ONKOLOGICKÁ FARMACIE
seminář 7+8
PharmDr. Stanislav Synek
FN u sv. Anny v Brně
Příprava cytostatik v lékárně
 Legislativa
 Materiálové a personální vybavení
 Aseptická příprava
 Interakce při přípravě
 Stabilita připraveného přípravku
 Dose banding
 Bezpečnost práce
 Kontrolované pásmo
 Rizika práce
 Ochranné pomůcky
 Mikrobiologický monitoring
 Sledování kontaminace
 Nehoda a její řešení
Legislativa
 Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů
 Vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách
zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a
zařízení vydávajících léčivé přípravky
 Zákon č. 338/2008 Sb., o podmínkách získávání a uznávání odborné způsobilosti a
specializované způsobilosti k výkonu zdravotnického povolání lékaře, zubního lékaře
a farmaceuta
 Zákon č. 96/2004 Sb., (úplné znění včetně novel 339/2008) o podmínkách získávání
a uznávání způsobilosti k výkonu nelékařských zdravotnických povolání a k výkonu
činností souvisejících s poskytováním zdravotní péče a o změně některých
souvisejících zákonů (zákon o nelékařských zdravotnických povoláních)
 Zákon č. 262/2006 Sb., zákoník práce - § 101-106
 Nařízení vlády 495/2001, kterým se stanoví rozsah a bližší podmínky poskytování
osobních ochranných pracovních prostředků, mycích, čisticích a dezinfekčních
prostředků
 Zákon č. 258/2000 Sb., o ochraně veřejného zdraví a o změně některých
souvisejících zákonů
 Vyhláška č. 432/2003 Sb., kterou se stanoví podmínky pro zařazování prací do
kategorií, limitní hodnoty ukazatelů biologických expozičních testů, podmínky odběru
biologického materiálu pro provádění biologických expozičních testů a náležitosti
hlášení prací s azbestem a biologickými činiteli
 Zákon č. 309/2006 Sb., kterým se upravují další požadavky bezpečnosti a ochrany
zdraví při práci v pracovněprávních vztazích a o zajištění bezpečnosti a ochrany
zdraví při činnosti nebo poskytování služeb mimo pracovněprávní vztahy (zákon o
zajištění dalších podmínek bezpečnosti a ochrany zdraví při práci)
 Nařízení vlády 361/2007, kterým se stanoví podmínky ochrany zdraví při práci
Vyhláška č. 84/2008 Sb
 § 3 - Zásady přípravy léčivých přípravků:
 odst. 5) Sterilní léčivé přípravky se připravují v
prostorách s předepsanou třídou čistoty vzduchu,
které se pravidelně kontrolují
 Klasifikace pro jednotlivé třídy čistoty vzduchu
podle počtu částic za klidu, za provozu, maximální
přípustný počet částic na m3
Vyhláška č. 84/2008 Sb
 odst. 8) Za přípravu léčivých přípravků se kromě
postupů uvedených v § 5 až 7 považuje též
 a) navažování a rozvažování
 b) rozplňování
 c) rozdělování jednotlivých balení registrovaných
léčivých přípravků pro zdravotnická zařízení
 d) úprava, která je neúměrně náročná nebo
nebezpečná, a to zejména úprava:
1. radiofarmak
2. injekčně podávaných cytostatik
3. léčivých přípravků pro genovou terapii
4. léčivých přípravků určených pro parenterální
výživu.
Vyhláška č. 84/2008 Sb
 § 5 - Příprava sterilních léčivých přípravků
e) s obsahem cytotoxických látek se provádí v
podtlakových bezpečnostních boxech s vertikálním
laminárním prouděním třídy čistoty vzduchu A a
odtahem mimo prostor, které jsou umístěny v
prostoru třídy čistoty vzduchu C a jsou vyhrazeny
pro tento účel
Izolátor = BSC 3
Vyhláška č. 84/2008 Sb
 Označování léčivých látek a léčivých přípravků:
a) bílým štítkem, jde-li o léčivé přípravky určené k užití ústy,
vstřebávání sliznicí dutiny ústní nebo injekční aplikaci,
b) adresou lékárny,
c) datem přípravy a v případě, že doba použitelnosti je kratší
než 48 hodin, i hodinou přípravy,
d) podpisem osoby, která léčivý přípravek připravila a dobou
použitelnosti léčivého přípravku
f) jménem, případně jmény, příjmením, identifikačním číslem
pacienta-pojištěnce; pokud identifikační číslo nebylo přiděleno,
datem narození pacienta a slovy „Cytotoxická látka“, jde-li o
léčivé přípravky skupiny cytostatik,
Vyhláška č. 84/2008 Sb
 Kontrola při příjmu, přípravě a úpravě
- vydávající osoba kontroluje: vzhled, množství, obal a označení.
- U LP připravovaných opakovaně na žádanku: příprava a kontrola se
provádí dle technologického předpisu nebo dle SOP
 Přeprava IPLP: cytostatika + genová terapie
používat pouze neprodyšně uzavíratelné přepravní prostředky, které je
chrání před znehodnocením a okolní prostředí před znečištěním.
Přepravní prostředek musí být označen upozorněním „Genová terapie“
nebo „Cytotoxická látka“
Materiálové vybavení
Pokyn SUKL VYR 32 - Výroba sterilních léčivých přípravků
(pokyn je překladem EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, 1.7.2008).
 všechny exponované povrchy hladké, nepropustné a neporušené –
snadná sanitace a dezinfekce prostor
 v prostorech třídy A/B jsou zakázány kanály a výlevky pro odpady
 Šatny jako personální propusti – omezení kontaminace pracovního
oděvu
 Systém blokace dveří – neotvírat dvoje dveře zároveň
 Filtrovaný vzduch má vytvářet přetlak
Aseptická příprava
 Cílem je udržet sterilitu léčivého přípravku
 Sterilita přípravku se zajistí použitím vhodných validovaných
výrobních postupů
Personální vybavení
 Farmaceutický personál:
- lékárník/nice
- Farmaceutický asistent
- Ostatní personál:
- Sanitář/sanitářka
- Pravidelní školení:
- práce v aseptickém prostředí +
manipulace s nebezpečnými látkami
Místnosti pracoviště přípravy cytostatik
 mimo kontrolované pásmo:
příjem zboží, sanitární zařízení, nečistá šatna –
převlékání pracovníka z venkovního oblečení do
běžného pracovního oděvu lékárny, denní
místnost, kancelář
 kontrolované pásmo:
dvoustupňová personální propust, přípravna s
izolátorem (čistota C), materiálová propust
(vstup a výstup), prokládací okna (čistota C),
havarijní sprcha, úklidová místnost, vstupní
předsíň
 Vstup na pracoviště musí být výrazně označen –
např. Kontrolované pásmo, výstražný symbol,
nepovolaným vstup zakázán, apod
Pracoviště přípravy cytostatik
Kontrolované pásmo
Práce v rukavicích
Práce bez rukavic
Příprava cytostatik 1
1. Příjem léků – cytostatik
- Objednávka zvlášť – cytostatika samostatně –
riziko kontaminace beden + dalších léků
- označení beden?
Příprava cytostatik 2
2. Transport na oddělení přípravy cytostatik
- V původních doručovacích bednách
- Minimalizovat kontakt bez rukavic
3. Vstup léků – cytostatik na oddělení přípravy
- Papírová krabička je očištěna lihobenzínem
- Kontrola zda je lahvička s vlastním cytostatikem
nepoškozena
Příprava cytostatik 3
4. Uložení léků
- Uložení léků přesně na vyhrazená místa – místnosti jsou
označeny – Vstup jen v rukavicích
Příprava cytostatik 4
5. Příprava na ředění
Materiálová propust – vstup i výstup – Vstup jen v rukavicích
Vše jde do boxu v sekundárních obalech → snížení rizika
kontaminace
Materiálová propust - příprava
 Cytostatikum
 Nosný roztok
 Návod + signatura
 Stříkačka
 Jehly, (minispike)
 Swab
 Košík
Prokládací okno
Příprava cytostatik 5
6. Vstup cytostatik do čistých prostor
- dekontaminace v propusti dle hygienického řádu –
zaschnutí
Příprava – ředění cytostatik
Izolátor
Ředění cytostatik – práce v izolátoru
Příprava cytostatik
7. Vlastní příprava
- Dezinfekce
- Jehly, stříkačky, bezjehlové systémy
Materiálová propust -výstup
Kontrola a balení
Přepravní obal a expedice
Stabilita přípravku
 Roztoky injekčně podávaných cytostatik připravovaných
v lékárně.
Doba použitelnosti u naředěných cytostatik je
uvedena v souhrnu údajů o přípravku (SPC).
 Problém – v SPC není žádný údaj
 pokud nemá v SPC uvedenu použitelnost rozhoduje
o její délce držitel registrace – výklad SÚKLu ???
 používání firemních materiálů ???
 používání stabilitních studií????
Dose banding
 příprava cytostatik hromadně v předem
stanovených vybraných dávkách (bandech)
 připravují se cytostatika dopředu, často podávaná
(cyklofosfamid, doxorubicin, epirubicin,
fluorouracil, gemcitabin, methotrexat, paklitaxel)
 dávky voleny tak, aby odchylka pro konkrétního
pacienta nepřekročila 5%
Příklad: gemcitabin 1680mg (1596-1764mg)
 racionalizace chemoterapie
 zkrácení čekací doby pacientů na chemoterapii
 používá se ve Velké Británii (od roku 1996)
Mikrobiologický monitoring pracoviště
 Pravidelní sledování mikrobiologické kontaminace čistých
prostor – podmínka aseptické přípravy
 Odběr vzorků dle vzorkovacího plánu:
1. Metoda spadová: metoda sedimentačních ploten
– Petriho misky se živnou půdou
1. Mikrobiologické otisky: kvantitativní stanovení mikrobiální
kontaminace, odběr vzorku – otisknutí agarové plotničky (pracovní
plochy, rukavice)
2. Stěrová metoda:
Rozlití cytostatik - nehoda
 Nehoda – vyhodnocení rizik (krizový management)
 Bezpečnost práce + ochranné pomůcky
 Vypracovat standardní pracovní postup
 Pravidelná školení personálu
 Spillkit – uložení, obsah, postup
 Dokumentace – havarijní deník
 Dekontaminace
Rozlití cytostatik - nehoda
1. Při příjmu
2. Při transportu
3. Ve skladu
4. Při vlastní přípravě – mimo izolátor
5. Při vlastní přípravě – uvnitř
izolátoru
6. Při kontrole a balení
CMR
Carcinogenic, mutagenic and/or toxic to
reproduction
ESOP doporučuje: pro léky obsahující CMR léčiva by měli
lékárníci při výběrových řízeních přihlížet k těmto faktorům:
- Léčiva by měla být dodávána v obalech, které snižují riziko rozbití – plastové
obaly
- Výrobce by měl poskytnout informace o tom, jaké postupy použít pro snížení
rizika vnější kontaminace
Bezpečná dodávka CMR léků (dle QUAPOS):
- Léky budou dodávány v obalech zabraňující průniku (nelepenkové obaly)
- CMR léky budou dodávány zvlášť od ostatních léků
- Na obalu budou zřetelné a jasné informace o povaze látek
- Pokud dojde k poškození a úniku léčiva – kontaktovat dodavatele –
ZBOŽÍ NEVRACET, ALE ODESLAT K LIKVIDACI
Ochranné pomůcky
Rukavice
- z nařízení vlády vyplývá, že musí zaměstnanci poskytnout
ochranné pomůcky – rukavice
- Používat bezprašné rukavice – prášek může absorbovat
chemické látky, nevhodné pro aseptickou přípravu
Typy rukavic:
- Vinylové
- Latexové
- Nitrilové
- Neoprenové
Rukavice pro manipulaci s cytostatiky by měly projít testem na
propustnost (Protokol : testovací metodologie, protokol,
chemikálie)
Protokol permeability – americká firma ARDL (Akron Rubber Development
Laboratory – nezávislá zkušební laboratoř – specializuje se na pryže, plasty,
latex
Rozlití cytostatik – standardní pracovní
postup
1. Varování dalšího personálu, omezení přístupu, označení
kontaminované plochy (varovná značka)
2. Oblečení ochranného oděvu a ochranných pomůcek – spillkit
3. Odstranění tekutiny – absorpční utěrky
4. Odstranění práškové formy – navlhčené absorpční utěrky (pozor
na rozvíření vzduchu)
5. Odstranění absorpčních utěrek a uklizení rozbitého skla –
plastová lopatka + kartonový čtverec (nebezpečí rozvíření
vzduchu)
6. Úklid probíhá vždy od krajů směrem ke středu
7. Dekontaminace postižené plochy
8. Úklid postižené plochy
9. Kontaminovaný odpad do pytle
10. Dokumentace nehody
11. Obstarání nového spillkitu
Kontaminace personálu
 Dekontaminace pracovníka má přednost (nehodu uklízí jiný
pracovník)
 Kontaminované osobní ochranné oblečení – svlečeno,
uloženo do zvláštního pytle – podle rozsahu kontaminace –
likvidace nebo vyprání
 Kontaminovaná oblast kůže – omýt mýdlem a důkladně
opláchnout (osprchovat) – havarijní sprcha
 Kůže, oči – okamžitě vypláchnou FR, minimalizovat expozici
(konzultace očním lékařem)
Pravidelná školení personálu
Četnost školení a osobu školitele určuje zaměstnavatel
Zaměstnavatel provádí prevenci rizik (vyhodnocení
všech rizik) – optimalizace rizik
Frekvence školení – dle zákoníku práce – vždy při
nástupu do zaměstnání, …………
Školitel – zaměstnavatel musí mít osobu odborně
způsobilou v prevenci rizik
Spillkit
 Písemné instrukce pro použití soupravy
 Varovná znamení pro výstrahu personálu před nebezpečím
 Ochranný plášť (kombinéza), návleky na boty (boty),
pokrývka hlavy, ochranné brýle, respirační maska,
chemorezistentní rukavice,
 Lopatka, karta – úklid skla
 Absorpční utěrky + tekutina na zvlhčení
 Pytel nebo nádoba na odpad (+ uzavírací pásky)
 Dekontaminační roztok/y
 Formulář
Dokumentace havárie
Vypracovat protokol o nehodě:
 Datum
 Popis události
 Druh cytostatika
 Podpis
Dekontaminace
 Cílem dekontaminace je snížení expozice
cytotoxickými látkami pro pracovníky i okolní
prostředí
 Mechanismus dekontaminace:
emulgace
chemická reakce - rozklad
dezinfekce
ředění
Dekontaminační látky
Měli by splňovat tato kritéria:
 Bezpečné
 Snadno použitelné
 Dostupné
 Rychle účinkující
 Bez konečných toxických produktů
 Cenově dostupné
 Nedráždivé
určitou roli hraje i nosný roztok
 IARC
 pro testování vybrány 3 látky snadno dostupné v
nemocničním prostředí: 5,25% NaClO; 30%roztok H2O2;
Fentonovo činidlo
 bylo testováno 32 (36)cytostatik
 Jako nejúčinnější se jevil 5,25% roztok NaClO , kdy do 1
hod. došlo k rozkladu: cyklofosfamid, ifosfamid, melphalan,
antracykliny (doxorubicin, epirubicin, idarubicin,
daunorubicin, amsacrin, asparaginasa, thiotepa, ….)
Zdroj: příručka WHO - kapitola „Methods of degradation of cytostatic drugs in hospital
formulations
 Další studie: Journal of Pharmaceutical Sciences
Degradation and inactivation of antitumor drugs
testováno 11 protinádorových léků:
Oxidace 5,25% roztok NaClO (roztok KMnO4 ) – etoposid,
teniposid, bleomycin, mitomycin C, methotrexat,
cyklofosfamid, ifosfamid
Karmustin+lomustin rozloženy ALE výsledná směs mutagenní
Diethyldithiokarbamát sodný – DDP, CBDCA
Základní zásady pro nakládání s
odpady (v tomto pořadí):
1. Předcházet vzniku odpadů
2. Recyklace odpadů
3. Nakládání s odpadem
CÍLE :
1. Chránit lidi
2. Chránit životní prostředí
Nebezpečné odpady
odpady obsahující cytostatika, kontaminované
předměty (měření kontaminace – nereálné)
 odděleně od ostatních odpadů
 v místě původu
 do vhodného, zřetelně označeného
koše.
Pro sběr, by měly být použity speciální koše, které mohou být
po naplnění hermeticky uzavřeny.
Cytotoxický odpad
Vznikající na oddělení přípravy cytostatik:
 nepoužitelné zbytky cytostatik
 prázdné obaly (lékovky) od cytostatik
 použité stříkačky a jehly
 použité tampony, podložky
 použité osobní ochranné pomůcky
Vše uložit tak, aby se zabránilo další kontaminaci
Odpad musí být označen AS 18 01 08
následně je odpad uzavřen a nepoškozený je předán k
likvidaci
Nakládání s cytotoxickým odpadem
 nikdy nevypouštět do kanalizace
1. vrátit dodavateli – klinické studie
2. předání k likvidaci – v uzavřeném obalu – jasné
označení
3. vlastní likvidace
- tepelný rozklad – likvidaci firmou (certifikát)
- chemický rozklad
Likvidace cytotoxického odpadu
Cytostatika - spalování při teplotě nad 1200ºC
 Spalování při nižších teplotách může vést k uvolňování
nebezpečných výparů do atmosféry
 Spalovací pec má dvě komory (první komora 1200 ºC, plyn zde
zůstává 2sec., potom další komora 1000 ºC – plyn zde zůstává 5
sec.)
 Odpad likviduje firma, která má akreditaci pro likvidaci tohoto druhu
odpadu
běžný odpad se spaluje při nižších teplotách (800 ºC)
Nevhodné metody likvidace cytotoxického
odpadu
 Spalování při nízkých a středních teplotách
 Vylití do kanalizace
 Skládkování
Centrální příprava
 Přispívá ke snížené tvorbě odpadů
„více práce – méně zbytků“
 Organizována tak, aby zbytků bylo
co nejméně