Antituberkulotika a antileprotika •tuberkulóza (úbytě; TBC) - dle WHO 2.109 nakažených r. 2009 •lepra (malomocenství; Hansenova nemoc, hanseniasis) - cca 1,2 . 106 r. 2000, nových případů v r. 2005 bylo 296 499 •původci: zejména Mycobacterium tuberculosis, M. leprae •též M. bovis a tzv. atypické kmeny: Mycobacterium avium, M. intracellular, M. kansasii, M. paratuberculosis, M. scrofulaceum, M. simiae, M. habána, M. interjectum, M. xenopi, M. heckeshornense, M. szulgai, M. fortuitum, M. immunogenum, M. chelonae, M. marinum, M. genavense, M. haemophilum, M. celatum, M. conspicuum, M. malmoense, M. ulcerans, M. smegmatis, M. wolinskyi, M. goodii, M. thermoresistible, M. neoaurum, M. vaccae, M.palustre, M. elephantis, M. bohemicum a M. septicum. •pomalu rostoucí bakterie se zvláštní stavbou buněčné stěny, většina běžných chemoter. neúčinná •b. stěna obsahuje bílkoviny, fenolické glykolipidy, arabinoglykan, pepdidoglykan a mykolové kys. (rozvětvené oc-hydroxylované mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, některé s cyklopropanovým fragmentem) •u M. tuberculosis obtížná kultivace in vitro, u M. leprae nemožná •M. tuberculosis objevil Robert Koch r. 1882, M. leprae G. H. A. Hansen r. 1874 •lepra dosti endemická, většina nakažených v 11 zemích, vede Indie •klasická terapie před objevem účinných chemoter.: TBC - horské prostředí, pneumothorax, Ca2+ slouč.; lepra - izolace nemocných - leprosaria @ Oldřich Farsa 2011 Struktury mykolových kyselin a jejich zastoupení v některých druzích rodu Mycobacterium Q\>£onatfd my cola tes Lepra: shluky M. leprae v bazální „Lví tvář" buňce a v keratinocytu První používaná specifická chemoterapeutika HO^O HoN 4-amino-2-hydroxybenzoová kys. p-aminosalicylová kys. PAS TBC 4,4'-sulfonyldianilin 1,1'-bis(4-aminofenyl)sulfon 1,1'-sulfonylbis(4-aminobenzen) 4,4'-diaminodiphenyl sulfone dapson lepra Rozdělení chemoterapeutik užívaných u mykobakteriálních infekcí „Specifická" chemoterapeutika PAS Látky odvozené od sulfonamidů Amidy, hydrazidy a thioamidy heteroarenkarboxylových kyselin Deriváty 1,2-diaminoethanu Thiacetazon Tiokarlid Deriváty fenazinu (Deriváty fenothiazinu) Peptidová antibiotika Širokospektrá chemoterapeutika Rifamyciny Aminoglykosidy Cykloserin Fluorované chinolony Tetracyklíny Makrolidy Deriváty oxazolidin-2-onu „Specifická" chemoterapeutika PAS •1946: inhibuje růst mykobakterií ještě ve zředění 1 : 105 in vitro •nízká toxicita umožnila vysoké dávkování: 10-15 g/den •stabilita: v kyselém prostředí snadno dekarboxyluje na 2-aminofenol •metabolismus: převažuje N-acetylace •účinek bakteriostatický •MÚ: inhibice dihydropteroát-synthasy (jako u sulfonamidů) O OH 4-acetamido-2-hydroxybenzoová kys., hlavní metabolit PAS OH O Látky odvozené od struktury sulfonamidů Dapson •připravili r. 1908 Fromm a Wittmann • antibakteriální účinky vč. antimykobakteriálních objeveny kolem r. 1937, původně ale považován za příliš toxický, po úpravě dávkování od 40. let široce používán •MÚ: inhibice syntézy kys. listové, konkrétně dihydropteroát-synthasy (jako u sulfonamidů) •též LČ malárie (v kombinacích) a kožních infekcí vč. acne vulgaris a onemocnění spojených s nadměrným nahromaděním neutrofilů a eosinofilů, též lupus erythematodes, Psoriasis, vředů po intoxikaci pavoukem rodu Loxosceles •NÚ: methemoglobinemie, hemolýza, anémie, agranulocytosa, nauzea, zvracení, periferní neuropatie, psychózy, vzácně reverzibilní poruchy zraku, fotosenzitivita Amidy, hydrazidy a thioamidy heteroarenkarboxylových kyselin pyrazinamid pyrazin-2-karboxamid •silná synergie s izoniazidem a rifampicinem •umožnil zkrátit léčbu na 6 měsíců •účinek závisí na přítomnosti bakteriální amidasy, účinnou formou pyrazinová (pyrazin-2-karboxylová) kys. •Meningitis tuberculosa Pyrazinamid Krka ® tbl. N izoniazid pyridin-4-karbohydrazid •známý od r. 1912, účinek zjištěn r. 1951 •účinný in vitro ještě ve zředění 1 : 107 (nebo MIC 0,02 - 0,06 |ig/ml) •MÚ: blokuje syntézu mykolových kyselin inhibicí mykolátsynthetasy a tím blokuje výstavbu buněčné stěny Nidrazid (5) tbl. Amidy, hydrazidy a thioamidy heteroarenkarboxylových kyselin 2-alkylpyridin-4-karbothioamidy ethionamid prothionamid •MÚ: blokují syntézu mykolových kyselin inhibicí mykolátsynthetasy a tím blokuje výstavbu buněčné stěny Deriváty 1,2-diaminoethanu (S,S')-N,N'-bis(1-hydroxybutan-2-yl)ethylendiamin (+)-ethambutol •(R,R)- a (R,S)- izoméry neúčinné •používán jako dihydrochlorid •bakteriostatický •MÚ: inhibuje arabinosyltransferasy, jež se účastní biosyntézy buněčné stěny •užíván od r. 1966 •podává se vždy v kombinacích (např. s izoniazidem nebo streptomycinem); riziko vzniku rezistentních mutantů •interakce s antacidy založenými na AI(OH) ó •toxicita: poškození zrakového nervu •příprava z (S)-(+)-2-aminobutanolu, který lze získat rozdělením racemického krystalizací s kys. vinnou Sural (g> tbl. Thioacetazon HoN 4-(acetamido)benzaldehydthiosemikarbazon •syn. thiacetazone •účinek bakteriostatický •aktivovám mykobakteriální monooxygenasou EthA •MÚ: inhibice syntézy mykolových kyselin; pravděpodobně blokování cyklopropanace mykolových kyselin inhibicí enzymů synthas cyklopropanových mykolových kyselin (cyclopropane mycolic acid synthases, CMASs). •kombinován s izoniazidem •levný; užíván v Africe a Jižní Americe Tiokarlid 1,3-bis[4-(3-methylbutyloxy)fenyl]thiourea 4,4'-bis(isopentyloxy)thiokarbanilid •syn. isoxyl •MÚ: inhibice na membráně vázané A9 desaturasy DesA3 => inhibice syntézy kys. olejové a mykolových kyselin •užíván v 60. letech, po r. 2000 prokázána jeho účinnost vůči multirezistentním kmenům a zjištěm MÚ Deriváty fenazinu ci Cl klofazimin •barvivo • lepra •erythema nodosum leprosum Lamprene ® por cps dur ci BM 4169 vyšší aktivita vůči M. tuberculosis vč. multirezistentních kmenů Deriváty fenothiazinu 10-[2-(N-methyl-2-piperidyl)ethyl]-2-methylsulfanylfenothiazin thioridazin Předp. mechanismy antituber. účinku: 1 .antagonista kalmodulinu; geny kalmodulinového typy byly nalezeny v M. tuberculosis, u fenothiazinu obecně je popisována aktivita antagonistů kalmodulinu 2.fenothiaziny inhibují sukcinátdehydrogenasu a NADH-chinonoxidoreduktasu typu II, způsobují depleci hladin ATP a mění poměry NADH/NAD a menachinol/menachinon, což ukazuje na zásah do oxidativní fosforylace •předpokládané použití u multirezistentních kmenů Peptidová antibiotika H V'OITlyf!no. , kapreomycin •produkt Streptomyces puniceus •MÚ: váží se na RNA, inhibují proteosyntézu a některé formy „sestřihu" (splicing) RNA •nefrotoxicita, neurotoxicita Širokospektrá chemoterapeutika používaná k léčbě mykobakterióz Rifamyciny CH3 CH3 R -CH. rifampicin Arficin ® cps., Benemycin ® cps., Eremfat i.v. ® inj. piv. sol. rifapentin •MÚ: inhibice DNA-dependentní RNA polymerasy Rifamyciny rifabutin CH3 M. avium-intracellulare Mycobutin cps. Aminoglykosidy NH HO,, N-methyl-L-glukosamin HN u H2N OH NH. O Q OH OH CH. H streptidin = aglykon •první skutečně účinné antutuberkulotikum •R = -CHO streptomycin •používán na M. tuberculosis v kombinaci s dalšími tuberkulostatiky •izolován r. 1944 ze Streptomyces fradiae •baktericidni toxicita v centrálním i periferním nerv. systému •Streptomycin „Grúnenthal"® inj. sic, Streptowerfft® a.u.v •R = -CH2OH dihydrostreptomycin kdysi považován za méně toxický, poškozuje však 8. kraniální nerv •Depomycine® a.u.v. inj. (+ benzylpenicilin) •MÚ: inhibice proteosyntézy Aminoglykosidy 2. linie H2N R = -H R = OH kanamycin amikacin •MÚ: váží se na 30S podjednotku ribozómu, způsobují chybné čtení mRNAa tím blokují proteosyntézu •těžké multirezistentní infekce •poškozují ledviny a sluch Cykloserin H H2N (4ft)-4-am i noisoxazol idi n-3-on D-cykloserin •MÚ: blokuje výstavbu buněčné stěny inhibicí raného stadia syntézy peptidoglykanu •NÚ: CNS: bolesti hlavy, podrážděnost, deprese, konvulze S: levofloxacin Fluorované chinolony •MÚ: inhibice bakteriální gyrasy •vysoký výskyt rezistence - použití jen na základě ověřené citlivosti Tetracyklíny minocyklin •účinný na některé kmeny M. tuberculosis, leprae, avium... •v kombinacích (rifampicin, ofloxacin ...) •možné i vyléčení tuberkuloidní lepry - single skin lession jednorázovým podáním •MÚ: inhibice proteosyntézy Makrolidy O klaritromycin •proti M. avium complex u pacientů s HIV •bakteriostatický •ML): inhibice proteosyntézy - translace vazbou na 50S podjednotku ribozómu Deriváty oxazolidin-2-onu X = S U-100480 R = -P=0(OH)2 DA-7218 X = 0 linezolid R = -H DA-7157 •proti multirezistentním kmenům M. tuberculosis •MÚ: inhibice proteosyntézy jinak než ostatní známá chemoter.: váží se na 23S podjednotku rRNAa inhibují ranou fázi translace tím, že brání správnému navázání formyl-methionin tRNA •inhibují proteosyntézu i v mitochondriích savců myelosuprese, periferní neuropatie