Nová léčiva v léčbě dyslipidémie (DLP) a hyperlipoproteinémie (HLP) MGR. JIŘÍ PROCHÁZKA PHARMDR. BC. HANA KOTOLOVÁ, PH.D. PROJEKT IVA2017FAF/3140/72 Úvod Co je DLP a HLP? Úvod Dyslipidémie (DLP) a hyperlipoproteinémie (HLP) je skupina metabolických onemocnění hromadného výskytu, které jsou charakterizovány zvýšenou hladinou lipidů a lipoproteinů v plazmě, nebo, v případě DLP, nevhodným, aterogenním složením lipidů a lipoproteinů v plazmě. Primární dyslipidémie ◦ Jsou geneticky podmíněné poruchy metabolismu lipoproteinů. (např. familiární hypercholesterolémie, familiární hypertriacylglycerolémie). Sekundární dyslipidémie ◦ Jsou důsledkem jiných onemocnění ◦ např. diabetu mellitu, hypotyreózy, choroby jater, obezity, chronického alkoholismu. Úvod Optimální hodnoty u zdravé populace ◦Celkový cholesterol: < 5 mmol/l ◦LDL-cholesterol: < 3 mmol/l ◦TAG:< 1,7 mmol/l ◦HDL: u muže > 1 mmol/l; u ženy > 1,2 mmol/l Proč ji léčit? (Vždyť nebolí.) Kardiovaskulární riziko. Kardiovaskulární riziko Hlavní příčinou úmrtnosti ve všech vyspělých zemích je kardiovaskulární onemocnění! HLP (hyperlipoproteinemie) a DLP (dyslipidemie) představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. LDL-cholesterol - Nejvýznamnější lipidový rizikový faktor, snížení jeho hladiny je primárním cílem léčby, úspěšné snížení je spojováno s poklesem KV rizika Kdy a jak HLP a DLP léčíme? Kdy a jak HLP a DLP léčíme? K farmakoterapii dyslipidémie přistupujeme dle výpočtu celkového kardiovaskulárního rizika (Metoda – SCORE) Hlavním terapeutickým cílem je LDL cholesterol (LDL-C). Metoda/systém SCORE Umožňuje odhadnout riziko úmrtí v důsledku srdečně-cévního onemocnění v následujících deseti letech. Metoda/systém SCORE pracuje na základě 5 faktorů : VĚK POHLAVÍ KOUŘENÍ SYSTOLICKÝ TLAK CELKOVÝ CHOLESTEROL Metoda - SCORE Zdroj: http://www.szu.cz/tema/prevence/score Česká kardiologická společnost www.kardio-cz.cz Česká společnost pro aterosklerózu www.athero.cz Farmakologická léčba HLP a DLP Statiny – lék první volby Snižují především celkový cholesterol a LDL – cholesterol. Fibráty Snižují triglyceridy a zvyšují HDL – cholesterol. Ezetimib Snižuje LDL – cholesterol. Farmakologická léčba HLP a DLP Kombinace : statin + fibrát (respektovat NÚ) statin + ezetimib Statiny zástupce Původ Vliv na hladiny lipidů/lipoprotein ů Nú Metabolizac e T 1/2 (h) Dávkování (mg) kontraindikace simvastatin semi- syntetický LDL-Ch↓ 20-60% HDL-Ch↑ 5-15% Tg ↓ 7-30% Myopatie, zvýšené AST a ALT CYP3A4 2–3 5–80 Absolutní: aktivní jaterní onemocnění, graviditalovastatin přírodní CYP3A4 2–3 10–80 CYP2C9 0,5 20–80 fluvastatin syntetický Relativní: současné užívání léků ovlivňujících, CYP3A4 fertilní věk bez kontraceptiv CYP3A4 13–16 10–80 atorvastatin syntetický CYP2C6 20 5–40 rosuvastatin syntetický Statiny - mechanismus účinku inhibice enzymu HMG-CoA reduktázy katalyzujícího první krok biosyntézy cholesterolu zablokováním HMG-CoA reduktázy, vznikne nedostatek cholesterolu v játrech pro syntézu žlučových kyselin, což jaterní buňka kompenzuje zejména zvýšenou expresí LDL receptorů, které vychytávají z krve LDL částice Fibráty zástupce mechanismus NÚ vylučování Dávkování (mg) kontraindikace fenofibrát Zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a blokují lipolýzu intracelulárně. nauzea, zvracení a kožní vyrážky, myopatie, arytmie Vylučuje se zejména močí 200-400 jaterní a ledvinová nedostatečnost, děti (věk do 18 let) chronická nebo akutní pankreatitida Ezetimib zástupce mechanismus NÚ vylučování dávkování kontraindikace ezetimib blokuje absorbci cholesterolu v tenkém střevě zvýšení ALT a AST metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem s následným vyloučením žlučí 10mg obvykle se statinem těhotenství a kojení, aktivní jaterní onemocnění Co když běžné přístupy nestačí? Nová Léčiva Inhibitory PCSK9 PCSK9 – Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Popsány v roce 2003 Inhibitory registrovány v roce 2015 PCSK9 reguluje expresi receptoru pro LDL cholesterol PCSK9 brání normálnímu průběhu recyklace LDL receptoru PCSK9 PCSK9 reguluje počet LDL receptorů na povrchu buněk. Při zvýšené aktivitě PCSK9 počet receptorů klesá a koncentrace LDL cholesterolu stoupá. Snížením aktivity PCSK9 se naopak koncentrace LDL cholesterolu snižuje. Osoby s geneticky podmíněným poklesem funkce PCSK9 jsou charakterizovány hypocholesterolemií. PCSK9 Studie dokumentovaly efekt geneticky podmíněného snížení funkce PCSK9 nejen na sérové koncentrace lipidů, ale také na riziko ischemické choroby srdeční. Lidé s geneticky podmíněným poklesem funkce PCSK9 mají o 28 % nižší průměrnou hodnotou LDL cholesterolu. U těchto osob byl zjištěn dramatický pokles rizika vzniku ischemické choroby srdeční o 88 %. Inhibitory PCSK9 Pochopení zásadní úlohy PCSK9 pro metabolismus LDL receptoru, a tedy i LDL částic, vedly rychle k úvaze o možnosti využití inhibice PCSK9 v léčbě hypercholesterolemie. Mechanismus účinku - inhibitory PCSK9 Proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9 tvoří komplex s LDL receptorem a ten je následně internalizován do cytoplazmy. Vazba PCSK9 na LDL receptor znemožní uvolnění LDL částice z receptoru a celý komplex LDL receptor + LDL částice + PCSK9 je následně degradován v lysosomu. Inhibitory PCSK9 zabrání vzniku komplexu. Receptor je znovu uvolněn do cytoplazmy a může znovu vychytávat LDL-cholesterol (recyklace receptoru může proběhnout až 150krát). LDL-cholesterol je inkorporován do buňky. Mechanismus účinku - inhibitory PCSK9 Inhibitory PCSK9 Inhibice PCSK9 v léčbě pacientů s DLP, HLP a při snižování kardiovaskulárního rizika je největší výzkumný farmaceutický program v současné kardiologii. Zástupci inhibitorů PCSK9 – alirocumab, – bococizumab – evolocumab Evolocumab Evolocumab je plně humánní monoklonální imunoglobulin G2. Je vyráběn pomocí technologie rekombinantní DNA a produkovaný buňkami ovarií čínských křečků. Evolucumab se s vysokou afinitou váže k doméně LDL receptoru pro PCSK9. Evolocumab Terapeutické indikace ◦ Hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie ◦ indikován u dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako přídavek k dietě: ◦ V kombinaci se statinem nebo statinem a s dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hladin LDL s C maximální tolerovanou dávkou statinu ◦ V monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován. ◦ Homozygotní familiární hypercholesterolemie ◦ indikován u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších s homozygotní familiární hypercholesterolemií v kombinaci s dalšími hypolipidemiky. Evolocumab Kontraindikace ◦ Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Evolocumab Interakce ◦ Vklinických studiích byla hodnocena farmakokinetická interakce mezi statiny a evolokumabem. U pacientů, kterým byly současně podávány statiny, byl pozorován přibližně 20% vzestup clearance evolokumabu. Zvýšení clearance je zčásti zprostředkováno statiny způsobeným zvýšením koncentrace PCSK9, jenž nemá záporný vliv na farmakodynamický účinek evolokumabu na lipidy. Při použití kombinace statinu a evolocumabu není nutná úprava dávky statinu. ◦ Nebyly provedeny studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí mezi evolocumabem a jinými hypolipidemiky než statiny a ezetimib. Alirocumab Terapeutické indikace je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením: -v kombinaci se statinem nebo se statinem a jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, u kterých nelze dostáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu maximální tolerovanou dávkou statinů -samostatně nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, kteří netolerují statiny nebo u kterých je podávání statinů kontraindikováno. Alirocumab Kontraindikace ◦ Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku Alirocumab Interakce ◦ Vliv alirokumabu na jiné léčivé přípravky ◦ Vzhledem k tomu, že je alirokumab biologický léčivý přípravek, nepředpokládá se jeho farmakokinetický vliv na jiné léčivé přípravky a na izoenzymy cytochromu P450. ◦ Vliv jiných léčivých přípravků na alirokumab ◦ Je známo, že statiny a jiná hypolipidemická terapie zvyšují produkci PCSK9, proteinu, na který cílí alirokumab. To vede ke zvýšení clearance touto cestou a ke snížení systémové expozice alirokumabu. Ve srovnání s monoterapií alirokumabem je expozice alirokumabu asi o 40 % nižší při současném užívání se statiny, o 15 % nižší při současném užívání s ezetimibem a o 35 % nižší při současném užívání s fenofibrátem. Avšak efekt na snížení LDL cholesterolu je v průběhu dávkovacího intervalu, kdy je alirokumab podáván jednou za 2 týdny, zachován. Aplikační cesta - Podávají se subkutánně inj. Evolocumab v ČR dostupné jako Repatha 1x měsíčně 420mg, nebo 2x měsíčně 140mg Alirocumab v ČR dostupné jako Praluent 2x měsíčně 75-150mg Bococizumab v ČR nedostupné (2018) 2x měsíčně 75-150mg Závěr Se zvyšujícím se počet indikací pro léčbu statinů, narůstá počet pacientů neschopných je tolerovat nebo jejich dávku, která by dostačovala k dosažení léčebných cílů. Pro tyto pacienty jsou nové léčiva možnou spásou. Inhibitory PCSK9 sníží koncentrace LDL o 50-60%, TGL 8-20%, celkový CHOL o 25-40% a zvýší HDL o 5-9%