Nováantidiabetikaa jejich postavenívléčbě diabetesmellitus 2.typu PharmDr. Bc. Hana Kotolová, Ph.D. Projekt IVA2017FaF/3140/72 DiabetesmellitusII. Nejčastější metabolická choroba s progredujícím charakterem. Diabetes mellitus 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou vyznačující se relativním nedostatkem inzulinu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy projevujícímu se hyperglykémii. Dlouhodobě zvýšená hladina glykemie může u diabetiků vést k poškození, dysfunkci až úplnému selhání řady orgánů, zejména zraku, ledvin, nervů a krevních cév. DiabetesmellitusII. Relativní nedostatek inzulínu nedostatečné využití glukózy hyperglykémie Porušená sekrece inzulínu a jeho působení v cílových tkáních inzulínová rezistence Inzulínová rezistence Chronické zvýšení VMK –ektopické ukládání lipidů – sval, játra (vyčerpání tukové tkáně k ukládání lipidů) Lipidy ve svalech interferují s postreceptorovou inzulinovou signální kaskádou – inzulínová rezistence Lipidy v játrech – jaterní steatóza – snížená schopnost inzulinu tlumit jaterní produkci glukózy. Mitochondriální dysfunkce – snížená metabolická flexibilita Endokrinní dysfunkce tukové tkáně – adipocyty obézních produkují méně metabolicky pozitivních a protizánětlivých působků Subklinický zánět Porucha inkretinového systému VMK (volné mastné kyseliny) Inzulínová rezistence Slinivka břišní ↑ sekrece glukagonu ↓ sekrece inzulínu CNS destrukce neurotransmiterů Tuková tkáň - ↑lipolýza GIT - ↓inkretinovýefekt Ledviny - ↑reabsorpce glukózy Sval - ↓ vychytávání glukózy Játra - ↑ produkce glukózy Fyziologické množství inzulínu nevyvolá adekvátní odpověď Kompenzatorní hyperinzulismus Hyperglykémie Mikrovaskulární komplikace Makrovaskulární komplikace Hypotéza glykemické paměti : intenzivní léčba DM časně po diagnóze dlouhodobě chrání před rozvojem diabetických komplikací Prediabetes DM 2. typu Předchází obvykle nejprve fáze tzv. • porušené (hraniční) glykémie nalačno (IFG – impaired fasting glucose 5,6– 6,9 mmol/l) • nebo porušené glukózové tolerance (IGT-glykémie 7,8–11 mmol/l ve 2. hodině oGTT). • U některého pacienta může předcházet IGT u jiného IFG a někdy se obě tyto diagnózy předcházející diabetes 2. typu rozvinout téměř současně. • Oba tyto stavy jsou již výrazně aterogenní a současně oba predikují rozvoj diabetu 2. typu. Riziko rozvoje DM 2 u pacientů s prediabetem U pacientů s IFG je riziko vzniku DM v následujících letech 4,7× zvýšené U pacientů s IGT je riziko vzniku DM v následujících letech 6× zvýšené U pacientů s IFG i IGT je riziko vzniku DM v následujících letech 12× zvýšené Zásadyléčby DM II • Aktivně pátrat po diagnóze • Intenzivní léčba (bez hypoglykémií) • Lékem volby - metformin • Časná kombinační léčba • Léčba hypertenze • Stabilizace/pokles hmotnosti • Opakovaná edukace pacienta Biguanidy - Metformin Přímá stimulace glykolýzy v tkáních se zvýšeným vychytáváním glukózy z krve Snížená jaterní glukoneogeneze Zpomalení absorbce glukózy z GIT Snížení pl. hl. glukagonu „euglykemizujícíúčinek“metforminu játra svaly tuková tkáň střevo glukoneogeneze glykogenolýza oxidace mastných kyselin vychytávání glukózy a metabolismus glykogeneze oxidace mastných kyselin vychytávání glukózy a metabolismus anaerobní metabolismus glukózy Metformin vede k poklesu glykémie na lačno, k poklesu postprandiální glykémie, snižuje glykovaný hemoglobin. Metformin - Lékprvnívolby u DM 2 • Působí především na úrovni jaterní (inhibice glukoneogeneze) a svalové (transport glukózy a neoxidační vychytávání glukózy), snižuje vstřebávání glukózy střevem. • Nevyvolává závažnější hyperinzulinémii ani hypoglykémii. • Nemá negativní vliv na tukovou tkáň a jeho podávání nevede k vzestupu hmotnosti. Je vhodný i pro kombinovanou léčbu s inzulinem. • Riziko laktátové acidózy je minimální. Účinek metforminu se plně projeví během několika dnů, dávkování lze zvyšovat od dávky 2× 500 mg až do limitních dávek 3× 850 mg - až 3x 1000mg. • GIT potíže – malá dávka s jídlem • Při špatné toleranci – metformin s řízeným uvolňováním (záměna generika) Metformin Kontraindikace podání metforminu jsou: ketoacidóza, těžká jaterní a renální dysfunkce. Akutní stavy, které mohou výrazněji ovlivnit funkci ledvin (dehydratace, těžké infekce, šok, intravenózní podání jodových kontrastních látek), všechny stavy, které mohou vyvolat tkáňovou hypoxii - srdeční selhání, respirační selhání, chronická respirační insuficience, infarkt myokardu, šok, akutní intoxikace alkoholem. U srdečního selhání se doporučuje metformin vysazovat u NYHA III–IV (dušnost při běžných životních úkonech). U pacientů s hraničními stavy NYHA II–III, pacienta poučíme o nutnosti vysazení metforminu při výraznějším zhoršení dušnosti. Metformin by měl být vysazen 48 hodin před chirurgickým výkonem a 48 hodin před plánovaným podáním jodové kontrastní látky. Zpět nasazen nejdříve za 48 hodin po laboratorní kontrole renálních funkcí. Dlouhodobá léčba metforminem může být spojena s nedostatkem vitaminu B12, je doporučováno jeho periodické stanovování zejména u osob s anémií nebo periferní neuropatií. 31.1.2018 Metformin– dalšíúčinky, dalšívyužití • pozitivní účinky na metabolizmus lipidů i sacharidů • pozitivní vliv na endotelovou dysfunkci • kardioprotektivní účinek • tlumivý vliv na proliferaci nádorových buněk • mírně zvyšuje hladiny (GLP-1) ovlivněním DDP-4. • účinek na střevní mikrobiom - příznivé metabolické a zřejmě i protizánětlivé účinky. U některých pacientů ale mohou způsobovat střevní potíže (nadýmání, průjem). Off Label use : • Prediabetes • Pacient obézní inzulin rezistentní DM 1 • pacientky se syndromem polycystických ovarií s hyperinzulinémií Glitazony Inzulinové senzitizéry • působí pozitivně na inzulinovou rezistenci, zvyšují citlivost k inzulinu, mají pozitivní vliv na beta-buňky. • Ovlivňují postreceptorové děje a váží se na jaderné receptory PPAR gama • Aktivují PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), jejich stimulací dochází k ovlivnění transkripce genů zapojených do metabolismu sacharidů a lipidů a regulaci zánětu. • Mechanismus působení je periferní – hlavně sval a tuková tkáň. • Nezpůsobují hypoglykémii. Glitazony -pioglitazon játra svaly tuková tkáň glukoneogeneze vychytávání glukózy a metabolismus vychytávání glukózy vychytávání VMK proliferace adipocytů Pioglitazon Pioglitazon – vede k poklesu glykémie na lačno, k poklesu postprandiální glykémie, snižuje glykovaný hemoglobin, má příznivý efekt na plazmatické lipidy. • Mírný vzestup hmotnosti, retence tekutin • Mírné snížení kostní denzity Pomalý nástup účinku – 6 týdnů, plná klinická odpověď – 6 měsíců. KI – srdeční selhání (pro retenci tekutin), edémové stavy, porucha funkce jater, ketoacidóza. Medikace pioglitazonem u pacientů se srdečním selháním není doporučována pro riziko retence tekutin s progresí srdečního selhaní. Toto riziko je vyjádřeno u pacientů v kombinační terapii - pioglitazon + inzulin. Hodnotit rizikové faktory rozvoje CHSS sledovat příznaky retence tekutin (narůst hmotnosti, otoky atd.). Pro kardiovaskulární bezpečnost je u pioglitazonu negativní narůst hmotnosti a redistribuce tuku. Pioglitazon Léčivaovlivňující inkretinovýsystém Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami po prandiálním podnětu. Jsou to polypeptidy s velmi krátkým poločasem. • Stimulace sekrece inktretinů – potrava (typ – sacharidy a tuky, velikost porce), inzulin, leptin… Inkretiny : GIP – ( glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) inzulin-stimulující účinky závislé na aktuální hladině inzulínu GLP-1 - (glucagon-like peptid 1) Vybranné účinky inkretinových hormonů GLP-1 (glucagon-like peptid 1) GIP ( glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) Vyplavení inzulinu ANO ANO Podpora biosyntézy inzulinu ANO ANO Podpora expanze masy β-buněk, a antiapoptotický účinek ANO ANO Glukagon postrandiálně ANO NE Příjem potravy ANO NE Sekrece u DM2 ANO Ne (..ale - inzulin stimulující účinek snížen) Léčivas účinkem na inkretinovýsystém Terapie založená na inkretinech je v současnosti odvozena od GLP-1 Terapeutické přístupy k ovlivnění inkretinového systému : • zvýšení hladiny aktivních inkretinů inhibicí enzymu DPP-4 (dipeptidyl peptidázy 4 ) • použití GLP-1 agonistů Účinky GLP-1 v organismu : • Zvýšená senzitivita k inzulínu – zvýšená sekrece a syntéza inzulínu, snížená sekrece glukagonu, zvýšená proliferace a snížená apoptóza β-buněk, snížená produkce glukózy játry, zvýšená utilizace glukózy ve svalu • Kardioprotektivní účinky • Ovlivnění chuti k jídlu Gliptiny - Blokátorydipeptidázy-4 Blokují aktivitu aminopeptidázy dipeptidil peptidázy 4, degradující inkretiny. • Blokádou enzymu je zastaveno odbourávání substrátu GLP-1. • Sitagliptin • Saxagliptin • Vildagliptin • Linagliptin • Alogliptin bezpečná a účinná antidiabetika, nevyvolávají hypoglykémii. !!! podmínka - zachovalá sekrece inzulínu – podávat v časném stádiu DM podávány v druhé volbě v kombinacích, v monoterapii při nesnášenlivosti metforminu, i v kombinaci s inzulínem. Gliptiny – klinické účinky : • Efektem všech gliptinů je snížení glykémie zprostředkované zvýšením sekrece inzulínu. Prokazatelný je vliv na glykémii nalačno, a výšku postprandiální glykémie. • Schopnost gliptinů nastavit citlivost B-buněk a tak obnovit první fázi inzulínové sekrece s ochrannou funkcí na β– buňky. • NÚ: vzácně - nevolnost, zvracení, průjmy, pankreatitida • Z hlediska klinické praxe jsou gliptiny bezpečnými léky, které mají minimální potenciál hypoglykémie, jsou hmotnostně neutrální a mají celkově velmi malé množství nežádoucích účinků. Kardiovaskulárníbezpečnostgliptinů • Experimentálně pozitivní kardiovaskulární efekt při stimulaci GLP-1 receptorů, zpomaleni progrese endotelové dysfunkce a aterogeneze, příznivé ovlivnění krevního tlaku, lipidového spektra, kardioprotekce. • Klinické studie prokázaly kardiovaskulární bezpečnost gliptinů. • V klinické praxi v medikaci u pacientů se srdečním selháním, je všeobecně tato terapie vnímána jako kardiovaskulárně bezpečná. • V SPC většiny užívaných preparátů je upozorněni na omezenou zkušenost s těmito preparáty u pacientů s NYHA II-IV. Inkretinová mimetika • Exenatid (byl zachycen ve slinách ještěrky Gila monster) • Liraglutid • Lixisenatid • Dulaglutid • hypoglykemizující účinek srovnatelný s gliptiny • Brání apoptóze beta-buněk, a významně tak upravují sekreci vlastního inzulinu. • Velkou výhodou je efekt na redukci hmotnosti. (i u obézních nediabetiků) Inkretinovámimetika-aplikačnícesta Podávají se subkutánně inj. 2x denně, nebo 1x týdně. • Exenatid (t1/2 – 2,4 hod) 2xd – rozestup mezi dávkami min. 6 hodin Exenatid LAR - 1x týdně • Liraglutid (t1/2 – 13 hod) 1xd • Lixisenatid (t1/2 – 3 hod) 1xd před největším denním jídlem Albiglutid NÚ : GIT dyskomfort – titrace dávky, úprava dávky KI : ketoacidóza, pankreatitida, těhotenství Relativní KI : GIT problémy Glifloziny • inhibitory sodíkoglukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) • Glifloziny blokují v ledvinách bílkovinu nazvanou sodíkoglukózový transportér 2 (SGLT2). V průběhu filtrace krve v ledvinách SGLT2 odpovídá za zpětné vychytávání glukózy z moči do krevního oběhu. • Zablokování SGLT2 pomocí gliflozinů působí zvýšené vylučování glukózy močí, a tudíž snižování hladiny glukózy v krvi. • Vylučování glukózy je doprovázeno mírně zvýšenou diurézou a vyšším odpadem natria s příznivým účinkem na krevní tlak. Glykosurie reprezentuje trvalou ztrátu energetického substrátu, a léčba glifloziny je proto u většiny pacientů doprovázena poklesem tělesné hmotnosti v řádu několika kilogramů. • Dapagliflozin • Empagliflozin • Kanagliflozin • Glukuretika - zbavují organismus nadbytečné glukózy prostřednictvím močových cest, zamezením aktivní reabsorpce glukózy v ledvinách, vyvolávají arteficiální glykosurii a redukují tak hlavní nežádoucí symptom diabetu – hyperglykemii. • Mechanismus působení gliflozinů je nezávislý na účinku a hladině inzulínu. Glifloziny • Snižují glykémii, • snižují krevní tlak, • vedou k mírné hmotnostní redukci , • nezvyšují riziko hypoglykémie. Jejich diuretický efekt je výhodný u pacientů na inzulinoterapii se sklonem k retenci tekutin. • !!!! Riziko dehydratace, zejména u starších nemocných léčených diuretiky. Glifloziny Nežádoucí účinky gliflozinů • Glukuretická léčba je asociována s mírně akcentovanou diurézou. • Průměrný objem moči se po 12 týdnech léčby glifloziny zvýšil o 107–375 ml, potenciální riziko dehydratace a elektrolytové dysbalance • Při léčbě inhibitory SGLT2 poučit pacienty o případných symptomech dehydratace a potřebě dodržovat pitný režim. • Osmotická diuréza je rovněž příčinou nepatrného zvýšení hematokritu (1–2 %). • Glykosurie je považována za potenciální rizikový faktor infekcí močového a pohlavního ústrojí. • Ve studiích byl zaznamenán nepatrně zvýšený výskyt močových infekcí, který ovšem nebyl konzistentní, a všechny případy měly mírný a nekomplikovaný průběh. • Obvykle došlo ke spontánní remisi, případně byla postačující běžná antibiotická léčba. Stejně tak tomu bylo i v případě genitálních infekcí (nejčastěji vulvovaginitidy kandidového původu). Kombinační – fixní terapie Metformin Glitazon Pioglitazon/metformin Gliflozin Dapagliflozin/metformin Kanagliflozin/metformin Empagliflozin/metformin Gliptin Alogliptin/metformin Vildagliptin/metformin Sitagliptin/metformin Linagliptin/metformin Saxagliptin/metformin Derivátysulfonylmočoviny -inzulínovásekretagoga • Terapie DSU je v současné klinické praxi na ústupu !!! • Zvyšují vnímavost beta buněk vůči glukóze, obnovují časnou fázi sekrece inzulínu, celkově však vedou k hyperinzulinémii a vyčerpání β-buněk. • Stimulují sekreci inzulínu i při normální a nízké glykémii. • Redukce hmotnosti se za léčby deriváty sulfonylurey obvykle nedaří. • Jsou neúčinné při glykémii vyšší než 15 mmol/l. • NÚ – hypoglykémie – poškození mozku, snížení mozkové hypoperfuze, indukce AIM vzestup hmotnosti Derivátysulfonylmočoviny Glimepirid Gliclazid lx denně ráno před jídlem, titrovat dávku • mají i mírné pozitivní cévní efekty. Glimepirid - menší vzestup hmotnosti, mírná PPAR gama aktivita. • Nedoporučuje se překračovat střední denní dávky (glimepirid 2-4 mg gliklazid 160 mg a pro MR formu 60 mg,). • Při glykémiích nad 15 mmol/l nelze očekávat významnější efekt této skupiny léků, zvyšování dávek nevhodné. • riziko hypoglykémií a hmotnostních přírůstků, jejich kardiovaskulární bezpečnost je proto stále předmětem diskuzí. • obsolentní !!!! Glipizid, glibenclamid – silnější hypoglykemizující efekt, nárůst hmotnosti (nevhodný u obezních seniorů) • Tendence urychlovat apoptózu B buněk Derivátysulfonylmočoviny • Inzulínové sekretagoga REPAGLINID, NATEGLINID • Rychlý nástup účinku, kratší doba působení oproti DSU. • Vhodné ke snížení postprandiální glykémie. • U pacientů se zachovalou pomalou sekrecí inzulinu. • Okrajové využití. • Lze alternativně použít místo derivátů sulfonylmočoviny v kombinaci s metforminem u pacientů se zachovalou sekrecí inzulínu. • Využívá se u nich krátké prandiální stimulace sekrece inzulínu místo delšího efektu derivátu sulfonylmočoviny. Glinidy - meglitinidy • http://www.diab.cz/dokumenty/priloha_algoritmus_terapie.pdf http://www.diab.cz/dokumenty/priloha_al goritmus_terapie.pdf Prediabetes- PDM • Ve farmakoterapii PDM je doporučován na základě konsenzu a nákladové efektivity za určitých podmínek metformin, dle doporučení Americké diabetické asociace, Evropské společnosti pro léčbu diabetu a České diabetologické společnosti možno podat u pacientů s prediabetem, • pokud je přítomen alespoň jeden rizikový faktor z následujících: • 1. Současná přítomnost IFG a IGT • 2. DM 2. typu u přímých příbuzných (otec, matka, sourozenci) • 3. Zvýšené triglyceridy • 4. Snížený HDL cholesterol • 5. Hypertenze • 6. HbA1C vyšší než 45 mmol/mol dle IFCC Prediabetes U všech pacientů s PDM do 60 let věku a s obezitou je podání metforminu silně doporučeno. U pacientů s PDM nad 70 let postupujeme individuálně a rizika podávání metforminu zvažujeme vůči případnému prospěchu plynoucímu z oddálení rozvoje DM nebo jeho prevence. Starší pacienti z léčby prediabetu zpravidla pomocí metforminu profitují méně a existuje u nich zvýšené riziko komplikací léčby při nedodržení kontraindikací pro podávání metforminu! Nejzávažnější je riziko rozvoje laktátové acidózy při těžké renální insuficienci (eGFR pod 0,5 ml/s). Závěr • Rozpoznání pacienta s kardiometabolickým syndromem má velký smysl v primární prevenci kardiovaskulárních nemocí a DM2. • Nefarmakologická a vhodná farmakologická léčba je jedinou cestou jak snížit stoupající výskyt DM2 a ovlivnit vysoké kardiovaskulární riziko nositelů kardiometabolického syndromu. • U řady pacientů, u kterých při poskytování farmaceutické péče podrobněji analyzujeme jeho léčbu, narážíme na nízkou informovanost o příčinách jejich onemocnění a o důsledcích non-compliance jak farmakologické léčby, tak dodržování nepopulárních režimových opatření.