KREV
OVLIVNĚNÍ KREVNÍ SRÁŽLIVOSTI
ANTIKOAGULANCIA
LÁTKY VÁZAJÍCÍ KALCIOVÉ IONTY
Ionty vápníku pro srážení krve nutné. Jejich odstranění
např. vazbou s citrátem nebo EDTA znemožní krevní
srážení. Proveditelné pouze in vitro při odběrech krve
HEPARINY
HIRUDIN, ANKROD
DERIVÁTY KUMARINU
HEPARINUM CALCIUM, HEPARINUM NATRIUM (ČL 2017)
Heparin vápenatá sůl, Heparin sodná sůl
Sodná nebo vápenatá sůl sulfátovaného glukosaminoglykanu
Mr 15.000-20.000
Zdroj: plíce skotu, nebo střevní sliznice skotu, prasat nebo ovcí.
Téměř bílý mírně hygroskopický prášek, snadno rozpustný ve vodě
Hydrolýza:
• D-glukosamin
• kyselina D-glukuronová
• kyselina L-iduronová (C-5 epimer kyseliny glukuronové)
• kyselina sírová
• kyselina octová
STRUKTURA HEPARINU
MECHANISMUS ÚČINKU
poškození tkáně
fibrin
vnější cest
vnitřní cest heparin
Mechanismus účinku: aktivace tělu vlastního glykoproteinu antitrombinu, snižuje
adhezivitu destiček k endotelu cév
POUŽITÍ HEPARINU
• Profylaxe trombóz
• Terapie trombóz, tj. zábrana dalšího růstu trombu
• Diseminovaná intravaskulární koagulace
• Plicní embolie
• Infarkt myokardu
Parenterální aplikace, v organismu se rychle rozkládá, proto se podává
opakovaně
Nežádoucí účinky:
• Krvácení při vyšších dávkách (antidotum protamin)
• Alergické reakce
• Trombocytopenie
• Osteoporóza, reverzibilní vypadávání vlasů (při dlouhodobé aplikaci)
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARIN
(fragmenty heparinu)
Připravuje se štěpením nativního heparinu heparinasou nebo kyselinou dusičnou
Mr cca 5000 - 7000
Použití: hluboké venózní trombózy, plicní embolie (dlouhodobější účinek)
Nežádoucí účinky:
• Krvácení
• Trombocytopenie vzácné
• Protaminem se antagonizuje obtížněji
ČL 2017
Tinzaparinum natricum (tinzaparin), Dalteparinum natricum (dalteparin),
Nadroparinum calcicum (nadroparin)
HEPARINOIDY
Polyestery sacharidů s kyselinou sírovou, snižující srážlivost
Mr cca 7000
Zdroj: nízkomolekulární zbytky po výrobě heparinu nebo přírodní polysacharidy
(dextrany, xylany, celulóza, škrob, pektin, chitin)
Antikoagulační účinek v porovnání s heparinem slabší, jsou toxičtější
Použití: lokální v mastech při zánětlivých onemocněních, hematomech. Podporují
hojení zánětů žil, urychlují vstřebávání krevních výronů,
snižují tvorbu otoků
HIRUDIN
Zdroj: Hirudo medicinalis L., pijavice lékařská; obojetný červ z podtřídy
kroužkovců. Hirudin je protein o Mr cca 16 000, přítomný v ústních
žlázách
Hirudin reaguje přímo s trombinem, bez účasti antitrombinu III, inaktivuje
jej a tak zabraňuje srážení krve
Z pijavic těžko dostupný - velmi drahý;
lze připravit rekombinantní lepirudin
Použití: u pacientů s rizikem trombocytopenie
ANKROD - VIPRINEX
Frakce z jedu malajského chřestýše
Agkistrodon rhodostoma, ploskolebec
plantážní
Glykoprotein Mr cca 38 000
Snižuje hladinu fibrinogenu v krvi
(deaktivuje jej), čím se snižuje nejen
viskozita krve, ale i krevní srážlivost.
Inhibuje agregaci trombocytů
Použití: infarkt myokardu, venosní
trombózy, cévní mozkové příhody
Fibrin
Stabilní
fibrinová síť
Ankrod-Fibrin
Defektní
fibrinová síť
KUMARINY
Dobytek krmený zapařeným senem s vysokým obsahem komonice trpěl zvýšenou
krvácivostí
Dr. Paul Link
– účinek vyvolán dikumarolem (z kumarinů)
Zdroj: Meliloti herba (ČL 2017) – Komonicová nať
Melilotus officinalis (L.) Pallas – komonice lékařská (Fabaceae)
Musí obsahovat minimálně 0,3 % kumarinů. Odvar lokálně na zlepšení hojení ran
TVORBA KUMARINU V MELILOTUS OFFICINALIS
O O
O Glc
H
H
COOH
OH
H
H
COOH
OH
H
COOH
H
O O OH
COOH
COOH
O
O OH
kumarin
melilotosid
hydrolysa
kyselina o-kumarová (trans)
kyselina o-kumarinová (cis)
+ D-Glc
melilotin kyselina melilotová
ester kys. kumarové a melilotové
DIKUMAROL, PELENTAN
OO O
OH OH
O OO O
OH OH
O
CO
OC2
H5
dikumarol
Pelentan
Dikumarol zaveden do praxe – podnět pro syntézu → Pelentan
4-hydroxykumarin
WARFARIN
Dávkování warfarinu je velmi individuální, četné lékové a dietní interakce, úzké
terapeutické okno, dlouhý biologický poločas, vazba na plazmatické bílkoviny
Použití: léčba a prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie
KUMARINY – MECHANISMUS ÚČINKU
Mechanismus účinku
Reduktasa
OxidovanýRedukovaný
Karboxylasa
Inaktivní protein
Ca++
Trombin
Protrombin
FIBRINOLYTIKA
• Rozpouštějí čerstvé tromby
• Podporují přeměnu tělu vlastního plazminogenu na plazmin, který
jakožto proteáza štěpí fibrin na rozpustné štěpné produkty
Použití: infarkt myokardu, plicní embolie, hluboké venózní trombózy
Z mechanismu účinku plyne možnost zvýšení krvácivosti
Antidotum při krvácení: inhibitory plazminu, antifibrinolytika, např. kyselina
p-aminometylbenzoová (PAMBA)
STREPTOKINASI SOLUTIO AD PRAEPARATIONEM (ČL 2017)
Streptokinasa koncentrovaný roztok
Bílkovina získaná z filtrátů kultury hemolytických streptokoků
skupiny C; Mr 47000, není enzym
Účinek: váže se na plazminogen a teprve tento komplex převádí
další volné molekuly plazminogenu na plazmin, který působí
fibrinolyticky
Aplikace intravenózní
Nežádoucí účinky: reakce nesnášenlivosti - třesavka, bolest hlavy,
kloubů, pocit slabosti. Nepodávat opakovaně, aby se nevyvinula
alergie
UROKINASUM (ČL 2017)
Urokinasa
Enzym získaný z lidské moči, z imunologického hlediska lepší než
streptokinasa
Izolace: z buněčných kultur lidských ledvin, bílý amorfní prášek
Podporuje přeměnu plazminogenu na plazmin
Neselektivní, indukuje systémovou fibrinolýzu, vede k depleci plazminogenu
v místě trombu, což má za důsledek snížení účinku
Fyziologický význam:
• Rozpouštění fibrinových sraženin vzniklých ve vývodových močových
cestách
• Setrvání menstruační krve v tekutém stavu
Fybrinolytika II. a III. generace
• t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu
(alteplasa, ČL 2017 – připravena rekombinantní
technologií)
• reteplasa – geneticky modifikovaný přirozený t-PA –
prodloužený poločas (20 min)
Selektivně působí v místě trombu
Použití: akutní infarkt myokardu
STREPTOKINASA + STREPTODORNASA
pro lokální aplikaci
Zdroj: hemolytické streptokoky
Streptodornáza (enzym) štěpí nukleoproteiny na purinové báze a
pyrimidinové nukleosidy → zkapalnění hnisu
Použití:
• Rozpouštění fibrinózních nebo purulentních exsudátů v tělních
dutinách a v nekrotických ranách
• Aplikace výlučně lokální, např. do pleurální dutiny, do
lumbálního prostoru, do kloubních dutin, na povrchové rány
LOKÁLNÍ FIBRINOLYTIKA
Peptidhydrolasy
• Chymotrypsinum (ČL 2017)
• Trypsinum (ČL 2017)
Štěpí bílkoviny na určitých místech uprostřed řetězce. Reaktivní skupinou
aktivního centra je u obou hydroxylová skupina serinu
Chymotrypsin přednostně vazby karboxylových skupin Phe, Tyr, Trp
Trypsin štěpí lyzylové a arginylové vazby peptidů, pokud nenásleduje prolin
Vyčištění nekrotických ran a abcesů
KYSELINA α-LINOLENOVÁ
Živina, esenciální mastná kyselina (jako triglycerid ve většině vysýchavých olejů)
Výskyt:
Rapae oleum raffinatum ČL 2017 – řepkový olej čištěný získávaný ze semen
Brassica napus L. – kapusta řepka olejka (Brassicaceae)
Lini oleum virginale ČL 2017 – lněný olej panenský získaný ze semen Linum
usitatissimum L. – len setý (Linaceae). Lisuje se za studena
Snižují zvýšenou adhezivitu trombocytů, uplatňují se v prevenci vzniku trombu
CH3
C
H2
C
H
C
H
C
H2
C
H
C
H
C
H2
C
H
C
H
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
C
O
OH
191012131516
ANTIAGREGANCIA
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ZVÝŠENOU KRVÁCIVOST
Krevní faktory srážení
• Protrombin, trombin
• Fibrinogen, fibrin
Vitaminy K
Antifibrinolytika
• Aprotinin
Protaminsulfát (při předávkování heparinu)
Ostatní, působící lokálně:
• Vasokonstrikcí
• Adstringentním účinkem
• Absorbovatelná želatinová houba
PROTHROMBINUM MULTIPLEX HUMANUM (ČL 2017)
Protrombinový komplex lidský
Lyofilizovaná frakce plazmatických bílkovin obsahující koagulační
faktor IX společně s kolísajícím množstvím koagulačních faktorů
II, VII a X
Získává se z lidské plazmy frakcionací
Použití: substituční terapie
THROMBINUM HUMANUM
Trombin lidský
Enzymový přípravek, který mění lidský fibrinogen na fibrin
• Získává se z tekuté lidské plazmy srážením vhodnými solemi a
organickými rozpouštědly za kontroly pH a teploty
Použití:
• Krvácení z otevřených ran, které se nedají šít
• K zastavení kapilárního krvácení
Aplikace výlučně místní nebo povrchová
Nikdy parenterálně!!
FIBRINOGENUM HUMANUM (ČL 2017)
Fibrinogen lidský
Bílkovina lidské plazmy, nezbytná pro proces srážení krve.
Získá se etanolovou frakcionací a lyofilizací z lidské plazmy
Použití:
• Při poruchách krevní srážlivosti v důsledku chybění, nízkého
obsahu nebo afunkčnosti fibrinogenu v plazmě
FIBRINI GLUTINUM (ČL 2017)
Fibrinové lepidlo
Složené ze dvou komponent
1. Fibrinogenový koncentrát
2. Lidský trombin
Fibrinová sraženina se vytvoří po smíchání
rozmražených nebo rekonstituovaných
složek
Kolagenová matrix pro fibrinové lepidlo, vzniklá
fibrinová síť ukotví kolagen k rány
Použití: krvácení z parenchymatických orgánů,
při operacích v dutinách, lepení tkání,
cévní chirurgii, přikládá se na rány
SKUPINA VITAMINU K
• Přírodní deriváty naftochinonu
• Syntetické deriváty naftochinony
Významné pro syntézu koagulačních faktorů protrombinu (faktor II) a faktorů
VII, IX a X.
Biogenní látky = vitamin K1 (v zelených rostlinách), vitamin K2 – menachinon,
(syntetizován mnoha bakteriemi včetně střevních)
Phytomenadionum – Fytomenadion (ČL 2017)
Zdroj: Medicago sativa L., tolice vojtěška (Fabaceae)
Použití: při nedostatku přirozeného vitaminu K (onemocnění jater a žlučových
cest, u novorozenců, po zničení střevní mikroflóry antibiotiky se širokým
spektrem, funkční střevní poruchy, předávkování warfarinem)
SKUPINA VITAMINU K
CH3
O
O
R
H
CH3
O
O CH3
H CH3
CH3
CH3
CH3
H
vitamin K1
vitamin K1 R = 4 isoprenové jednotky (fytyl-)
vitamin K2 R = 6 isoprenových jednotek (difarnesyl-)
vitamin K3 R = H (2-methyl-1,4-naftochinon)
2
3
n = 0-12
vitamin K1
trans-fytomenadion (75 %)
cis-fytomenadion
trans-2,3-epoxyfytomenadion
protrombin prekurzor
CYKLUS VITAMINU K
protrombin
reduktasa
vitamin K (enol forma)
vitamin K epoxid
vitamin K
ANTIFIBRINOLYTIKA
Látky bránící nadměrné fibrinolýze v důsledku zvýšené aktivity
plazminu
• Aprotininum – inhibitor plazminu
APROTININUM (ČL 2017)
Aprotinin
APROTININI SOLUTIO CONCENTRATA (ČL 2017)
Aprotinin koncentrovaný roztok
• Bazický polypeptid Mr 6511
• Tvořený 58 aminokyselinami
• Obsahuje 3 disulfidické můstky
Polyvalentní inhibitor proteolytických enzymů, např. chymotrypsinu,
kalikreinu, plasminu a trypsinu. Má silný antifibrinolytický efekt
Zdroj: hovězí plíce
SÚKL: lze používat pouze v indikacích, kdy lékař s plnou odpovědností
vyhodnotí očekávaný přínos podání aprotininu jako převyšující
nad současnými známými riziky. Jeho hlavní indikací je
preventivní podání pacientům s vysokým rizikem krvácení při
velkých kardiochirurgických výkonech, zejména při mimotělním
oběhu
Použití: hyperfibrinolytické krvácení v chirurgii – riziko alergie
PROTAMINI SULFAS (ČL 2017)
Protamin-sulfát
Směs síranů bazických peptidů
Zdrojem sperma nebo jikry ryb (obvykle druhů z čeledi Salmonidae
a Clupeidae)
Nejčastěji z mlíčí sleďů (Clupea pallasii). Mlíčí – párový podlouhlý
útvar nehnědlé barvy. Po naříznutí břišní dutiny samců se vybírá
a konzervuje zmražením. Izoluje se extrakcí roztoky kyselin.
Použití: antidotum heparinu. V roztoku se s ním váže, čímž inhibuje
jeho protisrážlivý účinek
Lze připravit rekombinantní technologií
LOKÁLNÍ HEMOSTATIKA
Při krvácení z ohraničeného prostoru tkání nebo orgánů
Poranění, radikální terapie, fyziologický pochod (poporodní
krvácení)
Látky
• Interferující s mechanismem krevní srážlivosti (fibrinová pěna)
• Působící mechanicky (adsorbenty, celulosa, želatina, kolagen)
• Účinkující jako adstringencia (tanin a jiné třísloviny)
Poporodní krvácení – viz uterotonika, sympatolytika
Tanninum – Směs esterů glukosy s kyselinou gallovou a kyselinou 3-galloylgallovou
Hamamelidis folium, cortex – Hamamelis virginiana, vilín viržinský (Hamamelidaceae)
Quercus cortex – Quercus robur, dub letní, Q. petraea, d. zimní (Fagaceae)
Agrimoniae herba – Agrimonia eupatoria, řepík lékařský (Rosaceae)
Ratanhiae radix – Krameria triandra, kramerie trojmužná (Krameriaceae)
Tormentillae rhizoma – Potentilla erecta (P. tormentilla), mochna nátržník (Rosaceae)
Bistortae rhizoma – Polygonum bistorta, rdesno hadí (Polygonaceae)
Alchemillae herba – Alchemilla vulgaris, kontryhel obecný (Rosaceae)
Sanguisorbae radix – Sanguisorba officinalis, krvavec toten (Rosaceae)
Lythri herba – Lythrum salicaria, kyprej vrbice (Lythraceae)
ADSRINGENCIA V ČL 2017
TRANSFUZNÍ TEKUTINY
Používají se při snížení objemu a poruchách složení obíhající
tekutiny
• Krev - Sanquis
• Plazma – Plasma humanum ad separationem (ČL 2017) – tekutá
část lidské krve po oddělení buněčných elementů
Z ní se získají: fibrinogen, g-globulin, b-globuliny, a-globuliny,
albumin
• Albumin – Albumini humani solutio (ČL 2017)
Má největší podíl na koloidně osmotickém tlaku krevní plazmy,
plní transportní funkce, transportuje bilirubin, hem, steroidní
látky, vytváří proteinovou rezervu organismu a slouží jako zdroj
aminokyselin
TĚLU CIZÍ NÁHRAŽKY PLAZMY
DEXTRANY
• Nesmí opouštět rychle krevní řečiště
• Koloidně osmotickými vlastnostmi jsou schopné vázat vodu a v ní rozpuštěné soli
• Musí úplně se eliminovat a vyloučit z organismu
Dextrany – vysokomolekulární polysacharidy slizovité konzistence. Stavební
jednotkou je α-D-glukopyranosa, spojená vzájemně glykosidicky převážně v
poloze 1→6, méně 1→3 a 1→4
Sacharóza + enzymy na povrchu bakterií Leuconostoc mesenteroides NRRL B-15,
nebo příbuzné poddruhy. Hydrolýza a kondenzace glukózy. Dvoudenní kultivace,
vysrážení dextranu metanolem za snížené teploty, promytí a hydrolýza kyselinou
chlorovodíkovou při 100-105 0C, neutralizace a izolace frakce s požadovanou
molekulovou hmotností
DEXTRANY
• Dextranum 40 infusio ČL 2017
Průměrná relativní molekulová hmotnost je asi 40 000
• Dextranum 70 infusio ČL 2017
Průměrná relativní molekulová hmotnost je asi 70 000
Použití: infuze se specifickým vlivem na kapilární cirkulaci, hemodiluce
O
C
H2
OH
O
O
O
C
H2
O
OH
OH
O O
O
CH2
OH
OH
OH
O
CH2
OH
OH
OH
OH
O
C
H2
OH
OH
O
n
O
CH2
OH
OH
OH
OH