ANTIKOAGULANCIA Mgr. Tomáš Hammer PharmDr. Bc. Hana Kotolová, Ph.D. Antikoagulancia = léčiva snižující srážlivost krve (hemokoagulace) blokací jednotlivých faktorů koagulační kaskády • Jejich účinek je někdy NESPRÁVNĚ nazýván jako „ředění krve.“ • Hemokoagulace samotná je jen jedním z procesů hemostázy (zastavení krvácení). • Na ztrátu krve způsobenou narušením cévní stěny reaguje organismus: 1. vazokonstrikcí, 2. aktivací a agregací trombocytů, 3. hemokoagulací. Schéma koagulační kaskády Antikoagulancia přímá a nepřímá Přímá • Účinkují v oběhovém systému na jednotlivé součásti koagulační kaskády. • Interagují přímo s koagulačními faktory nebo jsou kofaktory přirozených inhibitorů koagulace. Nepřímá • Ovlivňují (snižují) syntézu koagulačních faktorů v játrech. Antikoagulancia Přímá • Heparin a jeho deriváty • Nefrakcionovaný heparin (i.v.) • Nízkomolekulární hepariny (s.c.) • Pentasacharidy (s.c.) • Nová perorální antikoagulancia – NOAC (new oral anticoagulants) • Xabany (p.o.) • Gatrany (p.o.) Nepřímá • Warfarin (p.o.) HEPARIN A JEHO DERIVÁTY Heparin a jeho deriváty • Heparin (a jeho deriváty) se uplatňuje jako katalyzující kofaktor pro antitrombin III (AT III). • AT III je přirozeným inhibitorem trombinu (faktor IIa) a dalších faktorů (IXa, Xa, XIa), se kterými vytváří ireverzibilní komplexy. • Rozdělení: • Heparin (nefrakcionovaný) • Nízkomolekulární hepariny – LMWH (low molecular weight heparin) • Pentasacharidy Heparin • Je v těle přirozeně vyskytujícím se mukopolysacharidem (produkují ho žírné buňky), exogenně se získává ze zvířecích sliznic. • Aktivací ATIII inaktivuje trombin, Xa a další faktory. • Dále snižuje adhezivitu destiček k endotelu, snižuje vyplavování destičkového růstového faktoru a vykazuje mírný antihistaminový účinek. • Hmotnost molekuly se pohybuje mezi 5000 a 40000 Daltony. Heparin • Podává se i.v. (případně s.c.). • Má krátkou dobu účinku (cca do 2 hodin), uplatňuje se tak především v akutních situacích (plicní embolie, akutní infarkt myokardu atd.). • Riziko nežádoucích účinků: • krvácení, • trombocytopenie, • osteoporózy. • Účinek lze zvrátit specifickým antidotem – protaminem. Nízkomolekulární hepariny (LMWH) • Tvoří je kratší řetězce (do 8000 Da) frakcionovaného heparinu. • Mají především antiXa aktivitu - inhibují především faktor Xa, pouze v omezené míře i trombin (antiIIa aktivita). • Oproti nefrakcionovanému heparinu mají delší poločas (3-6 h), stejnou účinnost a mnohem menší výskyt nežádoucích účinků. • Potenciální nežádoucí účinky jsou stejné jako u heparinu – krvácení, trombocytopenie,.. Nízkomolekulární hepariny (LMWH) • Slouží především k léčbě a profylaxi tromboembolických potíží. • Podávají se subkutánně, což spolu s delším poločasem umožňuje ambulantní léčbu bez hospitalizace a dávkování 1-2x denně. • Biologická dostupnost je výborná (cca 90%). • KI pro podání LMWH je krvácení a stavy spojené s rizikem krvácení, heparinem indukovaná trombocytopenie v anamnéze. • Opatrnosti je třeba u pacientů s renální insuficiencí, neboť LMWH se vylučují převážně ledvinami. • V případě potřeby je možno použít antidota protaminu, ale jeho efekt je zde oproti nefrakcionovanému heparinu pouze omezený. Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - zástupci • Nadroparin • Dalteparin • Enoxaparin • Bemiparin • Jednotlivé LMWH se liší molekulovou hmotností svých heparinových fragmentů a tím je dána jejich odlišná farmakokinetika (biologický poločas) i farmakodynamika (poměr antiXa/antiIIa aktivity). • Z výše uvedeného plyne, že nejsou plně zaměnitelné. Pentasacharidy • Jde o kofaktory ATIII s (téměř výhradně) nepřímou antiXa aktivitou. • V současnosti je jediným v ČR registrovaným pentasacharidem fondaparinux. • Je indikován k léčbě a profylaxi různých tromboembolických komplikací. • Po s.c. aplikaci má biologický poločas 17 hodin, což umožňuje dávkování 1x denně. • Je vylučován ledvinami a proto je KI při těžké renální insuficienci. • Riziko heparinem indukované trombocytopenie je téměř nulové. • Není k dispozici specifické antidotum. WARFARIN Warfarin • Je (v současnosti již jediným používaným) antikoagulanciem ze skupiny kumarinových derivátů odvozených od 4-hydroxykumarinu. • Mechanismus účinku (MÚ): Kompetitivně inhibuje enzym vitamin K-epoxid reduktázu a tím přeměnu vitaminu K na jeho aktivní redukovanou formu. Tato aktivní forma je důležitým kofaktorem syntézy tzv. K dependentních koagulačních faktorů (II, VII, IX, X a dalších protisrážlivých látek) Warfarin a jeho místo v rámci koagulační kaskády Warfarin - indikace • Prevence a léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie. • Prevence tromboembolických komplikací u pacientů s fibrilací síní (srdeční arytmie). • Prevence vzniku krevních sraženin po implantaci umělé srdeční chlopně nebo u pacientů s onemocněním srdečních chlopní. • Prevence tromboembolie po infarktu myokardu (sekundární prevence infarktu myokardu). Warfarin - kontraindikace • Těhotenství (teratogenní účinek na plod a nebezpečí porodního krvácení). • Jaterní insuficience nebo cirhóza (narušení syntézy koagulačních faktorů). • Vrozené či získané krvácivé stavy (von Willebrandova nemoc, hemofilie, trombocytopenie, porucha funkce krevních destiček), predispozice k intrakraniálnímu krvácení nebo ke krvácení do GIT, močových cest. • Neléčená nebo nekontrolovaná hypertenze. • Sklon k častým kolapsům (např. vlivem neurologických onemocnění). • Infekční endokarditida nebo krvácení do osrdečníku. • Časné pooperační stavy, zejména CNS nebo oka. • Nedostatečná spolupráce pacienta při léčbě (včetně alkoholismu, demence a psychiatrických onemocnění) nebo léčba bez možnosti laboratorních kontrol. • Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku. Warfarin - interakce • Warfarin má enormní potenciál k interakcím: • k farmakodynamickým (látky, které zasahují do hemostázy a hemokoagulace), • i farmakokinetickým (kvůli vazbě na plazmatické bílkoviny nebo metabolismus přes CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4). • Účinek warfarinu kromě léčiv ovlivňuje i přijímaná potrava (např. zelenina s obsahem vit.K) a doplňky stravy (třezalka jako induktor CYP450, ginkgo jakožto vazodilatans,..). Warfarin - farmakokinetické parametry Warfarin Mechanismus účinku Antagonista vitaminu K Biologická dostupnost 100% t1/2 47 h tmax 1,5 h Nástup účinku Do 60 h Odeznívání účinku 72 h Možné farmakokinetické interakce Inhibitory a induktory CYP1A2, 2D6 a 3A4, potraviny (vit. K) aj. Vazba na plazmatické bílkoviny >99% Warfarin • Dlouhá doba nástupu účinku je dána tím, že warfarin blokuje syntézu koagulačních faktorů a jeho účinek se projeví až po „spotřebování“ již v krvi kolujících koagulačních faktorů. • Proto bývá současně s nasazením warfarinu podáván prvních několik dnů léčby též LMWH (případně heparin). • Kvůli dlouhému biologickému poločasu a vazbě na plazmatické bílkoviny přetrvává účinek warfarinu i několik dnů po vysazení (nutné brát v potaz při vzniklém krvácení, plánované operaci atd.). • V případě potřeby je možné jeho účinek zmírnit infuzemi vit.K. Warfarin – monitoring léčby • Protrombinový čas (někdy též Quickův test nebo tromboplastinový čas) = doba, za kterou ve vzorku plazmy po přidání tromboplastinu a kalcia dojde k vytvoření prvního fibrinového vlákna. • Výsledek se často uvádí jako INR (international normalized ratio, mezinárodní normalizovaný poměr), což je poměr protrombinového času pacienta a kontrolního vzorku plazmy. • Fyziologická hodnota INR je 0,8-1,2. • Cílová hodnota INR pacienta užívajícího warfarin je 2-3 (u některých diagnóz 2,5- 3,5). NOVÁ PERORÁLNÍ ANTIKOAGULANCIA Nová perorální antikoagulancia - vývoj • Klasická léčba deriváty heparinu či warfarinem je účinná, přesto je zatížena řadou nevýhod. • Při hledání nových antikoagulačních látek tak patřili mezi hlavní požadavky selektivita, pohodlná cesta podání bez nutnosti kontroly léčby a minimalizace interakcí a nežádoucích účinků. • V tomto kontextu se jako ideální terapeutický cíl jeví trombin. Nová perorální antikoagulancia • V současné době jsou v terapii dvě skupiny látek: • Přímé inhibitory faktoru Xa („xabany“) • Cílí na faktor Xa, který je důležitým kofaktorem přeměny protrombinu na trombin. • Přímé inhibitory trombinu („gatrany“) • Přímou vazbou inhibují účinek trombinu. Nová perorální antikoagulancia XABANY Přímé inhibitory faktoru Xa Xabany – přímé inhibitory faktoru Xa • MÚ: Xabany selektivně inhibují funkci faktoru Xa, který v protrombinázovém komplexu (s kofaktorem Va) katalyzuje konverzi protrombinu na trombin. • Faktor Xa je atraktivní cíl antikoagulační léčby, neboť jedna molekula Xa dokáže přeměnit až cca 1000 molekul protrombinu. • Mezi indikace těchto látek patří profylaxe a léčba tromboembolických příhod. Xabany – přímé inhibitory faktoru Xa Xabany - kontraindikace • Krvácivé stavy nebo stavy, které jsou považovány za rizikové faktory krvácení (např. GIT ulcerace, jícnové varixy, nedávné úrazy či operace a další), • Současné podávání antikoagulancií (kromě převádění mezi léčivy), • Pacienti s umělou srdeční chlopní vyžadující antikoagulační léčbu (riziko krvácení), • Jaterní onemocnění, • Těhotenství a kojení. Xabany - interakce • Opatrnosti je třeba při souběžném podávání antitrombotik, nesteroidních antiflogistik (NSAID) a renální insuficienci. • Xabany jsou substrátem CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp). • Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy (především klarithromycin). Xabany – zástupci a jejich kinetika Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Mechanismus účinku Inhibitor Xa Biologická dostupnost Cca 80-100% Cca 50-85% Cca 50-60% t1/2 9-13 h Cca 12 h 10-14 h tmax 2-4 h 3-4 h 1-2 h Možné farmakokinetické interakce Inhibitory a induktory CYP3A4 a P-gp Vazba na plazmatické bílkoviny 95% 87% 45-50% Vylučování ledvinami 33% 27% 30-50% GATRANY Přímé inhibitory trombinu Gatrany – přímé inhibitory trombinu • V současné době používaný pouze dabigatran. • MÚ: dabigatran kompetitivně inhibuje katalytické místo trombinu. • Účinkuje jak na volný trombin, tak na trombin navázaný na fibrin. • Vedle inhibice aktivity trombinu ovlivňují tato léčiva i další koagulační faktory (včetně faktorů V, VIII, IX), tato aktivita však nemá klinický význam. • Mezi indikace patří prevence a léčba tromboembolických příhod. Gatrany – přímé inhibitory trombinu Dabigatran - kontraindikace • Těžká porucha funkce ledvin a snížená renální clearance (dabigatran je z velké části vylučován ledvinami), • Porucha funkce jater, • Krvácivé stavy nebo stavy, které jsou považovány za rizikové faktory krvácení (např. GIT ulcerace, jícnové varixy, nedávné úrazy či operace a další), • Souběžná léčba jinými antikoagulancii (kromě převádění mezi léčivy), • Souběžná léčba systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem a dalšími silnými inhibitory P-gp, • Pacienti s umělou srdeční chlopní vyžadující antikoagulační léčbu (riziko krvácení), • Těhotenství a kojení. Dabigatran - interakce • Dabigatran je podáván ve formě proléčiva (dabigatran etexilát), které je substrátem P-glykoproteinu. • Současné podávání s inhibitory P-gp (např. ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus a dronedaron) je tak KI, neboť vede ke zvýšení expozice dabigatranu spojenému se zvýšením rizika krvácivých komplikací. • Další látky, které mohou skrz P-gp potencovat účinek dabigatranu a které je tedy potřeba podávat s opatrností jsou např.: klaritromycin, verapamil, amiodaron, chinidin. Dabigatran - interakce • Opatrnosti je také potřeba při současném užívání nesteroidních antiflogistik (NSAID). • U pacientů nad 75 let či v případě středně těžké renální insuficience je vhodné zvážit snížení dávky. • Dabigatran není metabolizován přes CYP450. Dabigatran – farmakokinetické parametry Dabigatran Mechanismus účinku Inhibitor trombinu Biologická dostupnost 6,5% t1/2 12-14 h tmax 0,5-2 h Možné farmakokinetické interakce Inhibitory a induktory P-gp Vazba na plazmatické bílkoviny Cca 35% Vylučování ledvinami 80% ANTIDOTA NOVÝCH ANTIKOAGULANCIÍ NOAC - dříve Výhody • Podávání fixní dávky (oproti warfarinu, kde je nutnost úpravy dávky dle INR). • Bez nutnosti monitorace. • Bez interakcí s potravou. • Sporadické lékové interakce. Nevýhody • Nemožnost přerušení jejich účinku v případě krvácení či operace. NOAC - dnes Výhody • Podávání fixní dávky (oproti warfarinu, kde je nutnost úpravy dávky dle INR). • Bez nutnosti monitorace. • Bez interakcí s potravou. • Sporadické lékové interakce. Nevýhody • Nemožnost přerušení jejich účinku v případě krvácení či operace. . . . v současné době již vyřešeno Idarucizumab • Monoklonální protilátka (resp. humanizovaný fragment protilátky) • Idarucizumab se specificky váže na dabigatran. • Afinita jeho vazby k dabigatranu je přibližně 300x vyšší než vazebná afinita dabigatranu na trombin. • Jeho podání neutralizuje účinek dabigatranu bez ovlivnění dalších částí koagulační kaskády. • Jeho účinek nastupuje v řádu minut od podání (podává se intravenózně). • Bez závažných nežádoucích účinků. • Od ledna 2016 dostupný v ČR. Andexanet alfa • Modifikovaný rekombinantní faktor Xa zbavený prokoagulační aktivity • Působí tak jako specifický „falešný cíl“ v cévním řečišti pro přímé i nepřímé inhibitory Xa. • Podáván i.v. bolus a následná 2h infuze; účinnost potvrdily multicentrické studie (ANNEXA-A, ANNEXA-R). • V současné době v registračním řízení. Ciraparantag • Někdy též pod názvy aripazine, příp.PER977. • Jedná se o relativně malou, symetrickou molekulu, která by měla fungovat jako univerzální antidotum pro přímé inhibitory faktoru Xa, přímé inhibitory trombinu a heparinu a jeho derivátů. • Přesný mechanismus účinku nebyl dosud popsán (vazba na jednotlivé látky by měla probíhat na několika místech molekuly pomocí iontových a nekovalentních vodíkových vazeb). • Podle dostupných informací účinek nastupuje do 30 minut a přetrvává 24 h (jeho účinek byl testován po podání edoxabanu u zdravých dobrovolníků). • V současné době probíhají preklinická a klinická hodnocení. Zdroje • VÍTOVEC, Jiří, Jindřich ŠPINAR a Lenka ŠPINAROVÁ. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. 3., zcela přepracované a doplněné vydání. Praha: Grada Publishing, 2017. ISBN 978-80-247-4713-2. • KARETOVÁ, D. , BULTAS, J. Apixaban již více než dva roky dostupný v léčbě žilní trombembolické nemoci. Klin Farmakol Farm, 2017/07/01 2017, vol. 31, no. 2, p. 23-26. • KARETOVÁ, D., BULTAS, J. Nová perorální antitrombotika v prevenci a léčbě trombembolizmu. Kardiologická revue 2012; 14: 88–92. • HU, T. Y., VAIDYA, V. R., & ASIRVATHAM, S. J. (2016). Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vascular Health and Risk Management, 12, 35–44. http://doi.org/10.2147/VHRM.S89130 • LAULICHT B, BAKHRU S, STEINER S, et al. PER977 (ciraparantag) reverses edoxaban anticoagulation at steady state and has no effect on reanticoagulation at the next scheduled dose. Eur Heart J. 2015;36 Abstract Supplement. • ANSELL JE, BAKHRU SH, LAULICHT BE, et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med. 2014;371(22):2141–2142. • MAREŠ. Působení vysokomolekulárního a nízkomolekulárního heparinu. Wikiskripta [online]. Dostupný na WWW: https://www.wikiskripta.eu/index.php?curid=43683 Místa účinku perorálních antikoagulancií VYTVOŘENO V RÁMCI PROJEKTU IVA 2017FAF/3140/72