Farmaceutická chemie I. 2. rok studia
Lokální anestetika.
Doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Lokální (místní) anestetika
●látky užívané k tlumení bolesti (znecitlivění) v místě prováděného zákroku
Typy anestezie
1. povrchová – na sliznicích a kůži, na okraje ran; testována na rohovce králíka
2. infiltrační – injekce do subkutánní a submukózní oblasti; testování na morčatech
3. svodová = periferní nervová blokáda – zaměřena na konkrétní nerv; testování na
vypreparovaném nervus ischiaticus potkana
4. epidurální
5. spinální (subarachnoidální)
Epidurální Spinální
Obecný mechanismus účinku
●reverzibilně blokují vedení nervového vzruchu nervovými axony a dalšími buňkami s
excitabilními membránami, jež využívají Na+
kanálů pro generování akčního
potenciálu
●vazba na receptor – sodíkový kanál v buněčné membráně z vnitřní (cytoplazmatické)
strany
●účinnost závisí na pH: v kys. prostředí minimální (slabé baze, v kys. prostředí
disociované, špatný průnik do Na+
kanálů) ⇒ málo účinné ve tkáni, kde je zánět
●
zvýšená extracelulární koncentrace Ca2+
antagonizuje účinek v důsledku vzrůstu
povrchového potenciálu na membráně
Nežádoucí účinky - toxicita
●obecně menší u málo stabilních esterů
●CNS: ospalost, světloplachost, poruchy zraku a sluchu, konvulze; rané příznaky: necitlivost
jazyka, kovová chuť
●periferní NS: přechodné neuropatie
●
♥a cévy: snížení síly kontrakce, změny EKG, dilatace arteriol, pokles/reflex. nárůst tlaku
●alergie: estery (alergenem 4-aminobenzoová kys.)
Kokain – prototyp = „lead compound“ lokálních anestetik
H
H
N H
H
O
O
CH3
O
CH3
O
●obsahová látka Erythroxylon coca, izoloval Niemann 1860, do kliniky Koller 1884 v oftalmologii,
strukturu objasnil Willstätter (1898) včetně totální syntézy
●dalších 30 let jediným lok. anestetikem
●centrálně-stimulační účinky, silně návykový; dnes už opět jen v oftalmologii
●srovnávací standard pro hodnocení účinnosti lok. anestetik
●dle kokainu mají INN názvy lok. anestetik koncovku -kain
Obecná struktura lokálních anestetik – SAR (vztahy mezi strukturou a aktivitou) =
obecný „princip výstavby“ lok. anestetik
X
R
1
Y
Z N
R
2
R
3
n
I II III IV
Oblast I: eletrondonorový substituent
Oblast II: lipofilní aromatický kruh
Oblast III: spojovací řetězec
Oblast IV: bazický substituent - terciární aminoskupina
R1
,R2
,R3
: alkyly (R2
+R3
mohou být spojeny v nasyceném cyklu)
X: typicky NH
Y-Z: COO, CONH, NHCO, NHCOO
Rozdělení lokálních anestetik dle struktury
1. Estery
2. Amidy
3. Anilidy
4. Karbamáty
1. Estery 4-aminobenzoových kyselin
NH2
O O CH3
NH2
O O
N
CH3
CH3
R
benzokain
●nejjednodušší
●
velmi málo bazický ⇒ užíván jako baze
●stomatologie
●Benzocainum ČL 2009
R = H prokain
●Alfred Einhorn 1905
●hydrochlorid
●špatně rozpustná sůl s
benzylpenicilinem pro depotní podání
●Procaini hydrochloridum ČL 2009
R = OC4
H9
oxybuprokain
●Oxybuprocaini hydrochloridum ČL 2009
●ruší účinek antibakteriálních sulfonamidů (zdroje 4-aminobenzoové kys.)
1. Estery 4-aminobenzoových kyselin
O
N
CH3
CH3
O
NH
CH3
tetrakain
●topická, infiltrační a spinální anestézie
●topicky v oftalmologii
●pomalý nástup účinku a delší trvání než u prokainu (nejdelší z esterů)
●asi 10x toxičtější a účinnější než prokain
2. Amidy
●mnemotechnické pravidlo vysloveného „i“ - zahrnuje i anilidy
prokainamid
●amidový izosterní analog
prokainu
●též antidysrytmické účinky:
amidová vazby stálejší než
esterová
●Procainamidi hydrochloridum
ČL 2009
N
N
N
CH3
CH3 CH3
O
OH
O
CH3CH3
CH3
NH
N
CH3
CH3
O
NH2
oxetakain
syn. oxatazaine [USAN]
2,2'-[(2-hydroxyethyl)imino]bis[N-(1-
fenyl-2-methyl-2-propyl)-N-
methylacetamid]
●
použití s antacidy: Anacid compositum®
2. Amidy
OCH3
N
NH
N CH3
CH3
O
cinchokain
Dibucaine [USP]
3. Anilidy
●rovněž amidy; oproti předchozí skupině provedena izosterní záměna: „obrácení“ amidové
vazby
Bazicky substituované acetanilidy
NH
O
CH3
CH3R
N
CH3
CH3
NH
O
CH3
CH3
N
R = H lidokain
●připravil Nils Lögfren 1943
●nejvíce používán; všechny způsoby aplikace
●Lidocaini hydrochloridum monohydricum ČL 2009
●tvoří různé hydráty
●
Xylocaine®
R = CH3
trimekain
●
Mesocaine®
●i jako antidysrytmika
pyrokain
Syntézy lidokainu a trimekainu
"Klasika" - též na praktiku
NH2
CH3
CH3
R
ClCH2COCl
(báze)
NH
CH3
CH3
R
Cl
O
NH
CH3
CH3
R
O
N CH3
CH3
(C2H5)2NH
Ugiho kondenzace
N
+
CH3
CH3
R C
+
H H
O
+ NH
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
R
O
N CH3
CH3
R = H nebo CH3
Anilidy
CH3
CH3
NH
O H
N
R
CH3
NH
O
H
NH
CH3
CH3
R = CH3
mepivakain
R = C3
H7
ropivakain
●takřka ideální lok. anest.:
●rychlý nástup účinku
●dlouhé trvání
●reverzibilní a selektivní blokáda
senzorických nervů bez motorické
blokády
●minimální lokální dráždivost a žádná
systémová toxicita
R = C4
H9
bupivakain
●nejpomaleji hydrolyzován
●(-)-enantiomer méně kardiotoxický,
ale též méně účinný a s kratší dobou
působení
●
prilokain
●hydrolyzován nejrychleji z anilidů
●Prilocaini hydrochloridum ČL 2009
●
NÚ: methemoglobinémie (o-toluidin: FeII
→FeIII
)
4. Karbamáty
NH O
H
NH
+
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
Cl
- O
CH3
NH
O
OH
H
N
karbizokain trapenkain
syn. pentakain
●též antiulcerózní účinky