Globální farmaceutický regulační systém Eva Kopečná, Brno 2022 Prohlášení Prezentace byla připravena na základě mých osobních zkušeností a představují můj osobní názor na dané téma. 2 Obsah  Historie léčiv a vývoj legislativy  Současné regulační prostředí  Farmaceutický trh a trendy 3 Historie farmacie a vývoje léčiv  Starověk - Egypt, Řecko, Arabský poloostrov, Čína, Indie Středověké lékárny - rostlinná & přírodní léčiva (herbáře) Léčiva syntetizovaná z rostlin (morfin 1805), chinin (1819), kolchicin (1820), pilokarpin (1875)  1. polovina 20. století  Hormony - inzulín (1921), estradiol (1929), testosteron (1931)  Antibiotika - penicilín (1944), streptomycin (1944)  Psychoaktivní látky - diazepam (1963)  2. polovina 20. století  Genové terapie, kmenové buňky  21. století  Biologické & Biosimilars  Moderní terapie  Medical devices 4 Historie a vývoj legislativy • Avicenna (Ibn Sina) 980–1037 př.n.l. “Kánon Medicíny” mnoha svazkové dílo, které bylo standarním lékařským textem v Evropě a Islámském světě do 18. století. • Starověká díla - Hippokrates, Celsius, Galén, Dioscorides, Paracelsus. • První London Pharmacopoeia (lékopis) - publikován v roce 1618 • První British Pharmacopoeia - publikován v roce 1864 • První US Pharmacopoeia - publikován v roce 1920 • European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) - 1964 • Směrnice 65/65/EEC – 1965 • ICH – 1990 5 Některé milníky, které se zapsaly do historie…. 6 Na přelomu minulého století byli pacienti se zaškrtem léčeni antitoxinem, který byl vyroben z koňské krve. Výroba nebyla ani standardizovaná ani kontrolovaná. Třináct dětí zemřelo na tetanus v roce 1901 poté, co byly léčeny vakcínou vyrobené z infikované krve koně, který vozil vůz s mlékem. Zákon poprvé definuje biologický přípravek. Biologics Control Act (USA) - 1902 7 Elixír se Sulfanilamidem Během září a října 1937 byl tento přípravek zodpovědný za smrt více než 100 lidí (především dětí) v 15 státech USA. Sulfanilamid je látka, která byla používaná k léčbě streptokokových infekcí horních cest dýchacích a byla bezpečně používaná ve formě tablet a prášku. V červnu 1937 trh vyslovil poptávku po tekuté lékové formě, která měla být určena především pro děti. Chemici a farmaceuti firmy, kde byly předchozí lékové formy vyráběny, zjistili, že se sulfanilamid rozpouští v dietylglykolu a připravili syrup. Laboratorní kontrola testovala přípravek na vůni a vzhled a přípravek jako vyhovující propustila. Nová léková forma nebyla testována na toxicitu. 8 Talidomidová tragédie 1956-1961: Firma Grunental Více než 10 000 případů postižení novorozenců – fokomélie a vývojové vady (jen asi 50% jich přežilo). Reklamní materiál uváděl: “Nepoškozuje ani matku ani dítě.” Dr. Frances Oldham Kelsey V USA: Dr. Frances O. Kelsey Pochybnosti o preklinických datech v dokumentaci. Zastavila schválení v USA. 9 Talidomid 10 Proč? • Přípravek nebyl testován pro užívání v době těhotenství na zvířecích modelech • V mnohých zemích uveden na trh jako OTC • Původní indikace – sedativum, hypnotikum • Off - label preskripce – těhotenská nevolnost v 1.trimestru • Nedostatečný farmakovigilanční systém Talidomid – revival po 50 letech 11 • Pharmion ltd. (Celgene) podal žádost o novou registraci 22.ledna 2007 • Centralizovaná procedura (EMA) • Kategorie - Orphan (vzácná onemocnění) • Indikace - Mnohočetný myelom • Přípravek schválen 16.4.2008. Další pozdější schválené “orphans indikace“ Graft versus host disease Crohn disease Erythema Nodosum Leprosum Kaposi sarcoma Severe recurrent aphthous stomatitis Myelodysplastic syndrome Primary brain malignancies Telangiectasia HIV-associated wasting syndrome Mycobacterial infection Recurrent aphthous ulcers Hematopoietic stem cell transplantation Oversulfated chondroitin sulfate (OSCS) • Kolem 900 případů závažných nežádoucích účinků, včetně desítek úmrtí. Výrobce – čínská firma Changzhou International • Po tomto incidentu – vývoj nové analytické metody, která je schopna detekovat OSCS. • V červnu 2008 byla metoda zavedena do USP, Ph. Eur. a Japonského lékopisu. • Zvýšení kontrolní činnosti FDA v oblasti mimo USA. Kontaminovaný heparin 2008 12 • In March 2006 eight healthy volunteers were selected to take part the Phase 1 trial of TGN1412, organised by the US company Parexel • Humanised monoclonal antibody therapy manufactured by German firm TeGenero • Originally intended for the treatment of B cell chronic lymphotic leukemia (B-CLL) and rheumatoid arthritis • The men aged 19 to 34 were each paid £2,000 to be given the drug in a private unit at Northwick Park Hospital in North-West London • The trial was a double-blind, randomized, placebo-controlled study, with two of the eight subjects receiving a placebo • The drug was given by intravenous infusion, starting at 8am, with an interval of around 10 minutes between patients, and each infusion lasting from 3 to 6 minutes “Elephant Man” clinical trial - TGN1412 (1) • Roughly 5 minutes after the last participant had received his dose, the participant who had received the first dose complained of headache, and soon afterwards fever and pain • Unpredicted biological action of the drug in humans The trial resulted in hospitalization of all six volunteers administered the drug, at least four of whom suffered multiple organ dysfunction All of the men were reported to have experienced severe cytokine release syndrome, resulting in angioedema, swelling of skin and mucous membranes. “Elephant Man” clinical trial - TGN1412 (2) • Criticism has been raised that six participants were given the drug in such a short time, which is against the recommendations of standard literature 15 15 • MHRA had approved a two-hour protocol, the drug was administered to all participants within just twenty minutes • The drug was administered ten times faster than it had been in monkeys • Critics of animal testing have cited …even in species closely related to humans, are not necessarily predictive of human responses. “Elephant Man” clinical trial - TGN1412 (3) • The MHRA’s paved the way for a further independent report that made 22 recommendations to improve the safety of Phase 1 trials — including that volunteers should not be dosed all in the same day. • New guideline for first-in-man clinical trials published 2007. • In 2015 it was revealed TGN1412 was making an astonishing comeback as a potential treatment for arthritis. • The rights were bought by Russian company TheraMAB in 2006 and renamed it TAB08. • Trials were once again being conducted on humans - but at just 5 % of the dose used in the Elephant Man tests. 16 “Elephant Man” clinical trial - TGN1412 (4) Obsah  Historie léčiv a vývoj legislativy  Současné regulační prostředí  Farmaceutický trh 17 Vývoj nového léku (1) 18 Objev molekuly Preklinický vývoj CenaRegistraceKlinické studie Marketing Tomáš Cikrt: Příběhy léků, SÚKL Praha, 2012 [ISBN 978-80-260-1403-4] Vývoj nového léku (2) • V průměru pouze 1-2 z 10 000 látek, které jsou syntetizovány v laboratoři, projdou úspěšně všemi fázemi vývoje a dostanou se na trh. • Cena vývoje 1 léku cca 8 miliard US dolarů 19 Originání léčivo Generikum Biosimilars Preklinické a klinické studie ano ne částečně Bioekvivalenční studie ne ano (biowaiver nebo klinická studie III.fáze) ne Délka vývoje 8-16 let 2 - 8 let 6 - 8 let Fáze klinického hodnocení 20 https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E8/Step4/E8_Guideline.pdfCH E8 Fáze I (Farmakologie) Fáze II (Therapeutic exploratory) Fáze III (Therapeutic confirmatory) Fáze IV (Poregistrační) První podání léku Bezpečnost Vztah mezi dávkou a účinkem Definice dávky a dávkování Odpověď na dávku Bezpečnost Indikace Účinnost Bezpečnost Risk-Benefit Nežádoucí účinky Risk-Benefit Zdraví dobrovolníci Pacienti Pacienti Pacienti Pacienti Farmakokinetika Farmakodynamika Tolerabilita ADME Farmakodynamika Farmakokinetika Tolerabilita ADME Kontrolovaná, randomizovaná, komparator a placebo Klinické bezpečnostní Studie mortality/morbidity Bezpečnostní profil Kvalita života Farmako-ekonomika 10-100 100-500 500-10 000 + 100 - Kritéria pro nové léčivo 21 Prospěch je vyšší než riziko Plán řízení rizik Posuzování vlivu na životní prostředí Dostupné, vyrobitelné •Bezpečné, účinné, kvalitní Cenově dostupné, hrazené Proč registrujeme ? • Léčivý přípravek nesmí být uveden na trh, pokud mu nebyla udělena tzv. registrace (marketing authorisation = MA) kompetentní regulační autoritou. • Regulační autorita posuzuje předloženou registrační dokumentaci z hlediska kvality, bezpečnosti a účinnosti. • Během celého životního cyklu přípravku musí držitel registračního rozhodnutí a regulační autorita trvale posuzovat poměr riziko prospěch pro každý přípravek. 22 Současné regulační prostředí 23 ICH (International Council for Harmonisation, od 1990) EU+ EFPIA+ FDA+ PhMRA + JPMA + MH Jap + WHO + Swissmedic + Health Canada (Q,E,S,M) Národní a mezinárodní standardy EDQM – Ph. Eur., FDA – USP/NF Zákony - Závazné (hard law) Eudralex (EU) Code of Federal Regulations (USA) Předpisy – Rules and Regulations Doporučení (soft law) Pharmacopoeia = přijatá pravidla týkající se výroby, kvality, testování, uchovávání a výdeje léčivých přípravků a léčivých látek použitých k jejich výrobě. Hierarchie legislativy • Regulations: Binding legislative acts that must be applied in their entirety across the European Union. • Directives: Legislative acts that sets out goals that all EU countries must achieve. BUT it is up to the individual member states to devise their own laws on how to reach these goals. • Decisions: Binding on those to whom they are addressed. This could for example be an EU country or an individual company. • Recommendations: Not binding and allows the various EU institutions to make their views known and to suggest a line of action without imposing any legal obligation to do so. • Opinions: Allows EU institutions to make a statement in a non-binding fashion without imposing any associated legal obligations. 24 24 Každá země má oprávněnou národní autoritu, která je zodpovědná za regulaci léčivých přípravků (event. zdravotnických prostředků, doplňků stravy a potravin), např. • SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) je autoritou zodpovědnou za regulaci humánních léčivých přípravků v České republice. • EMA (European Medicines Agency) je centrální regulační autoritou v Evropské unii. Je zastřešujícím, dohlížecím, dozorčím a poradním orgánem pro národní regulační autority v EU. Sídlo: Holandsko • FDA (Food and Drug Administration) je zodpovědná za regulaci léčiv, potravin, doplňků stravy a kosmetiky v USA. Regulační autorita 25 Evropské instituce - Legislativa The European Court of Justice of the European Union interprets EU law to make sure that it is applied in the same way in all EU countries and settles legal disputes between national governments and EU institutions 26 Evropská komise Návrh Evropská rada Evropský parlament + Schválení Implementace zákonů Evropská komise + Komise EU členských statů Interpretace v případě sporů Evropský soudní dvůr 26 Role WHO - World Health Organisation • WHO is the directing and coordinating authority for health within the United Nations system. • It is responsible for providing leadership on global health matters, shaping the health research agenda, setting norms and standards, articulating evidence-based policy options, providing technical support to countries and monitoring and assessing health trends. • WHO cooperates very actively with national regulatory authorities of all of its Member States. 27 Broken Chair is a monumental sculpture in wood by the Swiss artist Daniel Berset, constructed by the carpenter Louis Genève. ... It symbolises opposition to land mines and cluster bombs, and acts as a reminder to politicians and others visiting Geneva. Registrační procedury pro schválení léčiv (1) Evropská Unie Národní procedura Procedura vzájemného uznávání Decentralizovaná procedura Centralizovaná procedura OTC monografie (Německo) Latinská Amerika Národní procedura “Acknowledgment schemes” (léčiva registrovaná ve vysoce regulovaných zemích - USA, EU, Švýcarsko, Kanada, Austrálie). 28 ASIE/MENA Národní procedura “Acknowledgment schemes” Procedura vzajemného uznávání pro některé arabské země (GCC procedura) OTC monografie ASEAN harmonizace USA Národní procedura OTC monografie Registrační procedury pro schválení léčiv (2) 29 Obsah  Historie léčiv a vývoj legislativy  Současné regulační prostředí  Farmaceutický trh 30 Top 5 přípravků 2024 – předpověď (2020) 31 Název přípravku Mechanismus účinku Hlavní indikace Humira (Adalimumab) Humánní protilátka proti faktoru nekrotizujícímu tumory (TNF-a), Revmatoidní artritida, psoriatická artritida (PsA) a ankylozující spondylitida. Keytruda (Pembrolizumab) Humanní monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) Karcinom močového měchýře a močových cest, melanom, nemalobuněčný karcinom plic, Hodgkinův lymfom Revlimid (Lenalidomid) Inhibuje proliferaci některých krvetvorných nádorových buněk a zvyšuje imunitu zprostředkovanou Tlymfocyty a přirozenými zabíječi (NKbuňkami), (derivat thalidomidu) Mnohočetný myelom, myelodysplastické syndromy, lymfom z plášťových buněk Opdivo (Nivolumabid) Humánní monoklonální protilátka Melanom, nemalobuněčný karcinom plic, renální karcinom, Hodgkinův lymfom, skvamózní karcinom hlavy a krku, uroteliální karcinom Eliquis (Apixabanum) Přímý inhibitor faktoru Xa Prevence žilních tromboembolických příhod, prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie, léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie Top 10 farmaceutických firem 2022 32 Top 10 farmaceutických přípravků 2022 33 Pracovní příležitosti  Preklinický & Klinický Vývoj & Výzkum  Výroba a technologie léčiv  Marketing & Prodej  Kvalita  Registrace  Pharmacovigilance  Medical  Projektové řízení  Regulatory operations  Leadership&Management 34 Presentation Name | Highly Confidential 35 Děkuji vám za pozornost.