LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM Činnost CNS je výsledkem vzájemného excitačního nebo inhibičního ovlivnění jeho jednotlivých částí. Látky působící v CNS známy od pravěku – dnes nejužívanější farmaka (zneužití ke zvýšení pocitu pohody – eufórie, extáze) Zasahují na specifických receptorech, které modulují synaptický přenos LÉČIVA S ÚČINKEM NA CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM • ANALGETIKA • Analgetika – anodyna • Analgetika - antipyretika • SEDATIVA • ANTIDEPRESIVA • CENTRÁLNÍ ANALEPTIKA, PSYCHOSTIMULANCIA • ANTIPSYCHOTIKA • PSYCHODYSLEPTIKA ANALGETIKA – ANODYNA (NARKOTICKÁ ANALGETIKA) Opiové alkaloidy, zvláště morfin a jeho polosyntetické deriváty • Mohutný analgetický účinek • Riziko euforie a toxikomanie • Sedativní účinek • Tlumí dechové centrum a centrum pro kašel • Nevolnost a zvracení • Zácpa, mióza Analgeticky účinné polypeptidy živočišného původu • Enkefaliny • Endorfiny §§ OPIUM §§ OPIUM CRUDUM (ČL 2017) – OPIUM SUROVÉ Černohnědé kusy, různé velikosti, které bývají měkké a lesklé, po usušení tvrdé a křehké. Droga má charakteristický pach. Obsahuje nejméně 10,0 % morfinu počítáno na drogu a nejméně 2,0 % kodeinu vysušenou při 100-105 0C Surové opium je určené výhradně jako výchozí surovina pro přípravu galenických přípravků. Samostatně se nesmí vydat! Roční celosvětová produkce cca 5.000 tun Pro lékařské účely se ročně použije cca 400 tun. §§ OPIUM §§ OPII PULVIS NORMATUS (ČL 2017) – OPIUM PRÁŠKOVANÉ STANDARDIZOVANÉ Je to práškované surové opium a vysušené při teplotě nepřevyšující 70 0C Žlutozelený až tmavě hnědý prášek Obsahuje: • morfin (C17H19NO3): 9,5 % až 10,5 % • kodein (C18H21NO3): nejméně 1,0 % Je-li třeba, upraví se obsah přidáním vhodné pomocné látky nebo práškovaného surového opia. Surovina pro přípravu galenických přípravků. §§ OPIUM §§ OPII TINCTURA NORMATA (ČL 2017) – OPIOVÁ TINKTURA STANDARDIZOVANÁ Je to standardizovaná tinktura vyrobená ze surového opia. Červenohnědá tekutina. Obsahuje: • morfin (C17H19NO3): 0,95 % až 1,05 % • kodein (C18H21NO3): nejméně 0,1 % Připravuje se z drogy a stejných objemových dílů 70% ethanolu a vody vhodným postupem. Surovina pro přípravu galenických přípravků. §§ OPIUM §§ OPII EXTRACTUM SICCUM NORMATUM (ČL 2017) – OPIOVÝ EXTRAKT SUCHÝ STANDARDIZOVANÝ Je to standardizovaný suchý extrakt vyrobený ze surového opia. Hnědý amorfní prášek. Obsahuje: • morfin (C17H19NO3): 19,6 % až 20,4 % • kodein (C18H21NO3): nejméně 2,0 % Je-li třeba, upraví se obsah přidáním vhodné pomocné látky (laktosa, dextrin). Surovina pro přípravu galenických přípravků. §§ OPIUM Zdroj: Papaver somniferum L., mák setý (Papaveraceae) • Jednoletá pěstovaná bylina • Celou rostlinou, hlavně plody prostupují mléčnice • Četné variety – liší se barvou květů, semen, tvarem a velikostí plodů, obsahem alkaloidů, jejich vzájemným zastoupením • OSN – povolení pro produkci opia: Indie, Turecko §§ OPIUM OPIUM – na vzduchu zaschlá mléčná šťáva, rychle hnědne, upravená v kusy tmavohnědé, charakteristické vůně • Získá se nařezáváním nezralých plodů 1-2 týdny po opadání korunních plátků • Z jedné tobolky se získá 20-30 mg opia Vysušené opium je tvrdé, křehké na lomu zrnité. Při 37 0C je plastické a lepivé MORFINANOVÝ TYP OPIOVÝCH ALKALOIDŮ • morfin • kodein • thebain • 10-hydroxykodein • 6-methylkodein • neopin • pseudomorfin • salutaridin O N CH3 H 1 3 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A B C D BENZYLISOCHINOLINOVÝ TYP OPIOVÝCH ALKALOIDŮ N • papaverin • laudanin • kodamin • laudanosin • retikulin • somniferin FTALIDOTETRAHYDROISOCHINOLINOVÝ TYP OPIOVÝCH ALKALOIDŮ O N CH3 O • noskapin (= narkotin) • narkotolin • narcein PROTOPINOVÝ TYP OPIOVÝCH ALKALOIDŮ N H O • protopin • kryptopin • α-allokryptopin TETRAHYDROISOCHINOLINOVÝ TYP OPIOVÝCH ALKALOIDŮ NH • hydrokotarnin RHOEADINOVÝ TYP OPIOVÝCH ALKALOIDŮ N O • rhoeadin • papaverrubin SPECIFICKÁ KYSELINA MEKONOVÁ O O OH COOHHOOC OPIUM OBSAHOVÉ LÁTKY • více než 40 alkaloidů, celkový obsah kolísá od 15 do 25 % • alkaloidy ve formě mekonátů, fumarátů, laktátů a síranů • kyselina mekonová 3 až 8 % • slizy, pektiny, cukry • pryskyřice, proteiny, • kaučuk • minerální látky ZASTOUPENÍ VÝZNAMNÝCH ALKALOIDŮ OPIA V % MORFIN 3 až 23 v průměru 13 KODEIN 0,2 3 1,3 THEBAIN 0,2 1,3 0,5 PAPAVERIN 0,5 1,3 1 NOSKAPIN 2 10 5 VÝZNAMNÉ ALKALOIDY OPIA N CH3 OH R H H HO O R N OH H CH3 O N CH3 MeO MeO N MeO MeO OMe OMe O N O O CH3 OMe OMe MeO O 1 3 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A B C D 5 6 7 8 9 14 15 16 3 = morfin, R=OH kodein, R=OCH3 thebain papaverin noskapin JINÉ ZDROJE OPIOVÝCH ALKALOIDŮ Zralé sušené plody zbavené semen (prázdné makovice) 1823 – lékárník Tiloy v Dijonu – makovina zdroj morfinu 1934 – maďarský lékárník János Kabay patentoval první průmyslový postup Drogu tvoří zralé usušené tobolky máku setého zbavené semen (Papaveris fructus maturi sine semine), nebo častěji makovina, maková sláma (Papaveris stramentum), sestávající z tobolek bez semen a maximálně 10 cm dlouhým zbytkem stonku. Tobolky obsahují alkaloidy, jejichž spektrum je podobné s alkaloidy opia, v převaze je morfin. Jeho obsah kolísá mezi 0,1 až 1 %. V současnosti pokrývá isolace z makovic přibližně čtvrtinu světové spotřeby morfinu. PAPVERIS FRUCTUS MATURI SINE SEMINE ALKALOIDY OPIA - POUŽITÍ Morfin je prvním alkaloidem, objeveným lékárníkem Sertürnerem v roce 1806. Absolutní struktura vyřešena po 164 letech. Připravuje se výhradně izolací z opia nebo z makoviny. Používá se jako silné analgetikum – anodynum / vysoká závislost • k potlačení bolesti při zhoubných nádorech, po operacích, po těžkých úrazech, při infarktu myokardu a plicní embolii. • někdy k operační premedikaci. • spolu s atropinem (spasmolytikum) se používá pro potlačení bolestí při ledvinových a žlučníkových kolikách. Morfin se asi z 90 % používá na přípravu polosynthetických derivátů • methylmorfin (KODEIN), ethylmorfin (DIOLAN), morfolinoethylmorfinu = folkodinu (NEOCODIN) • antagonistů morfinu, např. NALORFINU. Heroin – diacetylmorfin – silné analgetikum, proniká velmi rychle do CNS, kde je hydrolyzován na morfin. V terapii se nepoužívá, vyvolává silnou závislost. Je zneužíván jako omamná droga. ALKALOIDY OPIA - POUŽITÍ Kodein - centrálně působící antitusikum, snižuje bronchiální sekreci. Součást analgetických směsí. Přirozený výskyt v opiu nestačí krýt potřebu, proto se připravuje polosynteticky z morfinu, méně z thebainu. V organismu se z 10- 15 % demethyluje na morfin a může při opakovaném užívání vyvolat závislost. Častý nežádoucí účinek je zácpa. Thebain je výchozí surovinou pro přípravu KODEINU, nenávykového analgetika butorfanolu (BEFORAL SPOFA), návykového oxykodonu (OXYCONTIN) a antagonistu opioidních receptorů allyloxykodon (NALOXON) Papaverin patří mezi spasmolytika, snižující tonus hladkého svalstva přímý působením na jeho buňky. Izoláty z opia nestačí pokrýt potřebu a proto se připravuje i synteticky. Spasmolytický účinek papaverinu se výrazně projevuje na trávicím ústrojí, snižuje tonus hladkého svalstva kardiovaskulárního systému, dýchacích a močových cest. Noskapin (dříve narkotin) - dlouho odpadní produkt při zpracování opia. Nyní centrálně působící antitusikum. Nevyvolává návyk a proto nahrazuje v mnoha zemích kodein nejen v antitusicích ale i v analgeticích. Zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů, ve znění pozdějších předpisů Omamnými látkami a psychotropními látkami se ve smyslu zákona rozumí návykové látky uvedené v příloze č. 1 až 7 tohoto zákona. V tabulkové části lékopisu jsou omamné látky označeny §§, psychotropní látky § a prekurzory (§). Tabulka I: Omamné a psychotropní látky Lékopisné omamné látky (výběr) „§§†“ • Morphini hydrochloridum trihydricum • Morphini sulfas pentahydricus • Opium crudum • Opii extractum siccum normatum • Opii tinctura normata • Opii extractum siccum normatum • Codeinum ve všech formách (phosphas, hydrochloridum, monohydricum) Zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů, ve znění pozdějších předpisů Tabulka II: Venena Obsahuje léčiva velmi silně účinná (zvláště nebezpečné jedy), označené v lékopisu „††“ (výběr) Atropini sulfas monohydricus Digitoxinum Tabulka III: Separanda Obsahuje léčiva silně účinná a žíraviny označené v lékopisu „†“ (výběr) Belladonnae folium Papaverini hydrochloridum Omamné látky, psychotropní látky, přípravky a prekurzory kategorie 1 musí být skladovány v uzamčených místnostech, jejichž stěny, stropy, podlahy, okna a dveře jsou z materiálu znesnadňujícího proniknutí ke skladovaným látkám. KRATOM - Mitragyna speciosa (Korth.) Havil (Rubiaceae) • Je tropický strom příbuzný kávovníku • Domovinou je oblast jihovýchodní Asie a Indočíny včetně přilehlých ostrovů. Roste přirozeně zejména v tropických deštných lesích v Thajsku, Indonésii, Malajsii • Účinky – sedativní, analgetické, stimulační, euforické v závislosti na odrůdě a uživateli • Začátkem 2017 byl zakázán v USA • Léčba závislosti KRATOM - Mitragyna speciosa (Korth.) Havil (Rubiaceae) sušené listy kapsle s drcenými listy tablety obsahující listy a pryskyřici Prozialeck W., Jivan J., Andurkar S.: Pharmacology of Kratom: An Emerging Botanical Agent With Stimulant, Analgesic and Opioid-Like Effects. The Journal of the American Osteopathic Association, 112, 792-799, 2012. ANALGETIKA PEPTIDOVÉHO CHARAKTERU ENDOGENNÍ OPIÁTY / OPIOIDNÍ PEPTIDY 1973 – S. Snyder a C. Pert – izolace opioidního receptoru 1975 – izolace prvního enkefalinu Proopiomelanokortin – protein s dlouhým řetězcem – fragmentace – lipotropinendorfiny, nízkomolekulární enkefaliny β-endorfin (31 AMK), 30x účinnější morfinu; Met-enkefalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met, Leuenkefalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu proopiomelanokortin β-lipotropin ϒ-lipotropin β-endorfin met-enkefalin ANALGETIKA PEPTIDOVÉHO CHARAKTERU ENDOGENNÍ OPIÁTY / OPIOIDNÍ PEPTIDY KJOTORFIN – Tyr-Arg – působí nepřímo, zvyšuje sekreci opioidních peptidů KASOMORFINY (EXORFINY) – tetra-, penta-, hexa- a heptapeptidy mléka; fragmenty beta-kaseinu a alfa-laktalbuminu ENDORFINY • v mozku, hypofyse, kolují v krvi, vylučují se močí • vyvolávají účinky – analgesii, euforii, útlum dechu, spasmus hladkého svalu • účinek silný ale krátkodobý a silně euforizující • velmi rychle se vytváří tolerance • vyvolávají psychickou i somatickou závislost Sun Z. et al.: Relation of beta-casomorphin to apnea in sudden infant death syndrome. Peptides 24, 2003, 937-943 ANALGETIKA – ANTIPYRETIKA VLASTNOSTI: • účinek mírně analgetický • účinek antipyretický • účinek antiflogistický Deriváty kyseliny salicylové Chinin Přípravky z Aconitum napellus Hadí produkty Potenciace účinků – kofein v dávkách do 50 mg SALICIS CORTEX – VRBOVÁ KŮRA (ČL 2017) Zdroj: druhy r. Salix – vrba (Salicaceae); S. purpurea, S. fragilis, S. daphnoides Dvojdomé keře nebo stromy, v mírném a subarktickém pásmu Drogu tvoří celá usušená kůra mladých větví nebo její úlomky, sbírá se na jaře. Má zřetelně hořkou chuť. SALICIS CORTEX – VRBOVÁ KŮRA OBSAHOVÉ LÁTKY • Nejméně 1,5 % salicylových derivátů, počítáno jako salicin • Katechinové třísloviny • Hydroxyderiváty kyseliny skořicové • Flavonoidy (isosalipurposid, isokvercitrin, naringenin) SALICIS CORTEX – OBSAHOVÉ LÁTKY CH2 OH O Glc CH2OH OH Glc OH COOH CH2 O O C6 H10 O5 OH OC CH2 OH O Glc OH O OH OH OOGlc CH2OH O C6 H10 O5 OH OC R OH C O R R +hydrolýza oxid salicin saligenin kyselina salicylová salireposid isosalipurposid salikortin = salicylpopulin = H = populin = populin salikortin SALICIS CORTEX – VRBOVÁ KŮRA POUŽITÍ VNITŘNÍ Nálev (1,5 g/200 ml vody) • nemoce z nachlazení • zápalová onemocnění • rheumatické potíže Potíže GIT vyvolány tříslovinami ZEVNĚ (9 g/200 ml vody) • adstringens Individuální intolerance na salicyláty (kopřivka, spasmy bronchů) FILIPENDULAE ULMARIAE HERBA – NAŤ TUŽEBNÍKU (ČL 2017) Filipendula ulmaria L., Spiraea ulmaria L. – Tužebník jilmový (Rosaceae) • vytrvalá statná rostlina vlhkých stanovišť • sběr v VI – VII Droga – celý nebo řezaný kvetoucí vrcholek nati • voní po pomerančích, chuť hořká a trpká • musí obsahovat 1 ml silice /kg drogy Použití • antiflogistikum, diuretikum, lidové léčitelství OH COOCH3 OH CHO O O OH OH OH OH O-Glc CHO O O methylester kys. salicylové salicylaldehyd piperonal (= heliotropin) spiraeosid kvercetin - 4'-O-glukosid FILIPENDULAE ULMARIAE HERBA – NAŤ TUŽEBNÍKU (ČL 2017) DERIVÁTY KYSELINY SALICYLOVÉ Gaultheria procumbens – Libavka (Ericaceae) Monotropa hypopitys – Hnilák smrkový (Ericaceae) Betula lenta – Bříza tuhá (Betulaceae) O - Glc - Xyl COOMe OH COOMe monotropitosid = gaultherin primverosa H+ + Glc + Xyl methylester kyseliny salicylové DERIVÁTY KYSELINY SALICYLOVÉ OH COOMe O - Glc - Ara COOMe O - Glc - Xyl COOMe MeO O - Glc - Xyl COOMe OMe methylester kyseliny salicylové Senegae radix vicianosa violutosid Violae tricoloris herba primverosa primverosa primulaverosid primverosid Primulae radix CHININ Zdroj: druhy r. Cinchona; C. succirubra – Ch. červený, C. calissaya – Ch. (Rubiaceae) Droga: Cinchonae cortex – chinovníková kůra (ČL 2017), obsahuje nejméně 6,5 % alkaloidů, chininového typu 30 – 60 % (chininu, chinidin) QUININI HYDROCHLORIDUM DIHYDRICUM (ČL 2017) QUININI SULFAS DIHYDRICUS (ČL 2017) Příprava výlučně izolací z chinovníkové kůry Účinky analgetické, antipyretické, protizánětlivé Prolonguje a stimuluje působení jiných antipyretik Antimalarikum N H OH H H N OH3C - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1' 2' 3' 4'5' 6' 7' 8' 8S, 9R AKONITIN Zdroj: Aconitum napellus L. – Oměj šalamounek (Ranunculaceae) Vytrvalá bylina, řepovité hlízy. Droga: hlízy tmavohnědé barvy, sběr na podzim, kdy je obsah nejvyšší. Obsahové látky: 0,6 – 2 % diterpenových esterových alkaloidů (akonitin, napelin), škrob, třísloviny AKONITIN Použití: Malá terapeutická šíře, nejprudší jed, LD 2-5 mg!! Dříve jako analgetikum Tinctura aconiti: • při zánětech nervus trigeminus • při chronických zánětech kloubů • migréna Interaguje se sodíkovými kanály Produkty hydrolysy méně účinné O CH3 N OH O OH OMe OMe OH OMe O COCH3 C O 1 3 5 6 8 13 14 15 16 17 18 19 akonitin Zdroj: Capsicum annuum L., paprika roční (Solanaceae), jednoletá bylina domácí ve Střední a jižní Americe ◼ Droga: usušené vysychavá bobule Kapsaicin je lokalizovaný hlavně v placentách ◼ OL: kapsaicin, karotenoidy kapsantin, kapsorubin, kyselina askorbová, silice ◼ Použití: analgetikum, vnitřně stomachikum, zevně rubefaciens koření, zelenina 43 CAPSICI FRUCTUS – PAPRIKOVÝ PLOD (ČL 2017) 44 KAPSAICIN Vysoce selektivní agonista vaniloidních receptorů, které patří do velké skupiny iontových kanálů TRP (transient receptor potentials). Vaniloidní receptory jsou ligandem řízené receptory vnímající bolestivé stimuly Většina nervových vláken, vybavených TRPV1, vede do mozkových oblastí, vnímajících především teplo, pálení, štiplavost a bolest Scovilleův test pálivosti (SHU) CH2 CH NH2 COOH fenylalanin  CH CH2 COOH NH2 kyselina -fenyl--aminopropionová  CH2 NH CO (CH2 )4 CH CH CH (CH3 )2 OH OCH3 kapsaicin 4-hydroxy-3-methoxybenzylamid kyseliny trans-8-methyl-6-nonenové 45 TOPICKÉ ANALGETICKÉ PROSTŘEDKY Kapsaicinové náplasti • oblíbené v topické léčbě bolesti na bolestivé klouby a svaly • koncentrace kapsaicinu u běžných náplastí (Fixaplast, Kapsaicinová hřejivá náplast) obvykle nepřevyšuje 0,075 % kapsaicinu • Quetenza – na lékařský předpis, obsahuje 8 % kapsaicinu • kapsaicinu dočasně vyřadí z funkce periferní receptory. Receptory odpovědné za přenos bolestivého impulsu v této době nereagují na různé podněty, tím je znemožněno vnímání bolesti. • to je výhodné zejména u chronické neuropatické bolesti 46 KONOPÍ PRO LÉČEBNÉ POUŽITÍ (neléčí příčinu, umožní lépe snášet zmírněnou bolest) Drogu tvoří celá nebo nařezaná usušená vrcholičnatá samičí květenství tmavě zelené, šedozelené až hnědozelené barvy složená do hustých klasů. Drobné květy jsou obaleny listeny, porostlými z horní strany žláznatými chlupy Použití: chronická neutišitelná bolest (zejména bolest v souvislosti s onkologickým onemocněním, bolest spojená s degenerativním onemocněním pohybového systému, při neurologickém onemocnění, neurologický třes způsobený Parkinsonovou chorobou, nauzea, zvracení, stimulace apetitu v souvislosti s léčbou onkologického onemocnění nebo s léčbou onemocnění HIV 47 ZICONOTID – PRIALT Ω-CONOTOXIN M-VII-A Conotoxiny (nervové jedy mořských měkkýšů) blokují napěťově řízené kalciové kanály typu N a tím vedení nervového vzruchu. Analgetikum s přibližně tisícinásobným účinkem oproti morfinu. Kontinuální infuze do mozkomíšního moku (intratekálně) pomocí intratekálního katetru za použití externí nebo interně implantované mechanické pumpy HADÍ JEDY Naja tripudians – brejlovec (Cobratoxin) Crotalus durissus terrificus – chřestýš (Crotoxin) Vipera ammodytes – zmije písečná (VIPERALGIN) Sterilní lyofilizovaný toxin, součást extern spolu s kafrem a silicemi – analgetikum, derivans při rheumatismu a neuralgiích. Trim S., Trim C.: Venom: the sharp end of pain therapeutics. Br J Pain. 2013, 7(4), 179–188.