Farmaceutická chemie I. 2. rok studia
Neuroleptika - antipsychotika.
Doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Neuroleptika = antipsychotika = „velké trankvilizéry“: léčiva k terapii, resp.
potlačování příznaků schizofrenních psychóz
Pozitivní symptomy:Pozitivní symptomy:
halucinace
bludy (např. pronásledování)
neuspořádané myšlení
poruchy vnímání
neadekvátní emoce
Negativní symptomyNegativní symptomy
otupělé emoce
anhedonie
nedostatek pocitů
PoznáváníPoznávání
nové učení
paměť
Příznaky týkající se náladyPříznaky týkající se nálady
ztráta motivace
stranění se společnosti
ponoření do sebe
demoralizace
sebevražda
Schizofrenie: příznaky
Historická a alternativní terapie schizofrenie
●inzulinové koma
●elektokonvulze
●prefrontální lobotomie
● Egas Moniz, 50 000 operací, 1935 Nobelova cena
● pacienti klidnější, ale též neteční, apatičtí
Patofyziologie schizofrenie
Hypotéza Farmakologický profil
antipsychotik
Dříve Nadměrná dopaminerngní Antagonisté D2-dopaminového receptoru
aktivita
Dnes
Obnovený zájem o “Kombinovaní” 5-HT2/D2
roli serotoninu (5-HT) antagonisté
Budoucnost
Nerovnováha v kortikální selektivnější antagonisté
komunikaci a integraci smíšení agonisté/antagonisté
kůra-mesencefalon, analoga neuropeptidů
zahrnující různé neurotransmitery
stabilizátor dopaminserotoninového
systému:
aripiprazol
’30s ’40s ’50s ’60s ’70s ’80s ’90s ’00 ‘05
elektrokonvulzeelektrokonvulze
lobotomielobotomie
inzulinové kómainzulinové kóma
chlorpromazinchlorpromazin
thioridazinthioridazin
trifluoperazintrifluoperazin
flufenazinflufenazin
perfenazinperfenazin
haloperidolhaloperidol
loxapinloxapin
Typical
antipsychotics
Atypical
antipsychotics
klozapinklozapin
rrisperidonisperidon
olanzapineolanzapine
kvetiapinkvetiapin
ziprasidonziprasidon
Vývoj terapie psychóz
HN
H
H
O
O
CH3
O
CH3
O
CH3
O
H
H
H
O
CH3
O
O
CH3
NH
O
CH3
reserpin
●Rauwolfia serpentina
●
inhibice vychytávání noradrenalinu do skladovacích vezikul  úbytek katecholaminů v
centrálních i perif nerv. zakončeních
●neuroleptikum
●antihypertenzivum
●vysoká toxicita
„Typická“ antipsychotika
Fenothiaziny s nerozvětveným postranním aminopropanovým řetězcem
9
6
8
7
N
10
S
5
2
3
1
4
R
N
CH3
CH3
R = H promazin
R = CH3
chlorpromazin Plegomazin
●Henri Labroit, fr. voj. chirurg: vyvolává „umělou hibernaci“
●v terapii od r. 1953
R = CF3
triflupromazin
R = CH3
CO acepromazin
H. Labroit
Fenothiaziny s rozvětveným postranním aminoalkanovým řetězcem
N
S
R
H
N
CH3
CH3
CH3
R = H alimentazin
R = CN cyamemazin
R = OCH3; R-(-) levomepromazin Tisercin
Fenothiaziny s 2-(piperidin-2-yl)ethylovým postranním řetězcem
N
S
R
H
NCH3
R = CH3
S thioridazin
●též antimikrob. účinky: Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes
R = CH3
SO mesoridazin
Fenothiaziny s 3-(piperidin-1-yl)propylovým postranním řetězcem
N
S
N
N
OH
periciazin
syn. propericiazin
●NÚ: hypersenzitivita vizuálního vnímání
Perazinová řada: fenothiaziny s 3-(piperazin-1-yl)propylovým postranním řetězcem
S
N
N
N
CH3
R
S
N
N
N
R
OH
R = H perazin
R = CF3
trifluperazin
R = Cl perfenazin
R = CF3
flufenazin Moditen Depot
inj. sol.
Thioxantheny: izosterní analoga fenothiazinů
9
S
10
8
7
6
5 4
3
2
1
Cl
N
CH3
CH3
9
S
10
8
7
6
5 4
3
2
1
R
N
N
OH
chlorprothixen
●Z-izomer
Chlorprothixen Léčiva
R = Cl
●směs E/Z: klopentixol
●
Z-izomer: zuklopentixol Cisordinol
R = CF3
flupentixol Fluanxol
●směs E/Z
Vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR) fenothiazinů a thioxanthenů
1. spojovací řetězec mezi N(10) a bazickým substituentem:
●
optimální propyl; látky s butylem téměř neaktivní, ethyl  antihistaminová aktivita
●jakýkoliv substituent v pol. 1 postranního alkylu snižuje aktivitu
●methyl nebo fenyl v pol. 2 aktivitu nesnižují, větší alifatické substituenty ano
●v pol. 3 je možno provést beze ztráty aktivity celou řadu substitucí; bazický N je často
součástí kruhu
2. substituent v pol. 2
●nejvyšší efekt spojen s elektronakceptorovými lipofilními substituenty (-Cl, -CF3
,-CN),
aktivita roste s lipofilitou a elektronakceptorovými vlastnostmi; elektrondor. subst. (-OCH3
,
-SCH3
) aktivitu snižují
3. tricyklické jádro
●disubstituce snižuje aktivitu, otevřením kruhu aktivita zcela mizí
●náhrada S za C, O, Se aj. snižuje aktivitu; náhrada N(10) snižuje aktivitu s výjimkou
náhrady alkyliden substituovaným C ( thioxantheny)
●
při izosterní náhradě C(2) za N aktivita zachována (2-azafenothiaziny)
●u thioxanthenů mají vyšší aktivitu látky se Z- uspořádáním na dvojné vazbě vycházející z
C(9)
4. modifikace aminoskupiny postranního řetězce
●nejvyšší aktivitu mají terciární aminy (pKa
8-10)
●methyly na dusíku vedou k vyšší aktivitě než větší alkyly; receptor je dlouhý a úzký, což
dokazuje tolerance fenylu v pol. 2 řetězce
●aminoskupina může být částí cyklu; k použitelným cyklickým substituentům patří pyrrolidin,
piperidin a piperazin; látky s piperazinem jsou nejaktivnější
Mechanismus účinku tricyklických neuroleptik
●reverzibilní blokáda D2
-subtypu dopaminového receptoru
●prokázána závislost mezi antagonismem neuroleptik vůči
dopaminovému agonistovi apomorfinu (vytěsňování apomorfinu z
receptoru) a akumulací dopaminu v mozku
N CH3
OH
OH
NH2
OH
OH
apomorfin dopamin
Nežádoucí účinky fenothiazinů a thioxanthenů
●Parkinsonský = extrapyramidový syndrom – způsoben rel. nadbytkem acetylcholinu v CNS
oproti dopaminu
●kardiovaskulár: dysrytmie typu Torsade de pointes (TdP; dosl. „svazek špiček“) prodloužení
QT-intervalu na EKG v důsledku blokády K+
-kanálů – může vést k zástavě
srdce a náhlé smrti (nejvíce thioridazin)
●„zesílené“ vidění (světla a barvy intenzivnější, předměty větší)
„Typická“ neuroleptika: butyrofenony a difenylbutylpiperidiny
Vznik butyrofenonů
N
O
CH3
O
CH3
N
O
O
CH3
O
N
OH
O
F
Cl
N
O
O
CH3
O
pethidin
analgetikum-anodynum
propiofenonový analog
pethidinu
●analgeticky 200x
účinnější
butyrofenonový
analog pethidinu
●analg. srovnatelný
s meperidinem, jiné
aktivity pod.
chlorpromazinu
haloperidol
●prototyp
butyrofenonových
antipsychotik
●10x účinnější
než
chlorpromazin
Butyrofenony
F
O
N
R
1
R
2
R1
R2
INN LP
OH CH3 melperon Buronil
OH haloperidol Haloperidol Richter
OH bromperidol
OH trifluorperidol
pipamperon
H benperidol
Cl
Br
F
F
F
O
NH2
NH
N
O
N
Difenylbutylpiperidiny
N
H
N
O
N
F
F
N
N
H
O
N
F
F
N
F
F
OH
Cl
F
F
F
fluspirilen pimozid penfluridol
Butyrofenony a difenylbutylpiperidiny
Použití:
●léčba schizofrenie
●neuroleptanalgesie (neuroleptikum + opioidní analgetikum
namísto celkové anestézie)
Nežádoucí účinky:
●podobné jako u fenothiazinů a thioxanthenů, není
extrapyramidový syndrom
„Atypická“ neuroleptika
●kromě dopaminergního ovlivňují i serotoninergní systém
Tricyklické sloučeniny
Orthokondenzované diazepiny
N
H
N
Cl
N
N
CH3
8-chlor-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenz[b,e]
[1,4]diazepin
N
H
N
S
CH3
N
N
CH3
2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno
[2,3-b][1,5]benzodiazepin
klozapin
Closapin Desitin
, Leponex
MARTA=multi-actingreceptortargetedantipsychotics
olanzapin
Zalasta
,Zyprexa
...
Tricyklické sloučeniny
Orthokondenzované thiazepiny
MARTA
S
N
N
N
O
OH
S
N
R
N
N
CH3
kvetiapin
Derin
, Uxippra
...
R = Cl klotiapin
R = -CH3
metiapin
Tricyklické sloučeniny
Orthokondenzované tricyklické sloučeniny
MARTA
O
N
Cl
N
N
R
N
N
N
CH3
R = H amoxapin
R = CH3
loxapin
Adasuve ® inh. plv. dos.
perlapin
O
HH
N
CH3
Cl
trans-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz(2,3:6,7)oxepino(4,5-c)pyrrol
asenapin
Sycrest ® tbl. slg.
●inhibuje hlavně D2
a 5HT2a
receptory
●léčba manické epizody u bipolární poruchy
●nízká biol. dostupnost z GIT, proto sublingválně
Tetracyklické sloučeniny
Mechanismus účinku tri-, popř. tetracyklických atyp. neuroleptik:
●serotoninoví antagonisté na 5-HT2A/2C
subtypu receptorů
●silná afinita k dopaminovým receptorům, avšak slabá k D2
Nežádoucí účinky:
●agranulocytóza
●kardiovaskulár: ortostatická hypotenze, TdP dysrytmie
MARTA = multi-acting receptor targeted antipsychotics
●afinita k D2
, 5HT2a
, 5HT2c
, 5HT6
, alfa1
, M1
-M5
(...)
Deriváty indolu
Cl
N
F
N
N
N
H
O
S
N N
N
N
H
O
Cl
sertindol
●antagonista 5-HT2
a D2
-rp.
Serdolect
ziprasidon
●D2
-antagonista
●extrapyramidový syndrom se vyskytuje
méně než u „typických“
Zeldox
, Zypsila
...
O N
N
N
N
F
CH3
O
R
Jiné struktury
R = H risperidon Ridoner
, Rigenin
...
R = OH paliperidon Invega
●selektivně blokují D2
a 5-HT2
receptory
●potlačují pozitivní i negativní symptomy
●
NÚ  toxicita: somnolence, změny EKG, změněné vnímání
Deriváty benzamidu
S
O
O
NH2
OCH3
NH
N
CH3
O
H
S
O
O
NH2
OCH3
NH
NCH3
CH3
O
S
O
O
OCH3
NH
N
CH3
O
H
NH2
CH3
R,S-(): sulpirid
Dogmatil
, Sulpirol
...
●selektivní antagonista D2
-receptoru
●v nižších dávkách antidepresivum inhibuje
presynaptické D2
-rp., ve
vyšších postsynaptické
S-(-): levosulpirid
tiaprid
Tiapra
, Tiapridal
...
amisulprid
Amilia
, Deniban
...