Regulační rámec pro biologické přípravky v EU Dana Petříková 17.5.2020 Obsah • Biologické přípravky • Definice • Použití • Příklady • Srovnání klasických léčiv a biologik • Nové léčivé přípravky • EU Novinky 2015 – 2021 • Vakcíny 2021 • TOP biologických přípravků 2019 • Přehled trhu do 2022 • Příklady • Biologické přípravky – Registrace v EU • Léčivé přípravky pro moderní terapii – ATMP – přehled registrace v EU • Podobné biologické přípravky – ‘Biosimilars’ • Charakteristika • Příklady • Přehled schválených biosimilars do 2021 Biologické přípravky 2 Biologické přípravky - Definice • Biologické léčivé přípravky (biologika): • jsou přípravky, které se vyrábí z živých organismů nebo obsahují složky živých organismů, tj. jejich účinná látka je tvořena živým organismem. • zahrnují širokou škálu látek biologického původu, jako jsou mikroorganismy, buňky nebo tekutiny (včetně krve a plasmy) lidského nebo živočišného původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty rekombinantní či nikoli, včetně primárních buněk). • často připravované tzv. ‘high-tech’ biotechnologickými postupy. • jsou někdy označovány jako modifikátory biologické odpovědi, protože mění způsob působení přirozených biologických intracelulárních a buněčných účinků (mohou potlačovat nebo aktivovat složky imunitního systému). • Typy biologických léčiv: • vakcíny, • krev a krevní složky, • buňky, • alergeny, • tkáně, • geny a • rekombinantní proteiny. Biologické přípravky 3 Biologické přípravky - Použití • Biologické léčivé přípravky se používají k léčbě řady nemocí a stavů a ​​představují vysoce pokročilá terapeutika. Představují pokrokovou terapii v léčbě např.: • různých typů rakoviny • revmatoidní artritidy • diabetu • Crohnovy choroby • psoriázy • roztroušené sklerózy • osteoporózy • cystické fibrózy • alergického astmatu • hepatitidy typu B • celé řady vzácně se vyskytujících onemocnění • Léková forma: • injekční roztok • prášek pro přípravu koncentrátu pro infuzní roztok Biologické přípravky 4 Biologické léčivé přípravky • Dokáží přesně zasáhnout cíl onemocnění → účinnější léčba a větší eliminace nežádoucích vedlejších účinků. • Často jsou velmi podobné či shodné s molekulami lidského těla. • Polovina registrovaných biologik = tzv. ‘orphan drugs’ = léčivé přípravky pro vzácně se vyskytující onemocnění • Vyrábí se tzv. biotechnologickými postupy - molekulu vyrábí živé buňky (buněčná linie), kterým byla informace o tom, jaký lék má vzniknout, dodána v podobě sekvence DNA (tzv. rekombinancí). • Složitý proces - přesně kontrolovaný a řízený; důležité: • Pořadí aminokyselin v DNA • Typ buňky • Prostorové uspořádání • Podmínky procesu • Víc než 30 let používání v klinické praxi • První biotechnologicky připravený lék = inzulín • 24. srpna 1978 získali Dennis Kleid a David Goeddel z bakteriální kultury oba řetězce inzulínu, úspěšně je spojili a vyrobili cca 20 ng lidského inzulínu genovým inženýrstvím. • Uveden na trh 1982 firmou Genentech • Dnes je na trhu > 300 biologických léčivých přípravků https://www.medicinenet.com/biologics_biologic_drug_class/article.htm Biologické přípravky 5 Biologické přípravky – Příklady vývoje Biologické přípravky 6 Biologické přípravky – Příklady výroby Biologické přípravky 7 Biologické přípravky – Příklady výroby Biologické přípravky 8 ` https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-answers-principles-gmp-manufacturing-starting-materials-biological-origin-used- transfer_en.pdf Biologické léčivé přípravky • Molekuly biologik jsou často mnohonásobně větší a složitější než klasické léky připravené chemickou syntézou. • Biologická léčba - příklady: • Genová exprese: rekombinantní proteiny a peptidy: růstové faktory (PDGF – Platelet-derived growth factor, GCSF -Granulocyte-colony stimulating growth factor), monoklonální protilátky (interleukiny, infliximab/Remicade, adalinumab/Humira ), cytokiny (TNF – Tumor necrosis factor), antagonisté cytokinových receptorů, růstový hormon (somatotropin, erytropoetin) etc. • rekombinantní alergeny (pylu trav, břízy) • DNA: rekombinantní faktor VIII +IX: efmoroctocog alfa/Elocta, moroctocog alfa/ReFacto AF, octocog alfa/ Kogenate Bayer, simoctocog alfa/Nuwiq a turoctocog alfa/NovoEight. Aspirin ~ 180 Da Erythropoetin ~30 400 Da Insulin ~ 5 700 Da Koagulační faktor VIII ~280 000 Da Biologické přípravky 9 Biologické léčivé přípravky – Srovnání FARMACEUTIKA BIOLOGIKA Molekulová hmotnost 10 - 1000 Da 5 000 - 200 000 Da Molekulární struktura jednoduchá struktura, určitelná analytickými technikami složitá prostorová struktura sekundární a terciární Klinické chování zpravidla popsaný mechanismus účinku mechanismus účinku složitý Zdroj chemická syntéza živé buňky pěstované v kultuře Změny šarži od šarže minimální žádné 2 šarže nejsou zcela identické Léková forma perorální injekční Imunogenecita obvykle není imunogenní často imunogenní Zdroj - Ing. Aleš Vrána Biologické přípravky 10 Biologický léčivý přípravek – Novinka roku 2021 příklad Biologické přípravky 11 JEMPERLI (dostarlimab) – GlaxoSmithKline – 21.4.2021 • Humanizovaná monoklonální protilátka (mAb) IgG4 (imunoglobulin G4) proti proteinu programované buněčné smrti (PD-1) vyráběná technologií rekombinantní DNA v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO). • Koncentrát pro infuzní roztok - musí být aplikován intravenózní infuzí podávanou intravenózní infuzní pumpou po dobu 30 minut. KESIMPTA (ofatumumab) – Novartis – 26.3.2021 • Plně humánní monoklonální protilátka produkovaná pomocí rekombinantní DNA technologie na myší buněčné linii (NSO). • Injekční roztok (injekce) v předplněném peru (pero SensoReady) - je určen k samoaplikaci pacientem subkutánní injekcí. Biologický léčivý přípravek – Novinka roku 2020 příklad Biologické přípravky 12 BEOVU (brolucizumab) – Novartis – 17.2.2020 • Anti-VEGF inhibitor k léčbě neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (AMD). • injekční roztok v předplněné injekční stříkačce – aplikace intravitreálně injekcí. Schválené COVID-19 vakcíny v EU Biologické přípravky 13 COVID-19 vakcíny v hodnocení Biologické přípravky 14 Nové léčivé přípravky – EU Novinky 2015 - 2020 • Monoklonální protilátky • nejrozvinutější oblast moderních biologických léčiv • používané k léčbě chorob spojených s poruchou imunitního systému, především rakovinných a zánětlivých onemocnění. • Druhy: • Chimérické = jsou tvořeny zčásti živočišným proteinem (mají v názvu příponu „-ximab“), • Humanizované = je v nich přítomen převážně lidský protein (s příponou „-zumab“), • Humánní = jsou tvořeny pouze lidským proteinem (přípona „-umab) případně dnes již méně používané myší protilátky (s příponou „-omab“) Biologické přípravky 15 New medicines 2020_EMA Biologické léčivé přípravky – TOP 2019 Biologické přípravky 16 aflibercept lenalidomide Insulin glargin Biologické léčivé přípravky – Patentová exspirace Biologické přípravky 17 aflibercept lenalidomide Insulin glargin Biologické léčivé přípravky – TOP 2020 prognóza Biologické přípravky 18 5 z 10! https://www.nature.com/articles/d41573-020-00011-5 Rank Product Active substance Company Pharmacological class 2020 worldwide sales (US$ millions) 1 Humira adalimumab Abbvie/Eisai Anti-TNF mAb 19,848 2 Keytruda pembrolizumab Merck & Co/Otsuka Anti-PD1 mAb 14,367 3 Revlimid lenalidomide BMS/Beigene Immunomodulator 12,318 4 Eliquis apixaban BMS/Pfizer Factor Xa inhibitor 8,966 5 Opdivo nivolumab BMS/Ono Pharmaceutical Anti-PD1 mAb 7,946 6 Eylea aflibercept Regeneron/Bayer/Santen Pharmaceutical Anti-VEGF mAb 7,916 7 Stelara ustekinumab Johnson&Johnson/ Mitsubishi Tanabe Pharma Anti-IL-12/IL/23 mAb 7,241 8 Imbruvica ibrutinib Abbvie/Johnson&Johnson BTK inhibitor 6,818 9 Xarelto rivaroxaban Bayer/Johnson&Johnson Factor Xa inhibitor 6,663 10 Biktarvy bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide Gilead Science HIV INSTI/NRTI/NtRTI 6,306 Biologické léčivé přípravky, včetně ‘biosimilars’ • Biologika by měla představovat 52% z Top 100 prodejů léčivých přípravků do roku 2022 (EvaluatePharma: World Preview 2017, Outlook to 2022 – June 2017) Biologické přípravky 19 Biologické léčivé přípravky - příklad • Název: HUMIRA (Adalimumab), AbbVie Deutschland • 1. registrace v EU: 08/09/2003 • ATC: Imunosupresivum • Indikace: • Revmatoidní artritida • Juvenilní revmatoidní artritida • Crohnova choroba • Ankylozující spodylitida • Psoriáza • Psoriatická artritida • Ulcerózní kolitida • Uveitida • Adalimumab, a recombinant monoclonal antibody directed to human TNF-α. Adalimumab is an IgG antibody composed of two kappa light chains each with a molecular weight of approximately 24 kDa and two IgG1z, a heavy chains each with a molecular weight of approximately 49 kDa. The total molecular weight of adulimumab is 148 kDa. Each light chain consists of 214 amino acid residues and each heavy chain consists of 451 amino acid residues. • Léková forma: injekční roztok (v předplněných injekčních stříkačkách či předplněném peru) • Orientační prodejní cena: 26 353 Kč za Humira 80 mg INJ SOL 1x 0.8 ml • Orientační doplatek: 5 155 Kč Biologické přípravky 20 Biologické léčivé přípravky - příklad • Název: ELZONRIS (tagraxofusp) od Stemline Therapeutics • 1. registrace: EU: 7.1.2021 • Popis: Elzonris je léčivý přípravek používaný k léčbě dospělých s blastickým plazmacytoidním dendritickým buněčným novotvarem (BPDCN), což je typ rakoviny krve, který může ovlivnit mnoho orgánů, včetně kůže, kostní dřeně (houbovitá tkáň uvnitř velkých kostí) a lymfatických uzlin. • Tagraxofusp je fúzní protein toxinu záškrtu a interleukinu-3 (IL-3) produkovaný technologií rekombinantní DNA v Escherichia coli. • Tagraxofusp ireverzibilně inhibuje proteinovou syntézu cílových buněk inaktivací elongačního faktoru 2 (EF2), což vede k apoptóze (buněčné smrti). • Koncentrát pro infuzní roztok • ORPHAN • Tagraxofusp se proto skládá z lidského interleukinu-3 (IL-3) a zkráceného toxinu záškrtu, který inhibuje syntézu proteinů a indukuje apoptózu v buňkách exprimujících receptor interleukinu-3 (IL-3R).Protein tagraxofusp se skládá z N-terminálního methioninu, následovaného prvními 388 aminokyselinami DT obsahujícími katalytické a translokační domény. Fragment DT (varianta Q388R) je geneticky fúzován na C-konci přes His-Met dipeptidový linker na N-konec úplné 133-aminokyselinové sekvence lidského IL-3. Jsou přítomny dvě disulfidové vazby a nejsou pozorovány žádné volné cysteiny. • Molekulová hmotnost tagraxofuspu na základě aminokyselinové sekvence je 57 695,1 Dalton. • Molekulární vzorec tagraxofuspu je C2553H4026N692O798S16. Biologické přípravky 21 Biologické přípravky – Registrace v EU • Centralizovaná procedura u EMA požadována pro: • Léčivé přípravky připravené biotechnologickými procesy: • rekombinantní DNA technologií • kontrolovanou expresí genů • metodami hybridomu a monoklonálních protilátek Léčivé přípravky pro moderní terapii (‘Advanced Therapy Medicinal Product’ - ATMP) (Nařízení (ES) č.1394/2007) • Léčivé přípravky pro genovou terapii (‘Gene Therapy Medicinal Products’ - GTMP) • Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii (‘Cell Therapy Medicinal Products’ - CTMP) • Léčivé přípravky připravené postupy tkáňového inženýrství (‘Tissue Engineered Products’ - TEP) • kombinované ATMP • podobné biologické léčivé přípravky (’biosimilars’) • přípravky pro vzácně se vyskytující onemocnění (‘orphan drugs’) • Národní/Decentralizovaná procedura – pro např. přirozeně odvozené biologické látky • Právní základ žádosti: • čl. 8 (3) Směrnice 2001/83 / ES - úplná a nezávislá žádost; nová účinná látka. • čl. 10 (4) Směrnice 2001/83 / ES – žádost pro podobný biologický přípravek Biologické přípravky 22 Biologické přípravky – Registrace v EU • Biologické pokyny pro přípravu • Účinné látky • Finálního přípravku https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/biological- guidelines • Léčivé přípravky pro moderní terapii – ATMP • Nařízení (ES) č.1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii • EMA podporuje inovace, poskytuje konzultace a podporu společnostem, které zkoumají, vyvíjejí a vyrábějí ATMP tj. vědecké a regulační pokyny, normy pro dodržování předpisů a pobídky. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/advanced-therapies-research- development • představují novou kategorii léčiv se širokým terapeutickým potenciálem pro léčbu různých typů onemocnění, jako je rakovina, neurodegenerativní a kardiovaskulární onemocnění. • Speciální požadavky na charakterizaci původu a historie výchozích materiálů (např. BSE/TSE, průkaz vlastností buněk z buněčné banky, průkaz nepřítomnosti cizích agens v inokulu pro výrobu vakcín/směsi séra či plazmy, uvolnění GMO do životního prostředí …dáno Směrnicí 2001/83/ES, Příloha I) • Doporučení EMA – před podáním žádosti konzultovat s CHMP, případně požádat o vědeckou konzultaci = Scientific Advice. Biologické přípravky 23 Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 24 Biologické přípravky – Registrace v EU • EMA: • Vzhledem k různorodosti biologických léčivých přípravků bylo zřízeno několik specializovaných skupin, které dohlížejí na činnosti související s těmito produkty a koordinují je: • Výbory a pracovní skupiny, včetně odborníků z celé Evropy, kteří poskytují koordinační a vědeckou a administrativní podporu • Vědecké výbory (Scientific committees) • Výbor pro humánní léčivé přípravky - The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) odpovídá za přípravu stanovisek agentury ke všem otázkám týkajícím se humánních léčivých přípravků. Spolupracuje s dalšími vědeckými výbory a pracovními skupinami agentury. • Výbor pro moderní terapie - The Committee for Advanced Therapies (CAT) je odpovědný za přípravu návrhů stanovisek k žádostem o ATMP předloženým agentuře, s konečným přijetím stanovisek výborem CHMP. • Pracovní skupiny (Working parties) • Biologická pracovní supina - Biologics Working Party (BWP) dohlíží na kvalitu biologických léčivých přípravků, poskytuje vědecké konzultace, připravuje guideliny. • Další pracovní skupiny zapojené do biologických léčivých přípravků: • Blood Products (BPWP), Vaccines (VWP), Pharmacogenomics (PgWP) a Biosimilars (BMWP). • Zaměřují se na bezpečnost, účinnost nebo metodologické aspekty. • Mítinky s žadateli . Biologické přípravky 25 ATMP – Registrace v EU As of March 2018, 10 products have received MA in the EU with ChondroCelect (TiGenix,), Glybera (UniQure) and Holoclar (Chiesi) being the first approved cell, gene and stem cell therapies, respectively. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2018.00130/full Biologické přípravky 26 Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 27 Applications for new human ATMP under evaluation by the CHMP EMA 7.4.2021 Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 28 Applications for new human biologics under evaluation by the CHMP EMA 7.4.2021 Podobné biologické přípravky – ‘Biosimilars’ • Podobný biologicky přípravek („biolosimilar“) je přípravek velmi podobný (nikoli shodný) jinému biologickému přípravku, který je v EU již registrován tzv. „referenční přípravek“. • Je nemožné přesně definovat jejich strukturu – proto „podobné“ nikoli „shodné“. • Menší rozdíly oproti referenčnímu léku nejsou klinicky významné s ohledem na bezpečnost a účinnost. Biologické přípravky 29 • Možno podávat k registraci až po skončení patentové ochrany originálních biologických léčivých přípravků. • Podobné biologické přípravky jsou schváleny podle stejných standardů farmaceutické kvality, bezpečnosti a účinnosti, které platí pro všechny biologické léky schválené v EU. • Cílem vývoje podobného biologicky přípravku je prokázat biologickou podobnost - vysokou podobnost z hlediska struktury, biologické aktivity a účinnosti, bezpečnosti a profilu imunogenicity. • klíčovým aspektem pro úspěšné schválení je jeho rozsah proměnlivosti v účinnosti a čistotě, který by se měl pohybovat v mezích originálního přípravku • Na rozdíl od klasických generických přípravků se pro posouzení účinnosti a bezpečnosti biosimilars vyžaduje v rámci registračního řízení doložení předklinických a klinických studií porovnávajících biosimilars s originálním přípravkem se zvláštním zřetelem na charakterizaci imunogenního potenciálu produktu. • Za klíčové z hlediska provedení dalších studií je považováno posouzení, zda byl podobný biologický přípravek během svého vývoje hodnocen ve stejné lékové formě, síle a zda se použila stejná cesta podání jako u referenčního přípravku a používal-li se ve všech studiích stejný referenční přípravek. Podobné biologické přípravky – ‘Biosimilars’ • Existence variability vlastností určitého biologického přípravku - nejen mezi různými výrobci daného přípravku, ale také se změnou technologie a dokonce i mezi jednotlivými výrobními šaržemi → nutnost srovnání podobného biologického přípravku nejen v kvalitě, ale i v bezpečnosti a účinnosti s referenčním přípravkem, zejména s ohledem na charakterizaci imunogenního potenciálu produktu → často vyžadováno klinické hodnocení na několika stech pacientech. Biologické přípravky 30 • První podobný biologicky lék byl v EU schválen v roce 2006 – somatotropin/OMNITROP od firmy Sandoz (referenční přípravek: Genotropin of Pfizer) • Bezpečnost podobných biologicky léčiv je sledována farmakovigilancí v postregistračním období, stejně jako u jiných léčiv. Neexistují žádné specifické požadavky na bezpečnost pro biologicky podobné látky z důvodu jejich odlišného vývoje. • Z hlediska bezpečnosti během posledních deseti let nebyl zjištěn v EU žádný významný rozdíl v povaze, závažnosti nebo četnosti nepříznivých účinků mezi biologicky podobnými přípravky a jejich referenčními léčivy. • Zaměnitelnost (‘interchangeability’), změnu (‘switching’) a nahrazení (‘substitution’) referenčního přípravku za podobný biologický přípravek je v kompetenci členských států EU. USA: Purple Book: Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations https://www.fda.gov/media/89589/download Podobné biologické přípravky – aktualizace 2021 Biologické přípravky 31 Omnitrope (somatropin) byl prvním biologicky podobným přípravkem schváleným v EU v roce 2006. K dubnu 2021 EMA doporučila ke schválení 77 biologicky podobných přípravků pro použití v EU v rámci následujících produktových tříd: • lidský růstový hormon • faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) • látky stimulující erytropoézu (ESA) • inzulín • folikuly stimulující hormon (FSH) • parathormon • inhibitor faktoru nádorové nekrózy (TNF alfa) a • monoklonální protilátky Podobné biologické přípravky – Evoluce 2001……..2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 1. zaregistrované biosimilars – somatotropin: OMNITROPE & VALTROPIN 1. zaregistrované biosimilars epoetiny 1. zaregistrované biosimilars filgrastimy 1. zaregistrovaná monoklonální protilátka Směrnice 2001/83/ES Směrnice 2004/27/ES Quality guideline Non-clinical/Clinical quideline mAb guideline Biologické přípravky 32 Biosimilars – Podobné biologické přípravky Classes of biological medicines for which a biosimilar is currently approved in the EU Classes of biological medicines Biosimilar approved in the EU (as at March 2017) Polysaccharides Low-molecular weight heparins Enoxaparin sodium Proteins Growth factors Epoetin Filgrastim Hormones Follitropin alfa Insulin glargine Somatropin (growth hormone) Teriparatide Fusion proteins Etanercept Monoclonal antibodies Adalimumab Infl iximab Rituximab Zdroj: Biosimilars in the EU; EMA information guide Biologické přípravky 33 Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 34 Applications for new human biolosimilars under evaluation by the CHMP EMA 7.4.2021 Biosimilars – přehled schválení 2020/2021 Zdroj: EC - Newly adopted Marketing Authorisation Decisions Biologické přípravky 35 Medicine Name Active substance Marketing Authorisation Holder Authorisation date Abevmy & Lextemy bevacizumab Mylan 21/04/2021 Alymsys bevacizumab Mabxience Research SL 26/03/2021 Amsparity adalimumab Pfizer 13/02/2020 Aybintio bevacizumab Samsung Bioepsis 19/08/2020 Equidacent bevacizumab Centus Biotherapeutics Europe 24/09/2020 Insulin aspart Sanofi insulin aspart sanofi-aventis group 25/06/2020 Kixelle insulin aspart Mylan IRE 05/02/2021 Livogiva teriparatide Theramex Ireland Limited 27/08/2020 Nepexto etanercept Mylan 20/05/2020 Nyvepria pegfilgrastim Pfizer Europe 18/11/2020 Onbevzi bevacizumab Samsung Bioepsis 11/01/2021 Oyavas bevacizumab STADA 26/03/2021 Qutavina teriparatide EuroGenerics Holding 27/08/2020 – but withdrawn 24/11/2020 Ruxience rituximab Pfizer 06/04/2020 Yuflyma adalimumab Celltrion Healthcare Hungary 11/02/2021 Podobné biologické přípravky – Přínosy/Výzvy • Přínosy • Existence podobných biologických léčivých přípravků snižuje cenu originálních biologických přípravků o 20 % • Snižují tlak na zdravotní výdaje států/pojišťoven • Zvyšují přístup pacientů k biologické léčbě • Zvyšují obecně přístup pacientů k novým léčivým přípravkům • Očekává se, že roční celosvětový prodej 100 nejlepších biologických léčiv vzroste z 88 miliard USD v roce 2010 na 178 miliard USD v roce 2024. Naproti tomu se předpokládá, že prodej 100 nejlepších malých molekul vzroste ve stejném časovém rámci o 5 miliard USD, ze 174 miliard USD na 179 miliard USD. http://www.pharmatimes.com/magazine/2021/may_2021/15_years_of_biosimilar_access_in_europe • Výzvy • Umožnit lékařům lépe porozumět výhodám, které nabízejí biologicky podobné léky • Edukace o klinických přínosech biologicky podobných léků • Edukace o výhodách zdravotního systému při používání biologicky podobných výrobků na trhu Biologické přípravky 36 37 dana.petrikova@zentiva.com Biologické přípravky