C2-Internal Regulační rámec pro biologické přípravky v EU Dana Petříková 13.5.2022 C2-Internal Obsah • Biologické přípravky • Definice • Použití • Příklady • Srovnání klasických léčiv a biologik • Nové léčivé přípravky • EU Novinky 2017 – 2022 • Vakcíny 2022 • TOP biologických přípravků 2020 • Přehled trhu do 2022 • Příklady • Biologické přípravky – Registrace v EU • Léčivé přípravky pro moderní terapii – ATMP – přehled registrace v EU • Podobné biologické přípravky – ‘Biosimilars’ • Charakteristika • Příklady • Přehled schválených biosimilars do 2022 Biologické přípravky 2 C2-Internal Biologické přípravky - Definice • Biologické léčivé přípravky (biologika): • jsou přípravky, které se vyrábí z živých organismů nebo obsahují složky živých organismů, tj. jejich účinná látka je tvořena živým organismem. • zahrnují širokou škálu látek biologického původu, jako jsou mikroorganismy, buňky nebo tekutiny (včetně krve a plasmy) lidského nebo živočišného původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty rekombinantní či nikoli, včetně primárních buněk). • často připravované tzv. ‘high-tech’ biotechnologickými postupy. • jsou někdy označovány jako modifikátory biologické odpovědi, protože mění způsob působení přirozených biologických intracelulárních a buněčných účinků (mohou potlačovat nebo aktivovat složky imunitního systému). • Typy biologických léčiv: • vakcíny, • krev a krevní složky, • buňky, • alergeny, • tkáně, • geny a • rekombinantní proteiny. Biologické přípravky 3 C2-Internal Biologické přípravky - Použití • Biologické léčivé přípravky se používají k léčbě řady nemocí a stavů a ​​představují vysoce pokročilá terapeutika. Představují pokrokovou terapii v léčbě např.: • různých typů rakoviny • revmatoidní artritidy • diabetu • Crohnovy choroby • psoriázy • roztroušené sklerózy • osteoporózy • cystické fibrózy • alergického astmatu • hepatitidy typu B • oftalmologii • celé řady vzácně se vyskytujících onemocnění • Léková forma: • injekční roztok • prášek pro přípravu koncentrátu pro infuzní roztok Biologické přípravky 4 C2-Internal Biologické léčivé přípravky • Dokáží přesně zasáhnout cíl onemocnění → účinnější léčba a větší eliminace nežádoucích vedlejších účinků. • Často jsou velmi podobné či shodné s molekulami lidského těla. • Polovina registrovaných biologik = tzv. ‘orphan drugs’ = léčivé přípravky pro vzácně se vyskytující onemocnění • Vyrábí se tzv. biotechnologickými postupy - molekulu vyrábí živé buňky (buněčná linie), kterým byla informace o tom, jaký lék má vzniknout, dodána v podobě sekvence DNA (tzv. rekombinancí). • Složitý proces - přesně kontrolovaný a řízený; důležité: • Pořadí aminokyselin v DNA • Typ buňky • Prostorové uspořádání • Podmínky procesu • Víc než 30 let používání v klinické praxi • První biotechnologicky připravený lék = inzulín • 24. srpna 1978 získali Dennis Kleid a David Goeddel z bakteriální kultury oba řetězce inzulínu, úspěšně je spojili a vyrobili cca 20 ng lidského inzulínu genovým inženýrstvím. • Uveden na trh 1982 firmou Genentech • Dnes je na trhu > 300 biologických léčivých přípravků https://www.medicinenet.com/biologics_biologic_drug_class/article.htm Biologické přípravky 5 C2-Internal Biologické přípravky – Příklady vývoje Biologické přípravky 6 C2-Internal Biologické přípravky – Příklady výroby Biologické přípravky 7 C2-Internal Biologické přípravky – Příklady výroby Biologické přípravky 8 ` https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-answers-principles-gmp-manufacturing-starting-materials-biological-origin-used- transfer_en.pdf C2-Internal Biologické léčivé přípravky • Molekuly biologik jsou často mnohonásobně větší a složitější než klasické léky připravené chemickou syntézou. • Biologická léčba - příklady: • Genová exprese: rekombinantní proteiny a peptidy: růstové faktory (PDGF – Platelet-derived growth factor, GCSF -Granulocyte-colony stimulating growth factor, VEGF – Vascular endothelial growth factor), monoklonální protilátky (interleukiny, infliximab/Remicade, adalinumab/Humira ), cytokiny (TNF – Tumor necrosis factor), antagonisté cytokinových receptorů, růstový hormon (somatotropin, erytropoetin) etc. • rekombinantní alergeny (pylu trav, břízy) • DNA: rekombinantní faktor VIII +IX: efmoroctocog alfa/Elocta, moroctocog alfa/ReFacto AF, octocog alfa/ Kogenate Bayer, simoctocog alfa/Nuwiq a turoctocog alfa/NovoEight. Aspirin ~ 180 Da Erythropoetin ~30 400 Da Insulin ~ 5 700 Da Koagulační faktor VIII ~280 000 Da Biologické přípravky 9 C2-Internal Biologické léčivé přípravky – Srovnání FARMACEUTIKA BIOLOGIKA Molekulová hmotnost 10 - 1000 Da 5 000 - 200 000 Da Molekulární struktura jednoduchá struktura, určitelná analytickými technikami složitá prostorová struktura sekundární a terciární Klinické chování zpravidla popsaný mechanismus účinku mechanismus účinku složitý Zdroj chemická syntéza živé buňky pěstované v kultuře Změny šarži od šarže minimální žádné 2 šarže nejsou zcela identické Léková forma perorální injekční Imunogenecita obvykle není imunogenní často imunogenní Zdroj – RNDr. Aleš Vrána Biologické přípravky 10 C2-Internal Biologický léčivý přípravek – Novinka roku 2022 příklad Biologické přípravky 11 KIMMTRAK (tebentafusp) – Immunocore – 29.4.2022 • Fúzní protein, produkovaný technologií rekombinantní DNA v buňkách Escherichia coli. • Antineoplastická látka s dvojí afinitou, zacílenou na CD3 T-buňky a gp100 peptid na povrchu buněk uveálního melanomu. Imunitní synapse přesměruje a aktivuje T-buňky a vede k přímé lýze nádorových buněk uveálního melanomu. • Koncentrát pro infuzní roztok. • Je indikován jako monoterapie pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uveálním melanomem s pozitivním lidským leukocytárním antigenem (HLA)-A*02:01. • Orphan. SAPHNELO (anifrolumab) – AstraZeneca – 14.2.2022 • Lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa (IgG1κ) produkovaná v myelomových buňkách myší (NS0) technologií rekombinantní DNA. • Koncentrát pro infuzní roztok. • Je indikován jako přídatná terapie k léčbě dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým aktivním systémovým lupus erythematodes (SLE) s pozitivitou autoprotilátek i přes standardní terapii. C2-Internal Biologický léčivý přípravek – Novinka roku 2021 příklad Biologické přípravky 12 TRODELVY (sacituzumab govitecan) – Gilead Sciences – 22.11.2021 • Humanizovaná monoklonální protilátka (hRS7 IgG1κ), která rozeznává Trop-2 • Konjugát protilátka-léčivo (ADC) cílený na Trop-2. • Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. • Indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím triplenegativním karcinomem prsu (mTNBC), kteří podstoupili dvě nebo více předchozích systémových terapií, z nichž alespoň jedna byla na pokročilé onemocnění. C2-Internal Schválené COVID-19 vakcíny v EU Biologické přípravky 13 C2-Internal COVID-19 vakcíny v hodnocení Biologické přípravky 14 C2-Internal Nové léčivé přípravky – EU Novinky 2017 - 2021 • Monoklonální protilátky • nejrozvinutější oblast moderních biologických léčiv • používané k léčbě chorob spojených s poruchou imunitního systému, především rakovinných a zánětlivých onemocnění. • Druhy: • Chimérické = jsou tvořeny zčásti živočišným proteinem (mají v názvu příponu „-ximab“), • Humanizované = je v nich přítomen převážně lidský protein (s příponou „-zumab“), • Humánní = jsou tvořeny pouze lidským proteinem (přípona „-umab) případně dnes již méně používané myší protilátky (s příponou „-omab“) Biologické přípravky 15 New medicines 2021_EMA + kódování indikace: • -lim → imunita (tremelimumab) • -tu → nádory (trastuzumab) C2-Internal Biologické léčivé přípravky – TOP 2020 Biologické přípravky 16 https://www.pharmacompass.com/radio-compass-blog/top-drugs-and-pharma-companies-by-sales-in-2020 C2-Internal Biologické léčivé přípravky – Patentová exspirace Biologické přípravky 17 aflibercept lenalidomide Insulin glargin C2-Internal Biologické léčivé přípravky, včetně ‘biosimilars’ • Biologika by měla představovat 52% z Top 100 prodejů léčivých přípravků do roku 2022 (EvaluatePharma: World Preview 2017, Outlook to 2022 – June 2017) Biologické přípravky 18 C2-Internal Biologické léčivé přípravky - příklad • Název: HUMIRA (Adalimumab), AbbVie Deutschland • 1. registrace v EU: 08/09/2003 • ATC: Imunosupresivum • Indikace: • Revmatoidní artritida • Juvenilní revmatoidní artritida • Crohnova choroba • Ankylozující spodylitida • Psoriáza • Psoriatická artritida • Ulcerózní kolitida • Uveitida • Adalimumab, a recombinant monoclonal antibody directed to human TNF-α. Adalimumab is an IgG antibody composed of two kappa light chains each with a molecular weight of approximately 24 kDa and two IgG1z, a heavy chains each with a molecular weight of approximately 49 kDa. The total molecular weight of adulimumab is 148 kDa. Each light chain consists of 214 amino acid residues and each heavy chain consists of 451 amino acid residues. • Léková forma: injekční roztok (v předplněných injekčních stříkačkách či předplněném peru) • Orientační prodejní cena: 26 353 Kč za Humira 80 mg INJ SOL 1x 0.8 ml • Orientační doplatek: 5 155 Kč Biologické přípravky 19 C2-Internal Biologické přípravky – Registrace v EU • Centralizovaná procedura u EMA požadována pro: • Léčivé přípravky připravené biotechnologickými procesy: • rekombinantní DNA technologií • kontrolovanou expresí genů • metodami hybridomu a monoklonálních protilátek Léčivé přípravky pro moderní terapii (‘Advanced Therapy Medicinal Product’ - ATMP) (Nařízení (ES) č.1394/2007) • Léčivé přípravky pro genovou terapii (‘Gene Therapy Medicinal Products’ - GTMP) • Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii (‘Cell Therapy Medicinal Products’ - CTMP) • Léčivé přípravky připravené postupy tkáňového inženýrství (‘Tissue Engineered Products’ - TEP) • kombinované ATMP • podobné biologické léčivé přípravky (’biosimilars’) • přípravky pro vzácně se vyskytující onemocnění (‘orphan drugs’) • Národní/Decentralizovaná procedura – pro např. přirozeně odvozené biologické látky • Právní základ žádosti: • čl. 8 (3) Směrnice 2001/83 / ES - úplná a nezávislá žádost; nová účinná látka. • čl. 10 (4) Směrnice 2001/83 / ES – žádost pro podobný biologický přípravek Biologické přípravky 20 C2-Internal Biologické přípravky – Registrace v EU • Biologické pokyny pro přípravu • Účinné látky • Finálního přípravku https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/biological- guidelines • Léčivé přípravky pro moderní terapii – ATMP • Nařízení (ES) č.1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii • http://data.europa.eu/eli/reg/2007/1394/2019-07-26 • EMA podporuje inovace, poskytuje konzultace a podporu společnostem, které zkoumají, vyvíjejí a vyrábějí ATMP tj. vědecké a regulační pokyny, normy pro dodržování předpisů a pobídky. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/advanced-therapies-research- development • představují novou kategorii léčiv se širokým terapeutickým potenciálem pro léčbu různých typů onemocnění, jako je rakovina, neurodegenerativní a kardiovaskulární onemocnění. • Speciální požadavky na charakterizaci původu a historie výchozích materiálů (např. BSE/TSE, průkaz vlastností buněk z buněčné banky, průkaz nepřítomnosti cizích agens v inokulu pro výrobu vakcín/směsi séra či plazmy, uvolnění GMO do životního prostředí …dáno Směrnicí 2001/83/ES, Příloha I) • Doporučení EMA – před podáním žádosti konzultovat s CHMP, případně požádat o vědeckou konzultaci = Scientific Advice. Biologické přípravky 21 C2-Internal Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 22 C2-Internal Biologické přípravky – Registrace v EU • EMA: • Vzhledem k různorodosti biologických léčivých přípravků bylo zřízeno několik specializovaných skupin, které dohlížejí na činnosti související s těmito produkty a koordinují je: • Výbory a pracovní skupiny, včetně odborníků z celé Evropy, kteří poskytují koordinační a vědeckou a administrativní podporu • Vědecké výbory (Scientific committees) • Výbor pro humánní léčivé přípravky - The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) odpovídá za přípravu stanovisek agentury ke všem otázkám týkajícím se humánních léčivých přípravků. Spolupracuje s dalšími vědeckými výbory a pracovními skupinami agentury. • Výbor pro moderní terapie - The Committee for Advanced Therapies (CAT) je odpovědný za přípravu návrhů stanovisek k žádostem o ATMP předloženým agentuře, s konečným přijetím stanovisek výborem CHMP. • Pracovní skupiny (Working parties) • Biologická pracovní supina - Biologics Working Party (BWP) dohlíží na kvalitu biologických léčivých přípravků, poskytuje vědecké konzultace, připravuje guideliny. • Další pracovní skupiny zapojené do biologických léčivých přípravků: • Blood Products (BPWP), Vaccines (VWP), Pharmacogenomics (PgWP) a Biosimilars (BMWP). • Zaměřují se na bezpečnost, účinnost nebo metodologické aspekty. • Mítinky s žadateli . Biologické přípravky 23 C2-Internal Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 24 Applications for new human ATMP under evaluation by the CHMP EMA 4.4.2022 Applications for new human medicines under evaluation by the CHMP: April 2022 3 hlavní typy ATMP: • Léčivé přípravky pro genovou terapii: obsahují geny, které vedou k terapeutickému, profylaktickému nebo diagnostickému účinku. Fungují tak, že do těla vkládají „rekombinantní“ geny, obvykle k léčbě různých onemocnění, včetně genetických poruch, rakoviny nebo dlouhodobých onemocnění. • Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii: obsahují buňky nebo tkáně, které byly upraveny tak, aby změnily jejich biologické vlastnosti, nebo buňky nebo tkáně, které nejsou určeny k použití pro stejné základní funkce v těle. Mohou být použity k léčbě, diagnostice nebo prevenci nemocí; • Léčivé přípravky tkáňového inženýrství: obsahují buňky nebo tkáně, které byly upraveny tak, aby mohly být použity k opravě, regeneraci nebo náhradě lidské tkáně C2-Internal ATMP – Registrace v EU Do konce roku 2022 získalo povolení v EU 12 produktů, přičemž ChondroCelect (TiGenix), Glybera (UniQure) a Holoclar (Chiesi) jsou prvními schválenými léčivými přípravky pro buněčnou a genovou terapii a pro léčbu kmenovými buňkami. Evropský trh s přípravky pro buněčnou a genovou terapii dosáhne do roku 2026 tržeb 2,9 miliardy USD (+23% vs 2020). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2018.00130/full https://ehaweb.org/organization/newsroom/news-and-updates/atmps-and-car-t-the-uptake-challenge/ Biologické přípravky 25 2021 C2-Internal Biologické přípravky – Registrace v EU . Biologické přípravky 26 Applications for new human biologics under evaluation by the CHMP EMA 4.4.2022 Biologicals: 35 - Biosimilars: 10 - Orphans: 12 C2-Internal Podobné biologické přípravky – ‘Biosimilars’ • Podobný biologicky přípravek („biolosimilar“) je přípravek velmi podobný (nikoli shodný) jinému biologickému přípravku, který je v EU již registrován tzv. „referenční přípravek“. • Je nemožné přesně definovat jejich strukturu – proto „podobné“ nikoli „shodné“. • Menší rozdíly oproti referenčnímu léku nejsou klinicky významné s ohledem na bezpečnost a účinnost. Biologické přípravky 27 • Možno podávat k registraci až po skončení patentové ochrany originálních biologických léčivých přípravků. • Podobné biologické přípravky jsou schváleny podle stejných standardů farmaceutické kvality, bezpečnosti a účinnosti, které platí pro všechny biologické léky schválené v EU. • Cílem vývoje podobného biologicky přípravku je prokázat biologickou podobnost - vysokou podobnost z hlediska struktury, biologické aktivity a účinnosti, bezpečnosti a profilu imunogenicity. • klíčovým aspektem pro úspěšné schválení je jeho rozsah proměnlivosti v účinnosti a čistotě, který by se měl pohybovat v mezích originálního přípravku • Na rozdíl od klasických generických přípravků se pro posouzení účinnosti a bezpečnosti biosimilars vyžaduje v rámci registračního řízení doložení předklinických a klinických studií porovnávajících biosimilars s originálním přípravkem se zvláštním zřetelem na charakterizaci imunogenního potenciálu produktu. • Za klíčové z hlediska provedení dalších studií je považováno posouzení, zda byl podobný biologický přípravek během svého vývoje hodnocen ve stejné lékové formě, síle a zda se použila stejná cesta podání jako u referenčního přípravku a používal-li se ve všech studiích stejný referenční přípravek. C2-Internal Podobné biologické přípravky – ‘Biosimilars’ • Existence variability vlastností určitého biologického přípravku - nejen mezi různými výrobci daného přípravku, ale také se změnou technologie a dokonce i mezi jednotlivými výrobními šaržemi → nutnost srovnání podobného biologického přípravku nejen v kvalitě, ale i v bezpečnosti a účinnosti s referenčním přípravkem, zejména s ohledem na charakterizaci imunogenního potenciálu produktu → často vyžadováno klinické hodnocení na několika stech pacientech. Biologické přípravky 28 • První podobný biologicky lék byl v EU schválen v roce 2006 – somatotropin/OMNITROP od firmy Sandoz (referenční přípravek: Genotropin of Pfizer) • Bezpečnost podobných biologicky léčiv je sledována farmakovigilancí v postregistračním období, stejně jako u jiných léčiv. Neexistují žádné specifické požadavky na bezpečnost pro biologicky podobné látky z důvodu jejich odlišného vývoje. • Z hlediska bezpečnosti během posledních deseti let nebyl zjištěn v EU žádný významný rozdíl v povaze, závažnosti nebo četnosti nepříznivých účinků mezi biologicky podobnými přípravky a jejich referenčními léčivy. • Zaměnitelnost (‘interchangeability’), změnu (‘switching’) a nahrazení (‘substitution’) referenčního přípravku za podobný biologický přípravek je v kompetenci členských států EU. USA: Purple Book: Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations https://www.fda.gov/media/89589/download C2-Internal Podobné biologické přípravky – aktualizace 2022 Biologické přípravky 29 Omnitrope (somatropin) byl prvním biologicky podobným přípravkem schváleným v EU v roce 2006. K dubnu 2022 EMA doporučila ke schválení 84 biologicky podobných přípravků pro použití v EU v rámci následujících produktových tříd: • lidský růstový hormon • faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) • látky stimulující erytropoézu (ESA) • inzulín • folikuly stimulující hormon (FSH) • parathormon • inhibitor faktoru nádorové nekrózy (TNF alfa) a • monoklonální protilátky C2-Internal Podobné biologické přípravky 2006-2021 - přehled Biologické přípravky 30 C2-Internal Podobné biologické přípravky – Evoluce 2001……..2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 1. zaregistrované biosimilars – somatotropin: OMNITROPE & VALTROPIN 1. zaregistrované biosimilars epoetiny 1. zaregistrované biosimilars filgrastimy 1. zaregistrovaná monoklonální protilátka Směrnice 2001/83/ES Směrnice 2004/27/ES Quality guideline Non-clinical/Clinical quideline mAb guideline Biologické přípravky 31 C2-Internal Biosimilars – Podobné biologické přípravky Příklady Classes of biological medicines for which a biosimilar is currently approved in the EU Classes of biological medicines Biosimilar approved in the EU Polysaccharides Low-molecular weight heparins Enoxaparin sodium Proteins Growth factors Epoetin alfa/ zeta Filgrastim Pegfilgrastim Hormones Follitropin alfa Insulin glargine Somatropin (growth hormone) Teriparatide Insulin lispro Insulin aspart Fusion proteins Etanercept Monoclonal antibodies Adalimumab Infliximab Rituximab Bevacizumab Trastuzumab Ranibizumab Zdroj: Biosimilars in the EU; EMA information guide + https://www.gabionline.net/biosimilars/general/biosimilars-approved-in-europe Biologické přípravky 32 C2-Internal Biosimilars – Registrace v EU . Biologické přípravky 33 Applications for new human biolosimilars under evaluation by the CHMP EMA 4.4.2022 C2-Internal Podobné biologické přípravky – Přínosy/Výzvy • Přínosy • Existence podobných biologických léčivých přípravků snižuje cenu originálních biologických přípravků o 20 % • Snižují tlak na zdravotní výdaje států/pojišťoven • Zvyšují přístup pacientů k biologické léčbě • Zvyšují obecně přístup pacientů k novým léčivým přípravkům • Očekává se, že: • globální trh biologických látek zaznamená 12% růst a do roku 2025 dosáhne 420,6 miliard USD; • celosvětový prodej 100 nejlepších biologických léčiv vzroste z 88 miliard USD v roce 2010 na 178 miliard USD v roce 2024. Naproti tomu se předpokládá, že prodej 100 nejlepších malých molekul vzroste ve stejném časovém rámci o 5 miliard USD, ze 174 miliard USD na 179 miliard USD. http://www.pharmatimes.com/magazine/2021/may_2021/15_years_of_biosimilar_access_in_europe https://blog.marketresearch.com/top-3-biologics-market-trends-that-boost-industry-growth • Výzvy • Umožnit lékařům lépe porozumět výhodám, které nabízejí biologicky podobné léky • Edukace o klinických přínosech biologicky podobných léků • Edukace o výhodách zdravotního systému při používání biologicky podobných výrobků na trhu Biologické přípravky 34 C2-Internal 35 dana.petrikova@zentiva.com Biologické přípravky