Lékové interakce & polypragmazie PharmDr. Jan Šaloun, Ph.D. http://www.neviditelnycert.cz/data/files/img/pills.jpg Léková polypragmazie Stav, kdy pacient užívá léčivých přípravků příliš mnoho, příliš dlouhou dobu nebo v nadměrných dávkách. Stav, kdy pacient užívá i jen jeden ne nezbytně nutný léčivý přípravek (Smečka, 2000). Proč se zabývat farmakoterapií? §4. - 6. nejčastější příčina úmrtí §2/3 nežádoucích účinků jsou zapříčiněny lékovými interakcemi §za většinou závažných interakcí stojí polymorfizmus v metabolizmu několika desítek „rizikových“ léčiv §častá polypragmazie v gerontologické praxi Je možné znát veškerá rizika? §lékař zná cca 150 léčivých přípravků §na trhu v ČR obchodováno přes 8 tisíc přípravků §lékové interakce - naše současné znalosti: § cca 5000 závažných a velmi závažných lékových interakcí •Terapie polymorbidního pacienta • •Polyfarmakoterapie (lege artis terapie na základě znalosti farmakodynamiky a konkrétní farmakokinetiky) = ideální stav • •Polypragmazie ≈ realita • Typy lékových problémů §léková polypragmazie §lékové interakce §zbytečná terapie - nepotvrzená indikace, léčba nežádoucích preventabilních účinků léčiv §nevhodné dávkování – nízké X vysoké §lékové duplicity §nežádoucí účinky, alergické reakce §non-compliance (špatná spolupráce pacienta) §„chyba receptu“ §neléčená indikace •Důsledky polypragmazie • §Zvýšení výskytu nežádoucích účinků léčiv. § §Zvýšení výskytu nežádoucích lékových interakcí. § §Zvýšení možnosti iatrogenního poškození; další komplikace léčby polymorbidních pacientů. § §Snížení patient–compliance; logický důsledek komplikovanosti léčebného režimu. § §Zvýšení nákladů na terapii (farmakoterapie a případné zdravotní následky interakcí). § Příčiny polypragmazie 1. Lékař a) Nízká odbornost lékaře d) Ovlivňování lékařů (reklama atd.) c) Vyhovění pacientovi, který požaduje předpis určitého přípravku d) Absence účinné léčby; snaha „něco“ se situací udělat •2. Pacient • •a) Polymorbidita → polypragmazie • •b) Nesprávný přístup k terapii ze strany pacienta • 11 % pacientů přesně dodržuje předepsaný léčebný režim!!! (Kolář, 2000) • •c) Stoupá počet somatizujících pacientů 3. Působení farmaceutických firem a) Přímo na pacienty b) Na lékaře c) Lobování u zainteresovaných státních orgánů •4. Stát a jeho systém zdravotnictví • •a) Množství poskytovatelů zdravotnických služeb - úzce souvisí množství předepisovaných léčivých přípravků. • •b) Mnoho specialistů a nízká koordinace jejich působení. Výsledkem je množství medikací s někdy protichůdnými účinky. • •c) Financování/nadužívání zdravotní péče • •5. Nedostatečná komunikace mezi subjekty •deficit či chyba přenosu informací v řetězci •LÉKAŘ → (FARMACEUT) → PACIENT • • různé příčiny, které vedou v důsledku k neefektivní terapii Řešení problémů? Komunikace! pacient lékárník lékař ad 2. Pacient • Problém polypragmazie - především populace seniorského věku. • • Demografický vývoj?!? •Důsledky polypragmazie • •1) Non–compliance (nesouhlas, neochota) • • non–compliance je úmyslná či neúmyslná neochota pacienta řídit se doporučením zdravotníků a z toho vyplývající omezení či zmaření předpokládaného účinku léčiv. •Typy terapeutické non–compliance: • •Primární – pacient si předepsaný léčivý přípravek nevyzvedne. V USA cca 20 % pacientů! • •Sekundární – dána nepochopením pokynů lékaře nebo neochotou řídit se doporučeními, přestože jim rozumí. • •Důsledky non–compliance: • Øklinické (neefektivní farmakoterapie, výskyt nežádoucích účinků, projevy intoxikace) • Øpsychologické (napětí ve vztahu pacient – zdravotník, nedůvěra, špatná komunikace) • Øekonomické (zvyšování nákladů na zdravotnictví) •2) Léková chyba • nežádoucí zaviněná událost, která může vyústit v chybné užití léčivého přípravku s rizikem poškození pacienta (léčivý přípravek je stále pod kontrolou zdravotníka) • Může souviset s chybami při preskripci, přípravě (výrobě), balení, označování, distribuci, dispenzaci, edukaci, podání či monitorování. • • Více jsou opět ohroženi pacienti vystavení polypragmazii. Vliv vývoje lékařských věd a farmacie • Nárůst počtu terapeuticky využitelných léčivých látek. •X • Nové výsledky studií vedou k racionalizaci terapeutického nasazení léčiv – optimalizace dávkovacích schémat. • • • • léková interakce §klinická příhoda způsobená současným podáním dvou či více léčiv §nebo situace, kdy léčivo v konkrétním případě prokazatelně změnilo farmakokinetické a/nebo farmakodynamické vlastnosti léčiva druhého potenciální léková interakce §podání dvou či více léčiv jednomu pacientovi, přičemž o těchto kombinacích je známo, že mohou způsobit lékovou interakci §a nebylo sledováno, zda došlo ke klinickým projevům interakce nebo ke změnám farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností léčiv � Klasifikace rizika lékové interakce Klasifikace důkazů o interakci Hodnocení dokumentace dle INFOPHARM Hodnocení důkazu dle FASS Zhruba v 10 % případů je hospitalizace přímým důsledkem lékových interakcí. Více než dvojnásobné množství pacientů trpí manifestními potížemi vyvolanými LI. Mechanismy lékových interakcí • Změna absorpce §změna absorpční charakteristiky léčiva, vyvolaná působením léčiva jiného § §klasickým příkladem je vazba mezi tetracykliny a ionty Ca či Mg, obsaženými v antacidech. Dále např. při užití léčiv v kombinaci s carbo medicinalis či psylliem Vliv změněné GIT motility jedním z užívaných léčiv § často neidentifikovaný mechanismus LI § zpomalení motility GIT vede k pozvolnější absorpci léčiva a tím k protrahovanému nástupu účinku (např. opiáty) § § zrychlení motility GIT vede obvykle k rychlejší absorpci a tím rychlejšímu nástupu účinku (např. prokinetika a některá laxativa) Vliv změny žaludečního pH § ovlivňování absorpčních charakteristik jiných léčiv § § důležité z důvodu velmi častého používání inhibitorů IPP § § vliv na rozpustnost perorálních lékových forem; např. enterosolventní léková forma → předčasné uvolnění léčiva → dráždění žaludeční sliznice → deaktivace účinných látek •Změny distribučních parametrů • §nejběžnějším případem je modifikace vazby léčiv na plazmatické proteiny. Nastává, vytěsňují-li se navzájem dvě nebo více léčiv z vazby na proteiny krevní plazmy • §dochází ke zvýšení volné frakce léčiv zodpovědné za farmakologický účinek • §klinicky závažné jsou interakce léčiv, která se velkou měrou váží na plazmatické proteiny a mají úzký terapeutický index • §klasický příklad - warfarin + nesteroidními antiflogistika – malé změny volné frakce warfarinu mohou vést ke zvýšení protrombinového času • §u léčiv, která nemají úzký terapeutický index méně významné - zvýšení volné frakce vede k rychlejší eliminaci léčiva z oběhu. • •Změny metabolizmu léčiv • §významný vliv rozličných cytochromů P450 (CYP450). §v lidském genomu nalezeny desítky cytochromů P450. Nejdůležitější jsou z hlediska metabolizace léčiv CYP3A4 a CYP2D6. § cyp450-jatra §CYP 450 jsou zodpovědné za většinu přeměn cizorodých látek v organizmu (55 %). § §na těchto dějích se podílejí cytochromy vyskytující se v játrech a v GIT (zejména v tenkém střevě), v menší míře i v dalších tkáních a orgánech. • §více než 50 % léčiv, na jejichž metabolizmu se podílí systém CYP450, je přitom metabolizováno prostřednictvím CYP3A4. §tento cytochrom je zároveň nejrozšířenější formou; v lidských játrech tvoří 30 % obsahu všech cytochromů P450. § §význam CYP3A4 se citelně projevuje u starších pacientů; se stoupajícím věkem klesá jeho aktivita zhruba o 8 % za dekádu. § §podávání řady léčiv indukuje vzestup hladiny CYP3A4 (např. dexametazon, barbituráty). Důsledkem je zvýšená metabolizace látek, které jsou substrátem tohoto cytochromu. §kompetice léčiv o vazebné místo enzymu → zpomalení metabolizace. • §léčivo s vyšší afinitou k vazebnému místu je metabolizováno přednostně. § §na jedné straně může dojít k selhání terapie, na straně druhé mohou být toxické účinky a poškození zdraví. • Významné inhibitory CYP3A4: §makrolidová ATB – erytromycin, klaritromycin, roxitromycin (u azitromycinu k inhibici nedochází) §azolová antimykotika – zejména klotrimazol a ketokonazol §bergamotin a některé jeho deriváty (grapefruit) – v tomto případě dochází k deaktivaci pouze CYP3A4 v tenkém střevě a jaterní frakce zůstává nedotčena • • • Induktory CYP3A4: • § rifampicin (ATB, antituberkulotikum) § fenytoin (antiepileptikum) § karbamazepin (antiepileptikum) § fenobarbital (antiepileptikum, hypnotikum) § hyperforin (Hypericum perforatum – Třezalka tečkovaná) §druhým nejvýznamnějším cytochromem je CYP2D6, jehož působením se metabolizuje asi 25 % léčiv § §situaci komplikuje genetický polymorfismus, který může výrazně ovlivnit metabolické procesy • §rozsáhlé studie ukázaly v kavkazské populaci asi 7 % pomalých metabolizátorů, zatímco v asijské cca 50 %! • §podle studií není CYP2D6 inducibilní § §typickými substráty jsou například některá antidepresiva a β-blokátory, jichž se také týkají nejvýznamnější interakce • Glykoprotein P (P-gp) §eliminační transportní protein §v enterocytech, hepatocytech, prox. tubulech §genetický polymorfizmus - ↓ nebo ↑ aktivity Glykoprotein P (P-gp) •substráty §lipofilní statiny §digoxin §clopidogrel §steroidy §inhibitory Ca-kanálů … inhibitory §amiodaron §dronedaron §propafenon §verapamil §dilthiazem §telmisartan §antidepresiva §flavonoidy … induktory §Třezalka §dexametazon §antiepileptika §rifampicin … stejné inhibitory a induktory jako u CYP450 3A4 •Změny eliminace léčiv ledvinami • §dvě léčiva mohou navzájem soupeřit o stejný sekreční mechanismus § • vzestup sérové koncentrace až na toxickou hladinu. • §změna pH moči může ovlivnit eliminaci léčiv (alkalizací moči se sníží eliminace léčiv na bázi slabých zásad...) • Problém této lékové interakce je závažnější u pacientů vyšších věkových skupin, kde s věkem dochází ke snížení úrovně glomerulární filtrace! Úroveň hydratace? •„Keep it light“ • •upozornění jednotlivce, že jeho hydratace je tehdy v pořádku, je-li barva jeho moči světlá •Farmakodynamické interakce • §léčiva jsou často užívána v kombinaci za účelem využití podobných farmakodynamických efektů. Ty mohou být vyvolány interakcemi s různými typy receptorů → problém orientace v mechanismech interakcí. • §nežádoucí např. kombinace: •SSRI + tramadolu •nimesulidu + paracetamolu •… •Problematika rostlinných produktů v terapii • §obecným trendem je návrat k přírodním produktům X problém může nastat v kombinaci s klasickou medicínou. • §rizikem rostlinných produktů může být záměna jedné drogy za jinou (± nežádoucí až toxické účinky požitého produktu). • • Specifickým problémem „přírodních“ preparátů v čínské medicíně je přidávání „klasických“ léčiv do směsi. Tato léčiva následně nejsou ve výsledném produktu deklarována. • • Bylo zjištěno, že 23,7 % z 2609 vzorků tradičních bylinných směsí odebraných v nemocnicích(!) na Taiwanu obsahovalo chemické komponenty. • •Především: •paracetamol •indometacin •hydrochlorothiazid •prednisolon •kofein (Huang, 1997). • §nesteroidní antiflogistika a benzodiazepiny byly také nalezeny v mnoha čínských patentovaných směsích i mimo Asii (Gertner, 1995). §warfarin – česnek (Allium sativum) → česnek omezuje agregaci trombocytů a sám může způsobovat krvácivost • §kys. acetylsalicylová – jinan (Ginkgo biloba) → zvýšená krvácivost; ginkgolidy jsou silné inhibitory PAF (destičkový aktivační faktor) § §lithium – psyllium (Plantago ovata) → pokles sérové koncentrace lithia; lithium se váže na psyllium Kritéria vhodnosti léčiv u geriatrických pacientů •rok 1991 – tým amerických odborníků vedený Dr. Beersem sestavil seznam často předepisovaných léčivých látek, jejichž nežádoucí účinky mohou ohrozit zejména seniory (osoby starší 65 let). • •během let byl tento seznam upřesňován a zásadní revize byla provedena v roce 2003, poslední 2015 • Obdobou Beersových kritérií jsou v Kanadě McLeodova kritéria (1997) • • Předepisování léčiv nevhodných ve stáří sledovala v evropských podmínkách multicentrická studie nevhodných léčiv (součást evropského výzkumného projektu AdHOC – Aged in HOme Care) • • 8 evropských zemí (reprezentativní soubory seniorů domácí péče metropolitních oblastí České republiky, Dánska, Finska, Islandu, Itálie, Nizozemska, Norska a Velké Británie). • Průměr nevhodných léčiv v Evropě (19,8 %) byl shodný s výsledky epidemiologických průzkumů z USA. • §Nejvíce v ČR – 41 % uživatelů !!! § §Nejméně v Dánsku – 5,8 % uživatelů • •Fialová D, Topinková E, Gambassi G. et al.: Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA, 2005, 293(11):1348-58. •Kritéria STOPP (Screening Tool of Older People΄s potentially inappropriate Prescriptions) – zahrnují 65 běžně se vyskytujících situací nesprávné preskripce včetně interakcí, duplicitních preskripcí… • •Kritéria START (Screening Tool to Alert doctor to the Right Treatment) – naopak popisují situace, kdy by měla být nasazena léčba • • •Děkuji za pozornost