1 Registrace v ROW („zbytek světa“) Jarmila Vránová jarmila.vranova@tevapharm.cz 17. 5. 2021 Obsah Specifika registrací LP v zemích tzv. ROW (GM/IM) • MENA • ASEAN • Jižní Korea • Čína • Austrálie • EURASIE – Rusko & EEU • Kazachstán, Ukrajina • Latinská Amerika - Brazílie OBSAH Specifika zemí označovaných jako „Rest of the world“ – „zbytek světa“ • Velmi specifické a někdy nejasně definované požadavky – regulace není tak jasná jako v USA nebo Evropě • Většinou po registraci v EU/USA • Po vypršení patentu • Jazyková bariéra - překlady • Různost kultur • Potřeba dodatečných informací nad rámec již schválené registrace v EU/USA • Místní klinické studie • Specifický formát dokumentace • Registrace výrobního místa - kontrola výrobního místa • Odlišný systém změn v registraci od EU/USA • Komunikace přes agenta CPP - jeden z nezbytných dokumentů Certifikát o farmaceutickém přípravku • Vydáván jako doklad o registraci v EU, USA nebo jiné „uznávané“ zemi • Může také sloužit jako doklad, že LP je na trhu a pacientům k dispozici • Je vydáván ve formátu doporučeném WHO • Některé země vyžadují legalizaci CPP svým ministerstvem zahraničí v zemi, kde je CPP vydán MENA region (Middle East and North Africa) zahrnuje země Arabského poloostrova a severní Afriky – klíčové země: Saudská Arábie, UAE, Kuwait, Egypt, Maroko, Alžír, Tunis, IzraelTurecko, Izrael MENA země – registrační specifika MENA země – registrační specifika nebo • Diverzifikované požadavky – asi 60 nezávislých registračních úřadů - požadavky na dokumentaci neodpovídají mezinárodním standardům, procedury jsou často nejasné, mnoho lokálních specifik • Levná lokální generika a levná padělaná léčiva - podmínky tak demotivují zahraniční firmy • V posledních letech - snaha sblížit registrační požadavky s požadavky EU a US (Saudská Arábie, Jordánsko a Egypt) • Důležitý je výběr země původu – „country of origin“ – zdroj CPP – registrace LP v zemích MENA není možná bez předchozí registrace v Evropě nebo USA • Četná prohlášení - „pork content declaration“, „alcohol free certificate“, „prize certificate“ • Lhůty jsou autoritami dané, ale často se nedodržují (průměrná doba registrace: 12 – 24 měsíců) Co je nutné si uvědomit a přizpůsobit se tomu Politická, kulturní a náboženská specifika – i uvnitř regionu nutnost specifického přístupu ke každé zemi Absolutní nutnost mít zkušeného agenta/zástupce s dobrými kontakty a vazbami na úřady i lékaře 2 hlavní typy registračních procedur MENA země – registrační procedury Registrace pouze v 1 státě nebo Zahrnují země GCC (Rada pro spolupráci v Perském zálivu) SAE, Saudskou Arábii, Oman, Bahrain, Kuwait, Katar a Jemen Procedura vzájemného uznávání Národní procedura nebo MENA země – Saudská Arábie Pokud je LP schválen FDA & EMA „Ověřovací“ registrace (30 dnů) Zkrácená registrace (60 dnů) Pokud je LP schválen FDA nebo EMA Nové a biologické LP MENA země – registrační specifika V některých zemích je vyžadována před registrací LP registrace výrobní farmaceutické firmy. Co to znamená? GMP inspekce výrobního místa provedená příslušnou autoritou – velmi specifická („papírová“ inspekce v době COVIDu) • Kontrola výroby LP a všech dokumentů • Firmy musí platit všechny náklady spojené s inspekcí • Musí dodržet náboženské zvyklosti • Vyhnout se politickým a náboženským diskuzím • Vzít do úvahy odlišný postoj k ženskému pohlaví • Respektovat všechny požadavky auditorů ASEAN země (1) Neexistují postupy vzájemného uznávání – ztěžuje se tak dostupnost některých léčiv. Uznávání GMP inspekcí výrobních míst Indonésie, Malajsie, Thajsko a Singapur jsou členy PIC/S. Spolupráce s ostatními zeměmi regionu: Jižní Korea, Austrálie, Čína, Nový Zéland. “One Vision, One Identity, One Community”. Sdružení národů jihovýchodní Asie (Association of Southeast Asian Nations): Indonésie, Malajsie, Filipíny, Singapur, Thajsko, Brunej, Kambodža, Laos, Myanmar a Vietnam Různé registrační požadavky – vysoce specifické pro některé země navzdory snahám o harmonizaci s pokyny ICH, EMA nebo FDA. ASEAN země (2) • CPP – legalizované a dokladující, že přípravek je v zemi výroby na trhu • Podání dokumentace v papírové podobě v mnoha zemích (jasně dané pokyny jak má tištěný dokument vypadat) • Malajsie, Indonésie – Halal certifikace • Stability LP Zóna IVb: 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH (horko a vysoká vlhkost) • Pharmacovigilance: plán implementovat harmonizovaný systém, podobný jako má EMA (Thajsko, Singapore, Indonésie) • Systém změn postupně zaváděn: Velké a Malé - Není status pro změny „do and tell“ • Významné specifikum: možnost registrace jednoho výrobního místa a jednoho místa balení. • Dlouhé schvalovaní lhůty • CTD dokumentace akceptovaná, ale musí být doplněna místními administrativními a právními údaji, např. autorizace dokumentů • ASEAN vyvinul tzv. ACTRs (ASEAN common technical requirements) – vedoucími zeměmi této aktivity jsou Indonesie, Thajsko, Filipíny, Malajsie • Singapur a Malajsie – zavedly první on-line podání žádostí o registraci, prodloužení i změny Jižní Korea Registrační proces: • „Safety & Efficasy“ pre-review process“ – je nebo není nutné další klinické zkoušení? • CMC žádost Problémy: • Velká část dokumentace je přeložena do korejštiny • Komunikace přes agenta je často nejasná a dochází k nepřesné interpretaci požadavků autority • Připomínky z Autority mohou přicházet kdykoliv, jsou často telefonické a nejsou konsolidované • GMP Inspekce výrobního místa je nutná před vydáním registračního rozhodnutí • Transfer analytických metod před uvedením přípravku na trh (lokální propouštění přípravků) Čína Nejlidnatější země světa – 1,4 mld obyvatel • Peking je jedním z měst, které vykazují největší znečištění vzduchu na světě • znečištění vzduchu je nyní tak závažné, že Státní zdravotní ústav v Číně uvádí, že průměrný osmnáctiletý obyvatel Pekingu stráví v průměru 40 % zbývajícího života ve stavu nemoci • Problémy s pitnou vodou • Skandály se zdravotně závadnými vakcínami, léky, potravinami • Covid-19 • Padělky – nová legislativa r. 2020 • Zavádění nových předpisů – 2015-dosud • Není snadné dostat se s LP na čínský trh – nejasná legislativa Čína – jaké jsou registrační procesy • Nutnost projednat s CFDA typ žádosti - 5 • Nutnost projednat akceptaci klinického zkoušení • Mnoho předpisů je ve stadiu diskuze • Předpisy se často mění, aniž by byly oficiálně oznámeny Různorodé • Zvyšující se nároky na kvalitu léčivých přípravků • GMP Inspekce • Zamítnuté žádosti > 30 % Přísné • Registrační proces (+studie bioekvivalence) - 7 let • Nové předpisy: možnost využití mezinárodních studií a zkrácení doby registrace na 1 rok Pomalé Austrálie Velmi jasné registrační požadavky, podobné EU Časové lhůty většinou dodržovány eCTD dokumentace Registrace firmy před registrací přípravku (uznání PIC/S) Registrace má 8 fází: 1. „Před – podání“ (1,5 M) „plannig letter“ 2. Podání (do 1 měsíce „notification letter“) 3. První posouzení (4 M) 4. Odpověď na první připomínky (30 – 60 dnů) 5. Druhé kolo připomínek (1M) – nemusí být 6. Posouzení expertem (2M) 7. Rozhodnutí (2M) – „decision letter“ 8. Administrativní rozhodnutí (1M) Austrálie & Nový Zéland – společné obaly EURASIE • Geograficky se jedná o země Evropy a Asie • Z pohledu farmaceutických firem a registrací: země Evropy mimo země EU a země Asie RUSKO (1) 2 hlavní registrační procesy • národní registrační proces • EEU proces Sbližování registračních požadavků s EU • CTD dokumentace, změny v registraci, prodloužení Na druhou stranu v r. 2016 přijatý nový požadavek: GMP inspekce výrobního místa ruskou autoritou, EU/US GMP Certifikát již není uznáván. CTD dossier 5 modulů – jako v EU • Vždy musí být ruští pacienti zahrnuti do klinického zkoušení • U specifických LP (monoklonálních protilátek) musí proběhnou testování toxicity nebo akutní toxicity Tzv. Normativní dokumentace – překládaná do ruštiny • Specifikace finálního přípravku a účinné látky, analytické metody a jejich validace Transfer analytických metod – nutné pro lokální kontrolu přípravku, často problém v případě složitějších analýz Registrační výměr, specifikace přípravku – pouze v ruštině RUSKO (2) Registrace v EEU (1) EEU - Eurasian Economic Union (Euroazijská ekonomická unie) (dohoda podepsána v r. 2014 v Astaně). Registrace LP definována v r. 2017. . Členské země: Rusko Kazachstán Bělorusko Arménie Kyrgyzstán Registrace v EEU (2) • Smyslem registrace v EEU je harmonizovat registrační požadavky mezi jednotlivými zeměmi a vytvořit jednotný trh s léčivými přípravky. • 2 základní typy žádostí podobné procedurám MRP a DCP v EU LP schválené národně by měly být harmonizovány podle EEU úmluvy do 31.12.2025, tak aby byla možnost obchodovat tyto LP ve všech zemích EEU. Kazachstán Národní registrace (& EEU registrace) Specifika (některá společná i pro ostatní země tohoto regionu): • Pověření pro žadatele • CPP certifikát • GMP certifikát (EU uznávaný) • Dokumenty legalizované a apostilované Vzorky léčivého přípravku, léčivé látky a nečistot pro 3 kompletní analýzy. Možnost registrovat jen jedno výrobní místo. Nové výrobní místo (i např. další místo sekundárního balení nebo testování) – nová registrace. Změny – nejasně definované, často se mohou implementovat před podáním na úřad. Ukrajina Pokud je přípravek zaregistrován v některé z tzv. uznávaných zemí (USA, EU, BR, AU aj.), registrace je automaticky schválena 10 pracovních dnů po podání žádosti o registraci. Latinská Amerika • Země jižně od USA • 645,5 miliónů obyvatel • Jazyky: španělština, portugalština • Všechny lidské rasy • Nejlidnatější země: Brazílie • Velké rozdíly mezi zeměmi Vedoucí regulační autority ANVISA – Brazílie COFEPRIS - Mexico Latinská Amerika – Brazílie (1) Nejvlivnější země regionu – ANVISA registrační úřad - Schvaluje léčivé přípravky, potravní doplňky, reguluje trh s potravinami - Jeden z nejnáročnějších úřadů – mnoho lokálních specifik - Asi třetina podaných žádostí je zamítnutých (stabilita/degradační produkty, kontrola kvality LP a analytické metody, přísné lhůty na doplnění) - Jazyk: portugalština l Latinská Amerika – Brazílie (2) Mladá organizace Hledá nejlepší způsoby regulace a každoročně vydává mnoho nových regulačních předpisů Přetížení pracovníků Dlouhá doba čekání na posouzení dokumentace Absence standardizovaných postupů Různé přístupy k vyhodnocování registračních žádostí Domluvit jednání s ANVISA je obtížné, ale nutné Průměrná doba schválení 1,5 roku Velké množství zamítnutých žádostí bez žádosti na doplnění (DL) a bez šance aktualizovat dokumenty Latinská Amerika – Brazílie (3) Kontakt možný jen emailem X Schůzka s Anvisa před podáním žádosti je téměř nutností – i tak je výstup často nejednoznačný Latinská Amerika – Brazílie (4) Podání žádosti o registraci Validační fáze předběžné hodnocení Účinnost a bezpečnost CMC Rozhodnutí • Kontrola, zda jsou splněny všechny reg. požadavky Riziko zamítnutí • Výsledky klinických zkoušek • BE a PK studie • Texty obalů, SmPC • Profil bezpečnosti • Drug Master File • Postup výroby • Stabilitní studie • Kontrola kvality • Schválení • Zamítnutí Odpověď na připomínky – 60 - 120 dnů Latinská Amerika – Brazílie (5) Registrace firmy – inspekce výrobního místa Stabilita Zóna IV b Validace metod přípravku a API Dokumenty ve specifickém formátu Místní klinické zkoušení & in-vitro PSUR, PhV plán Požadavky Latinská Amerika – Brazílie (6) Doba registrace: • V současnosti průměrně 1,5 roku • V minulosti nové přípravky (NTE) více než 3 roky – první připomínky po 16 měsících • Generické přípravky 4 roky – první připomínky po 3 letech • Čas na odpověď 30 dnů (+ 30 dnů) Formát žádosti: • e-CTD Latinská Amerika – ostatní Argentina - relativně snadná registrace, pokud je LP schválen v EU nebo USA Mexiko – místní bioekvivalenční studie pro všechna generika, nutnost schůzky s registračním úřadem Chile, Peru – společné obaly, Peru, Brazílie, Venezuela - stability LP Zóna IVb Většina zemí Latinské Ameriky - transfer analytických metod Upřednostnění lokálních výrobců na úkor kvality léčivého přípravku. Ostatní země nejsou vzhledem k ekonomické situaci a velké korupci pro výrobce léčivých přípravků atraktivní. Př.: Venezuela – na okraji zájmu farmaceutických firem Shrnutí ❖ Nutnost výborného registračního zástupce/týmu ❖ Nezbytná úzká spolupráce registračního zástupce s globálním registračním týmem (časté telekonference) ❖ Výborná znalost prostředí a mentality lidí ❖ Velká flexibilita a trpělivost RA ❖ Nutnost registrace v EU/USA - CPP ❖ Registrace výrobního místa v některých zemích ❖ Nutnost provedení místní „gap“ analýzy před podáním žádosti ❖ Neustálé sledování legislativy a vzdělávání se Děkuji za pozornost Děkuji za pozornost Děkuji za pozornost Děkuji za pozornost Zkratky LP – léčivý přípravek MAA – Marketing Authorisation Application (žádost o registraci) MA – Marketing Authorisation (registrační výměr = možnost uvádět LP na trh) NP – National Procedure (Národní procedura) CTD – Common Technical Document (typ registrační dokumentace) CPP – Certificate of Pharmaceuticals Product (Certifikát o přípravku) DL – Deficiency Letter (připomínky úřadu) PSUR – Periodic Safety Data Report PhV – Pharmacovigilance TC – Telekonference RA – Regulatory Affairs ROW – Rest of the World (země mimo EU, US, Kanadu, Japonsko) GM – Growth Market (alternativa pro zkratku ROW) IM – International Market (alternativa pro zkratku ROW) EEU - Eurasian Economic Union PIC/S – Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme