C2-Internal
Registrační procesy v EU
Dana Petříková
12.5.2022
C2-Internal
Obsah
2
Hlavní aspekty registrační strategie
Typy registračních žádostí
Regulační orgány EU
Prezentace dokumentace
Registrační procedury
Regulační rámec EU
3
2
1
6
5
4
Závěr7
C2-Internal
Evropská Unie
3
EEA =
EU + NO+IC+LI
EU
• založena v 1992 (Maastricht)
• 27 členských států
• 446,8 mil obyvatel (2021)
• Euro přijato 19 čl. státy
C2-Internal
Evropská legislativa – EU 27
4
Dva cíle:
• Ochrana veřejného zdraví
• Volný pohyb léčivých přípravků
Navíc:
• Kontrola veřejných výdajů na léky
C2-Internal
Vysoce regulované farmaceutické prostředí s ohledem na:
• vývoj léčivých přípravků
• schvalovací registrační proces
• prodej léčivých přípravků
• časté změny
Klíčové principy:
• Jednotný přístup k regulaci léčivých přípravků v celém Evropském hospodářském prostoru (EHP):
• Každý léčivý přípravek může být uveden na trh v EHP pouze s platným rozhodnutím o
registraci vydaným příslušnými orgány EU.
• Unikátní systém různých autorizačních postupů založených na společných pravidlech
• Harmonizované požadavky na dokumentaci a registrační standardy
• Stejné zásady regulačního hodnocení uplatňované na různé žádosti o registraci (na základě
různých typů léčivých přípravků)
• Držitel rozhodnutí o registraci musí být usazen v EHP.
5
Regulační rámec EU
C2-Internal
Regulační rámec EU
Přípravky pro vzácná
onemocnění
Dodatečné
monitorování
léčiv
Bezpečnost
Klinické
studie
6
Přípravky pro
vzácná
onemocnění
Léčivé
přípravky pro
děti
Moderní
terapie
Ochrana proti
padělaným
lékům
Zajištění
bezpečnosti
on-line
prodeje
• První právní předpisy EU týkající se humánních léčivých přípravků =
Směrnice 65/65 - zavedla jasná pravidla pro schvalování a distribuci léčivých
přípravků
• Důsledný přístup k regulaci léčivých přípravků v celé EU
• Zásadní změna v péči o pacienty napříč EU
C2-Internal
Regulační rámec EU
Directive
2001/83/EC
&
Regulation
726/2004
Clinical Trials
Dir. 2001/20/EC
Reg. 536/2014
PV
Dir. 2010/84/EC
Reg.1235/2010
Falsified
Medicines
Dir. 2011/62/EU
Orphan Drugs
Reg. 141/2000
Paediatrics
Reg. 1901/2006
Advanced Therapy
Reg.1393/2007
Variations
Reg.1234/2008
Medical Devices
Dir. 93/42/EEC
Reg.2017/745
Human Cells and
Tissues
Dir. 2004/23/EC
Others
7
C2-Internal
Regulační rámec EU
Klíčová legislativa
| 8
Právně závazné požadavky
Harmonizovaná ustanovení pro výrobu,
distribuci, prodej a reklamu léčiv.
Podrobná vysvětlení, která mají usnadnit
výklad právních předpisů a jejich jednotné
uplatňování v celé EU - obsaženy v
mnoha pokynech regulační a vědecké
povahy - ale nejsou právně závazné.
Nařízení (EU) 726/2004
Směrnice 2001/83/EC
Notice to Applicants
Best Practices
Recommendations/
Questions & Answers
ICH Guidelines
https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/
C2-Internal
9
• Nařízení č. 726/2004 o autorizaci a dozoru nad léčivými přípravky
pro humánní a veterinární použití a zřízení Evropské Agentury léčiv
(European Medicines Agency - EMA) – 31.3.2004 + její doplňky
(Konsolidovaná verze: 28.01.2019)
• Nařízení č. 141/2000 – Léčiva pro vzácná onemocnění
(”Orphan Drugs“)
• Nařízení č. 1768/92 – Dodatečná patentová ochrana
(= Supplementary Protection Certificates - SPC)
• Nařízení č. 1901/2006 – Pediatrické použití - platí od 26.1.2007
• Nařízení č. 1234/2008 – Změny v registraci – platí od 1.1.2010
(Konsolidovaná verze: 13/05/2019)
• Nařízení č. 712/2012, doplňující Nařízení č. 1234/2008 týkající se
změn v registraci – platí od 2.11.2012, resp. 4.8.2013
• Nařízení Komise (EU) 2016/161 – Podrobná pravidla pro ochranné
prvky uvedené na obalu léčivých přípravků – platí od 9.2.2019
• Nařízení č. 536/2014 - Klinické zkoušení - platí od 16.4.2014,
implementováno k 31.1.2022 – nahradilo Směrnici 2001/20/EK
Nařízení
Regulations
Regulační rámec EU
Klíčová legislativa
C2-Internal
Regulační rámec EU
Klíčová legislativa
10
• Směrnice 2001/83/EK - o kodexu Společenství týkajícím se humánních
léčivých přípravků – 6.11.2001 + její doplňky (Konsolidovaná verze: 26.07.2019)
• Směrnice 2002/98/EK (Přípravky z krve)
• Směrnice 2003/63/EK (Annex 1, CTD)
• Směrnice 2003/94/EK (GMP – Správná výrobní praxe)
• Směrnice 2004/24/EK (Herbální léčivé přípravky)
• Směrnice 2004/27/EK („New Pharma“)
• Směrnice 2010/84/EU - Farmakovigilance – platí od 21.7.2012
• Směrnice 2011/62/EU - Zabránění vstupu padělaných léčivých
přípravků do legálního dodavatelského řetězce – tzv. „Protipadělková
směrnice“ – platí od 2.1.2013 - implementováno od 9.2.2019
Směrnice
Directives
C2-Internal
Klíčová legislativa v ČR
11
• Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů
• Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, v pozdějším znění
C2-Internal
Regulační rámec EU
Klíčová legislativa
12
„Notices to Applicants“
• VOLUME 2A – Procedury pro získání registrace
• VOLUME 2B – Prezentace a obsah předkládané dokumentace (CTD, eCTD, Q&A)
• VOLUME 2C – Regulační pokyny
https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2_en
„Best Practices“
• např.
• Příručka osvědčených postupů pro decentralizované procedury a procedury vzájemného
uznávání
• Příručka („ Best Practice Guide“) osvědčených postupů pro schvalování volně prodejných léčiv v
decentralizované proceduře/proceduře vzájemného uznávání (DCP / MRP)
• Příručky osvědčených postupů pro předkládání a zpracování změn v proceduře vzájemného
uznávání
https://www.hma.eu/27.html
C2-Internal
13
• Každý členský stát má svůj vlastní zákon o léčivech
• Každá EU směrnice musí být implementována do národní
legislativy každého členského státu v průběhu 18 měsíců
• Každé nařízení platí okamžitě
• Evropská legislativa – nadřazená legislativě národní členských
států
Regulační rámec EU
Klíčová legislativa
C2-Internal
Regulační rámec EU
Přítomnost na trhu
14
Léčivý přípravek může být uveden na trh v EU, pokud získal rozhodnutí o
registraci (MA), které bylo vydáno
• kompetentní regulatorní autoritou členského státu EU pro vlastní
území  národní rozhodnutí → platí pouze v 1 členském státu
• v souladu s Nařízením č. 726/2004 pro celé Společenství 
rozhodnutí Společenství → platí pro celé Společenství (tj.
EU+NO+LI+IS)
• žadatel o registraci musí prokázat, že jeho přípravek je:
kvalitní bezpečný účinný s pozitivním
poměrem rizika a
prospěšnosti (risk/benefit)
C2-Internal
Všechny léčivé přípravky musí splňovat požadavky:
• správné klinické praxe (good clinical practice - GCP),
• správné výrobní praxe (good manufacturing practice - GMP),
• správné distribuční praxe (good distribution practice - GDP),
• správné farmakovigilanční praxe (good pharmacovigilance practice (GVP).
| 15
Regulační rámec EU
Klíčová legislativa
C2-Internal
Regulační rámec EU
Držitel rozhodnutí o registraci
16
Držitel rozhodnutí o registraci („Marketing Authorisation Holder“, MAH) a
osoba zodpovědná za uvedení léčivého přípravku na trh musí mít bydliště nebo je
usazena na území České republiky nebo některého z členských států Společenství
(EHP).
C2-Internal
Kroky vedoucí k získání rozhodnutí o registraci
| 17
A choice of regulatory
routes – Centralised procedure/
Decentralised procedure/ Mutual
Recognition procedure or National
procedure
Marketing Authorisation
granted to MAH
Pricing and
Reimbursement
Medicine launch
Marketing Authorisation
Application (MAA)
submission - based on a type of
medicinal product
Medicine
research/development
Scientific Advice
Clinical trials/BES – CTA
(Clinical Trial Application)
Phase 1-2-3 /BES
Pre-submission meeting at
EMA/EU Regulatory Agency
Registration dossier
preparation – CTD format based on
a type of medicinal product
C2-Internal
Získání rozhodnutí o registraci
nestandardní možnosti v rámci CP
Dokumentace obsahuje nekompletní údaje potřebné k udělení úplného rozhodnutí o
registraci – regulační nástroje:
• Rolling review = Průběžný přezkum
• K urychlení hodnocení slibného léku nebo vakcíny během stavu ohrožení veřejného zdraví
• CHMP hodnotí data tak, jak jsou k dispozici z probíhajících studií, před podáním formální žádosti → zrychlení procesu
hodnocení dokumentace
• Když CHMP rozhodne, že jsou k dispozici dostatečné údaje, může společnost podat formální žádost.
• Accelerated assessment = Zrychlené hodnocení
• Zkracuje časový rámec pro posouzení žádosti z 210 na 150 dní,
• Aplikuje se v případě, že přípravek má zásadní význam pro veřejné zdraví a terapeutické inovace
• Exceptional circumstances = Registrace udělená za výjimečných okolností
• Pro léčivé přípravky, kde žadatel není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek
použití, protože léčený stav je vzácný (’orphan indications’) nebo sběr úplných informací není možný nebo je neetický.
• Roční přehodnocení rizika/prospěšnosti nutné
• Conditional approval – temporary MA = Podmíněné rozhodnutí o registraci
• Povolení léčivých přípravků, určených k léčbě neuspokojené (‘unmet’) lékařské potřeby, na základě nekompletních dat
(např. přípravky vzácně se vyskytující onemocnění nebo pro závažně oslabující či život ohrožující nemoci)
• Přínos okamžité dostupnosti léku/ vakcíny pro pacienty převažuje riziko spojené s faktem, že ještě nejsou k dispozici
všechny údaje.
• Schválený lék/ vakcína splňuje přísné normy EU týkající se účinnosti, bezpečnosti a kvality a je vyráběn ve schválených
certifikovaných zařízeních
• Firma musí poskytnout další údaje z probíhajících nebo nových studií v předem stanovených termínech
| 18
C2-Internal
Regulační rámec EU
Přítomnost na trhu
19
Rozhodnutí o registraci (MA) může být získáno:
• samotnou firmou, která podala žádost = držitel rozhodnutí (Marketing Authorisation Holder)
• přes nezávislou společnost – transferem MA poté, co bylo udělena
• přes licensora/ původního držitele MA
● Platí: 1 registrační výměr pro 1 držitele registrace
Prodloužení platnosti registrace (’Renewal’)
● Rozhodnutí o registraci platí 5 let ode dne vydání → nutno požádat o prodloužení (’renewal’)
● Prodloužení platnosti registrace, která může být na pevně stanovenou nebo neurčitou dobu - počáteční
registrace je obvykle platná 5 let.
● Po prodloužení je MA platné na neomezenou dobu – výjimečně může příslušná regulační autorita z
oprávněných důvodů (např. PV) nařídit jedno další pětileté prodloužení.
● Žádost o obnovení musí být autoritě předložena nejpozději 9 měsíců před datem ukončení
platnosti MA.
● Registrace udělená za výjimečných okolností – MA platí 5 let
● Podmíněné rozhodnutí o registraci – MA platí pouze 1 rok
Sunset clause
• Tříleté období bez uvedení léčivého přípravku na trh vede k neplatnosti rozhodnutí o registraci.
• Toto období začíná počítat od udělení rozhodnutí o registraci nebo od posledního ukončení uvádění produktu
na trh.
• Určité výjimky pro Gx přípravky: DEx/MEx, patenty – posun uvedení přípravku na trh legitimní
C2-Internal
Regulační rámec EU
Přítomnost na trhu
| 20
● Stejné požadavky na udělení registrace jsou aplikovány na
firmy sídlící v EU a firmy mimo EU.
● Pouze EU referenční přípravek musí být pro BES použit pro
Gx přípravky.
● Léčivý přípravek může být vyráběn v EEA nebo mimo něj – pro stejný MA je povoleno více
výrobních závodů
● Stejné principy regulačního hodnocení se aplikují na různé MA žádosti (na základě různých
typů léčivých přípravků), např.:
● Žádost o nový přípravek (New drug application)
● Generická žádost (Generic application)
● Hybridní žádost (Hybrid application - new dosage/pharmaceutical for form, new indication…)
● Žádost o biologicky podobný přípravek (Similar biological application)
● Žádost o přípravek s dobře zavedeným použitím (Well-established Use application)
● Žádost o fixní kombinaci (Fixed combination application)
● Výrobci, dovozci a distributoři léků v EU musí mít licenci před zahájením své činnosti v
rámci EU - databáze EudraGMDP
● APIs dovážené do EU potřebují písemné potvrzení (a ‘Written Confirmation’) vydané
příslušnou autoritou země původu, které potvrzuje GMP ekvivalentní normám EU GMP.
● Každá šarže léčivých přípravků musí být uvolněna/testována v souladu s EU GMP před
uvedením na trh EU (výjimka: vyvážející země je na seznamu MRA).
● ověřené inspekcemi.
C2-Internal
Regulační orgány EU, s nimiž komunikujeme
21
Na základě
vybrané
registrační
procedury
• Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a její
vědecké výbory / pracovní skupiny
• Evropská komise (EC)
Centralizovaná
procedura
(CP)
• Vnitrostátní regulační orgán referenčního členského státu
(RMS) a vnitrostátní regulační orgány všech dotčených
členských států (CMS) zapojených do postupu
• Koordinační skupina pro procedury vzájemného uznávání
a decentralizované procedury – humánní léčiva (CMDh)
Decentralizova
ná procedura
(DCP)
Procedura
vzájemného
uznávání
(MRP/MRP-RUP)
Národní
procedura
(NP)
• Vnitrostátní regulační orgán příslušného
členského státu
C2-Internal
Regulační orgány EU, s nimiž komunikujeme
22
Obecné cíle národních regulačních (lékových) autorit:
• Ochrana veřejného zdraví
• Registrace léčivých přípravků (udělování registračního výměru rozhodnutí o registraci“)
• Hodnocení farmaceutické/preklinické a klinické dokumentace léčivých přípravků
• Poregistrační sledování
• Kontrola kvality zaregistrovaných přípravků
• Povolování klinických studií
• Zajišťování farmakovigilance
• GMP inspekce farmaceutických podniků a laboratoří
• Kontrola lékáren a distributorů
• Stanovení cen a úhrady pro přípravky (v některých státech)
• Zajišťování dodržování legislativních požadavků daných zákonem
• Úzká spolupráce s předními odborníky
C2-Internal
Regulační orgány EU, s nimiž komunikujeme
23
= Co-ordination Group for Mutual
Recognition and Decentralised Procedures -
Human
• Úřad odpovědný za přezkoumání otázek spojených se získáním registračního výměru
v případě, že dojde k nesouhlasu s jeho udělením mezi dvěma či více MS
• Tvořen zástupci všech MS (jeden za stát + experti) – jmenováni na 3 roky
• Zajišťuje harmonizovanou interpretaci farmaceutické legislativy & konzistenci
standardů
• Identifikuje “Potential Serious Risk to Public Health“
• Harmonizuje interpretaci pro budoucí rozhodnutí  “Regulatory Memory”
• Zprostředkovává konsenzus pro odvrácení referralu před CHMP (arbitráž)
C2-Internal
Regulační orgány EU, s nimiž komunikujeme
24
CHMP = The Committee for Medicinal Products for Human Use
• Úřad odpovědný za přípravu stanovisek EMA na všechny dotazy týkající se humánních
přípravků
• Hraje zásadní roli v registračních procedurách EU:
…… v Centralizované proceduře:
- zodpovědný za hodnocení registrační dokumentace a formulace stanoviska pro
vydání/pozastavení/zamítnutí registrace; dále pak hodnotí změnová řízení;
.…..v MRP/DCP:
- působí jako arbitr v případech nesouhlasného stanoviska mezi MS s udělením
registračního výměru pro určitý přípravek  ‘arbitrážní procedura’
- působí v přezkoumáních (referrals) iniciovaných v případech pochybností spojených
s ochranou veřejného zdraví či v zájmech Společenství ‘Komunitární referral
procedura
C2-Internal
Regulační orgány EU, s nimiž komunikujeme
‘Vědecké konzultace’
EMA – její vědecké
komise & pracovní
skupiny
Národní
autority
25
EMA: CHMP + COMP/SAWP (Scientific
Advice Working Party)
poskytuje doporučení (poradenství) a pomoc zaměřenou na
optimalizaci vývoje léčivých přípravků a léčivých přípravků
pro vzácná onemocnění, a to zejména s ohledem na kvalitu,
bezpečnost a účinnost.
pomáhá zvýšit pozitivní registrační výstupy 
snižuje čas potřebný k získání schválení
registrace a urychlení přístupu pacientů k lékům.
poskytuje odborné znalosti v oblasti
preklinické bezpečnosti, farmakokinetiky,
metodologie a statistiky
- zhruba 50% farmaceutických firem žádá o radu nejprve národní
autority, než se obrátí na EMA
- nejčastěji žádané autority: DE, NL, SE
C2-Internal
Prezentace dokumentace
26
• Common Technical Document (CTD)
= společný formát pro prezentaci technické dokumentace sestavený podle
mezinárodních standardů (tzv. „dossier“)
• výsledek dohody mezi státy EU, USA a Japonska
• harmonizace dokumentace popisující vývoj léčivého přípravku
• redukce zdrojů vyžadovaných pro tvorbu dokumentace pro 3 teritoria  stejný
dossier pro „všechny“ země
• výměna informací a společný pohled na posuzování dokumentace mezi
farmaceutickými společnostmi a regulačními autoritami
• povinné původně od 1.7.2003, definitivně od 1.11.2003
• CTD podání elektronicky = eCTD – od 2015
C2-Internal
Prezentace dokumentace – struktura CTD
27
5 modulů
• Modul 1 – Administrativní, regionální či národně
specifické informace – obsah dán jednotlivými
národními regulatorními autoritami
• Modul 2 – Expertní posudky na Moduly 3, 4 a 5
• Modul 3 – Kvalita → Chemická, farmaceutická a
biologická dokumentace
• Modul 4 – Bezpečnost → Toxikologická a
farmakologická dokumentace
• Modul 5 – Účinnost → Klinická dokumentace
ICH_May-2022NtA_Vol2b_CTD_
May2008
C2-Internal
Registrační procedury
28
Pro registraci ve více
zemích
Pro registraci v jedné zemi
• Centralizovaná procedura (CP)
• Decentralizovaná procedura (DCP)
• Procedura vzájemného uznávání (MRP/MRP-
RUP)
• Národní procedura (NP)
C2-Internal
Registrační procedury
29
Volba
• povinná pro určitý typ přípravků:
• biologické látky nebo přípravky vyrobené za použití tzv. ‘’hightechnology“
procesů (založených na biotechnologii, geneticky
modifikovaných organismech (GMO) a růstových stimulátorech)
• přípravky obsahující novou účinnou látku či inovativní pro
• HIV/AIDS,
• nádorová onemocnění,
• diabetes,
• neurodegenerativní onemocnění, autoimunitní onemocnění a
další poruchy imunity
• virová onemocnění
• přípravky pro vzácná onemocnění (Orphan conditions)
• většinu biologicky podobných přípravků (biosimilars)
• možnost prodávat/licencovat na celém území Společenství
Centralizovaná
procedura
• pro přípravky dosud neregistrované v EU
• platí pro originální i generické přípravky
Decentralizovaná
procedura
Procedura
vzájemného
uznávání
• povinná pro přípravky již registrované v EU
Národní
procedura
• přípravky „s dobře zavedeným použitím“
• volně prodejné přípravky
C2-Internal
Registrační procedury
30
• CP
✓ Rychlý přístup na vnitřní trh Společenství
✓ Definovaný časový průběh (210D + 66D)
- Jedna procedura = Všechno nebo nic
• DCP + MRP
✓ Strategický výběr Referenčního státu
✓ Možnost více souběžně vedených procedur
✓ Definovaný časový průběh (210D/60-90D + rozdílná národní fáze pro vydání registrace)
✓ Zajištění tzv. ‘slotu’ v Referenčním státu pro podání nutné
• NP
✓ Jasná volba státu
✓ Časový průběh nedefinován legislativou, závisí na kapacitě registrační autority jednotlivých
členských států (12M – 36M)
C2-Internal
Centralizovaná procedura
časová osa
31
Aktivity před podáním
CHMP hodnocení &
stanovisko
(‘CHMP assessment & opinion’)
Rozhodnutí
Evropské komise
(‘EC decision’)
90 dní
Udělení „jediného“
registračního výměru
(‘Single Marketing
Authorisation’)
66 days
Podání/Validační fáze
14 dní
Hodnocení I
(‘Primary Assessment’)
‘Clock-stop’ fáze
Hodnocení II
(‘Secondary Assessment’)
120 dní
až 3M (možno
prodloužit o další 3M)
C2-Internal
Decentralizovaná procedura
časová osa
32
Vydání národního
registračního výměru
30 dnů (2-12M)
Validační fáze
Hodnocení I
(‘Assessment step I’)
Hodnocení II
(‘Assessment step II’)
až 3M (možno
prodloužit o další 3M)
14 dní (2-5M)
‘Clock-stop’ fáze
Hodnocení I
- restart
105 dní
90 dní
Výběr of RMS +
Zajištění „slotu“
DCP - podání
Ukončení DCP
ve dni D210
Národní fáze
15 dní
Předprocedurální fáze
C2-Internal
Procedura vzájemného uznávání
časová osa
33
Žádost zaslána do
Referenčního státu
RMS připravuje
Hodnotící zprávu
(‘Assessment Report Preparation’)
MRP nebo MRP-RUP
- podání
90 dní
Validační fáze
MRP/MRP-RUP
start ve dni D0
Národní fáze
Vydání národního
registračního výměru
60/90 dnů
14 dnů (30-60 dnů)
Ukončení MRP/MRP-RUP
ve dni D60/90
30 dnů (2-12M)
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Úplná registrační dokumentace se všemi částmi, tj. s administrativními, farmaceutickými,
předklinickými a klinickými daty
- Nové léčivé látky
- Známé léčivé látky
Úplná a samostatná žádost – Art.
8(3)
Odkaz na referenční přípravek
BES
Generická žádost – Art. 10(1)
Hybridní žádost – Art. 10(3)
Žádost pro podobný biologický
léčivý přípravek (biosimilars) –
Art. 10(4)
Žádost pro léčivý přípravek s dobře
zavedeným léčebným použitím –
Art. 10a
Žádost pro fixní kombinaci –
Art. 10b
Informovaný souhlas – Art. 10c
Úplná avšak speciální dokumentace
Žádost pro tradiční rostlinný léčivý
přípravek - Art. 16a 34
Odkaz na referenční přípravek, avšak jiná síla, léková forma, odlišná indikace, cesta
podání…
vhodná předklinická/klinická data
Úplná registrační dokumentace se všemi částmi,
bibliografická data
Odkaz na referenční přípravek
vhodná předklinická/klinická data
Nový produkt obsahující známé léčivé látky, které dosud nebyly použity v kombinaci
Úplná dokumentace, předklinická/klinická data pouze na kombinaci
Žádost předkládaná se souhlasem původního držitele
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Příklady
35
• Úplná a samostatná žádost – Art 8.3
• Žádost je povinná pro tyto typy přípravků (definované Směrnicí):
• biotechnologické přípravky
• nové chemické entity (NCE)
• kombinaci dvou či více účinných látek, z nichž jedna je NCE
• Žádost musí obsahovat:
• fyzikálně-chemické, biologické zkoušky (Modul 3)
• farmakologické a toxikologické zkoušky (Modul 4)
• klinické studie (Modul 5)
• Žádost pro „známou účinnou látku“
• nové předklinické zkoušky a klinické studie + existující literární data
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Příklady
36
• Generická žádost - Art 10(1) & 10(2)
• Žádost nevyžaduje předložení fyzikálně—chemických/ biologických zkoušek, farmakologických a
toxikologických zkoušek a klinických studií za předpokladu že léčivý přípravek prokáže, že je generikem
referenčního přípravku, který je nebo byl zaregistrovaný podle předpisů Evropské unie po dobu nejméně
8 let.
• Definice ‘generického přípravku’:
• stejné kvalitativní a kvantitativní složení
• stejná léková forma
• bioekvivalence prokázaná studiemi biologické dostupnosti
• Různé perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním jsou považovány za jednu a tutéž
lékovou formu a jsou zaměnitelné!
• Různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky jsou
považovány za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se
bezpečnosti, popřípadě účinnosti.
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Příklady
37
• Žádost pro podobný biologický léčivý přípravek (‘biosimilars’) - Art 10(4)
• Podobné léčivé přípravky nesplňují podmínky vymezení generika, například kvůli rozdílům v surovinách
nebo rozdílům v postupech výroby takového biologického léčivého přípravku a referenčního biologického
léčivého přípravku, proto pro posouzení účinnosti a bezpečnosti musí být předloženy výsledky
příslušných předklinických zkoušek a klinických studií porovnávajících ‘biosimilars’ s originálním
přípravkem se zvláštním zřetelem na charakterizaci imunogenního potenciálu produktu.
Amgen AbbVie
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Příklady
38
• Hybridní žádost – Art (3)
• dodatečné výsledky příslušných předklinických zkoušek nebo klinických studií je třeba předložit pokud:
• léčivý přípravek není generikem
• bioekvivalenci nelze prokázat studiemi biologické dostupnosti nebo
• změny léčivé látky nebo léčivých látek s ohledem na odlišné síly, lékové formy nebo cesty
podání a léčebné indikace ve srovnání s referenčním léčivým přípravkem
• přípravky nejsou automaticky zaměnitelné s referenčním přípravkem!
Reference
product
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Příklady
39
• Žádost pro léčivý přípravek s dobře zavedeným léčebným použitím – Art 10a
• dobře zavedené léčebné použití v Evropské unii po dobu alespoň 10 let s uznanou účinností a
přijatelnou úrovní bezpečnosti;
• Dobře zavedené léčebné použití v terapeutických tvrzeních na základě doby použití účinné látky a
kvantitativního množství použitého v příslušných zemích a vědeckého zájmu a koherentní systematické
vědecké dokumentace
• Pozitivní poměr přínosů a rizik prokázán veřejně dostupnou vědeckou literaturou
• namísto výsledků předklinických zkoušek a klinických studií se předloží příslušná vědecká
literatura; nesmí být dotčena právní ochrana průmyslového vlastnictví
• Často používané pro OTC přípravky
C2-Internal
Typy registračních žádostí
Příklady
40
• Žádost pro fixní kombinaci – Art 10b
• pro přípravky obsahující léčivé látky, které jsou složkami registrovaných léčivých přípravků, ale které
dosud nebyly v kombinaci použity pro léčebné účely,
• nutnost předložit výsledky předklinických zkoušek nebo klinických studií týkajících se této kombinace,
nikoli však týkajících se každé jednotlivé léčivé látky.
Perindopril
arginine
Perindopril
arginine +
Amlodipine
Perindopril
arginine +
Indapamide +
Amlodipine
C2-Internal
Rozhodovací pravomoci
41
Farmaceutický
vývoj
Klinické
odd.
Projektové
řízení
Odd. nákupu
účinných
látek
Strategické
portfolio =
Marketing
PV
Právní
odd.
Výrobní
závod
Analytický
vývoj
QA
Licenční
odd.
Léková
regulace
C2-Internal
Hlavní aspekty registrační strategie
42
• Typ léčivého přípravku (NCE/generikum/fixní kombinace/WEU; vlastní vývoj/ licence)
• počet sil
• počet lékových forem
• Typ žádosti
• Zamýšlená teritoria (EU, Evropa, USA/Kanada, LatAm, Afrika, Asie…)
• Typ registrační procedury (národní, harmonizované)
• počet procedur
• volba referenčního státu (pro EU harmonizované procedury)
• Patentová situace/Exkluzivita dat
• Volba referenčního přípravku(RP)/Evropského RP (ERP) – pro generika/ biosimilars
• Typ klinických studií/BES
• Název přípravku
• Cena & Úhrada
C2-Internal
Závěr
43
● Co by se mělo udělat, než začneme vyvíjet přípravek?
● Zhodnotit legislativní prostředí
● Identifikovat konkurenci
● Identifikovat strategie a terapeutické oblasti s nejpravděpodobnějším úspěchem pro
registraci přípravku
● Identifikovat situaci v oblasti stanovování Ceny & Úhrady v různých regionech
● Pak stačí
● Připravit kvalitní dokumentaci
● Zvolit správný čas pro podání
● Použít správnou registrační proceduru
C2-Internal
44
dana.petrikova@zentiva.com
C2-Internal
45
Použité zkratky
API Active Pharmaceutical Ingredient
BES Bioequivalence Study
CMD Committee for Mutual Recognition and Decentralised Procedure
CMS Concerned Member State(s)
CP Centralized Procedure
DMF Drug Master File
DRA Drug Regulatory Authority
DCP Decentralized Procedure
eCTD electronical Common Technical Document
EEA European Economic Area
EMA European Medicines Agency
EU European Union
MAH Marketing Authorisation Holder
MRA Mutual Recognition Agreement
MRP - RUP Mutual Recognition Procedure – Repeat Use Procedure
MS Member State(s)
NCE New chemical entity
NP National procedure
RMS Reference Member State
SmPC Summary of the Product Characteristic
WEU Well-established use (product)