Ústav aplikované farmacie TABÁK Ústav aplikované farmacie Obsah – Nikotin – Složení tabákového kouře, příjem nikotinu – Kouření cigaret, doutníků, vodní dýmky – Bezdýmný tabák – Elektronická cigareta – Lékové interakce cigaret Ústav aplikované farmacie Nikotin Je nejvýznamněji zastoupený pyridinový alkaloid v tabáku (Nicotiana tabacum, Solanacea) s vysokým potenciálem závislosti, avšak zcela bez karcinogenního účinku. Většina nikotinu obsaženého v cigaretovém kouři je rozložena vysokou teplotou nebo uniká cestou neinhalovaného kouře. Do krevního oběhu se nikotin vstřebává buď sliznicí ústní dutiny nebo z plic. Sliznicí úst se může nikotin vstřebat pouze ve slabě zásaditém prostředí z doutníku nebo dýmky. Cigaretový kouř je třeba díky nižšímu pH inhalovat až do plic. Nikotin je v těle rychle distribuován a do mozku se dostává během 10-20 sekund po inhalaci. Biologický poločas nikotinu je přibližně 2 hodiny. Ústav aplikované farmacie Nikotin 1 cigareta obsahuje přibližně 1 gram tabáku, v kterém je obsaženo přibližně 15 mg nikotinu. Při inhalaci kouře se do organismu typicky absorbuje z cigarety 1 – 3 mg nikotinu. • Při akutní intoxikaci nikotinem dochází k nespavosti, pocitu derealizace, malátnosti, zvracení, pocení, tachykardií. Dávka 40–60 mg nikotinu je pro nekuřáka smrtelná do 10 minut, jejím účinkům nelze zabránit. Kouřením cigaret nelze letální dávky nikotinu dosáhnout, příznaky intoxikace totiž zabrání dalšímu kouření. • Kuřáci však mají toleranci (jako při užívání dalších návykových látek) a denní dávky kolem 40-60 mg nikotinu mohou naopak potřebovat, jinak pociťují abstinenční příznaky. • http://www.psychiatriepropraxi.cz/pdfs/psy/2003/05/04.pdf PROBLEMATIKA ZÁVISLOSTI NA NIKOTINU, MUDr. Lucie Pilařová Ústav aplikované farmacie Metabolismus nikotinu Nikotin je metabolizován v játrech prostřednictvím cytochromu P450 (zejména CYP2A6, také CYP2B6). 70- 80% nikotinu se metabolizuje na kotinin. Ústav aplikované farmacie Kotinin • Kotinin má biologický poločas přibližně 17 hodin. Využívá se jako biologický ukazatel expozice tabákovému kouři, který lze stanovit v moči, krvi nebo slinách. • Nevýhodou při stanovení jsou velké individuální rozdíly v metabolismu nikotinu v důsledku genetické variability isoenzymu P450. • Nikotin se přirozeně vyskytuje nejen v cigaretách, ale v zanedbatelných množstvích i v potravinách (syrová paprika, brambory, rajčata). Množství takto vzniklého kotininu je však zanedbatelné v porovnání s kouřením tabáku. • Food Chem Toxicol. 1991 Dec;29(12):821-7. Davis RA et coll. Dietary nicotine: a source of urinary cotinine. • J Epidemiol Community Health. 1984 Dec; 38(4): 335–339. M Jarvis et coll. • Biochemical markers of smoke absorption and self reported exposure to passive smoking. Ústav aplikované farmacie Ovlivnění metabolismu nikotinu • Inhibitory CYP 2A6: grapefruit, tryptamin, pilokarpin • Induktory CYP 2A6 : rifampicin, fenobarbital, hormonální antikoncepce • Aktivita CYP 450 se postupujícím věkem snižuje, důsledkem je i snížená clearance xenobiotik v těle. Těhotenství urychluje odbourávání nikotinu cca o 50 %. • Existují i etnické rozdíly • Variabilita MTB CYP 2A6 Pomalí metabolizátoři se v případě kuřáků projeví jako kuřáci, kteří kouří méně cigaret, důsledkem čehož je jejich závislost méně intenzivní a v případě odvykání je pro ně proces odvykání snadnější. Potřebují také nižší dávky léků při léčbě závislosti, zejména náhradní nikotinové terapie. • J Pharmacol Exp Ther. 2002 May;301(2):594-8. • Accelerated metabolism of nicotine and cotinine in pregnant smokers. Dempsey D et col. Ústav aplikované farmacie Závislost na nikotinu • Závislost na nikotin se rozvíjí velmi rychle v závislosti na typu acetylcholin-nikotinových receptorů. Vdechnutím tabákového kouře u kuřáka dochází do sedmi sekund ke stimulaci acetylcholinnikotinových receptorů. Neurobiologické mechanizmy odpovědné za rozvoj závislosti jsou dopaminová dráha odměny . Ústav aplikované farmacie Polymorfismus NAChR podjednotek Acetylcholin- nikotinové receptory v mozku tvoří heterogenní skupinu iontových kanálů, jejichž ovlivnění může být klíčové pro vývoj farmakoterapie závislosti na návykových látkách. Pokusy na myších prokázaly existenci variabilních genů pro tyto receptory, které jsou spojeny se změnami citlivosti vůči nikotinu. Polymorfismus u podjednotek α6, α5, α3 a β4 je spojován s různou mírou kouření a závislosti a rizikem vzniku rakoviny plic. Ústav aplikované farmacie Dehty • Jsou variabilní směsí látek, vznikajících při kouření. Je v nich obsažena řada kancerogenů. Některé kancerogeny, např. nitrosaminy, součástí dehtů nejsou, údaje o množství dehtů v cigaretách tak nemají skoro žádnou vypovídací hodnotu. • V budoucnu bude uvádění jejich obsahu na krabičkách pravděpodobně zrušeno i v zemích EU (jako již v Austrálii, na Novém Zélandu nebo v Kanadě), protože nemá žádnou vypovídající hodnotu. Více totiž záleží na tom, jak se kouří než co se kouří. • Průměrný kuřák, který kouří krabičku denně, dostane do svých plic každý rok 150 ml dehtu. Ústav aplikované farmacie Oxid uhelnatý • vzniká nedokonalým spalováním, lze naměřit také např. ve výfukových plynech. • Vdechnutý CO inhibuje přenášení kyslíku krví, neboť jeho afinita na hemoglobin je 200x až 300x pevnější než afinita kyslíku. V důsledku toho se tkáně kuřáků dusí, výsledná nízká koncentrace kyslíku v krvi způsobuje mimo jiné odumírání tkání a zhoršené hojení ran. • Lidé kouřící 20 cigaret denně mají v krvi asi 4 až 7 % COHb (hemoglobinu zablokovaného působením CO). • CO se během 24 hod vydýchá, můžeme tak hodnotit expozici tabákovému kouři během této doby. Nejvyšší bude večer před spaním. • Těžká intoxikace a smrt nastává při 45 až 60 % COHb v krvi. Ústav aplikované farmacie Měření CO při poskytování konzultace • Hladina oxidu uhelnatého v dechu je běžným ukazatelem expozice tabákovému kouři. Naměřené hodnoty se udávají v jednotkách ppm (parts per million ). 6 ppm představuje cca 1% karboxyhemoglobinu v krvi • Hodnoty CO v krvi klesají na polovinu za 5-6 hodin a dosahují hodnot nekuřáka přibližně 24 hodin od vykouření poslední cigarety. • Této skutečnosti lze využít jako pro motivaci pacienta, je to rychlý, viditelný výsledek nekouření. Ústav aplikované farmacie Měření CO při poskytování konzultace • Důležité je vztáhnout naměřenou hodnotu k počtu cigaret vykouřených během posledních 12 hod; můžeme tak odhadovat, kolik nikotinu kuřák vstřebal. • Do 6 ppm – nekuřák • 7 – 9 ppm – „šedá zóna“ – pasivní či „lehký“ kuřák • 10 a více ppm – aktivní kuřák, kouřící v posledních 12 hodinách Ústav aplikované farmacie Formy užívání tabáku Ústav aplikované farmacie Cigarety • Jsou nejčastější formou užívání tabáku • Obsahují mimo tabáku několik set dalších aditiv – pro rychlejší vstřebání nikotinu, atraktivní chuť, vzhled a vinutí se kouře, lepší soudržnost popela na konci oharku….. • Množství nikotinu vstřebaného z jedné cigarety kolísá mezi 1-3 mg, záleží na počtu potažení, hloubce a délce inhalace, pH v dutině ústní … Ústav aplikované farmacie Mentolová cigareta • Mentol se do cigaret přidává už od 20. let minulého století za účelem maskovat dráždivé a nepříjemné účinky tabáku. • Marketing se zaměřuje na vyvolání dojmu čistoty, svěžesti… • Mentol stimuluje chladové receptory, má mírně anestetický vliv, tím umožňuje hlubší inhalaci kouře a větší expozici škodlivinám. • Do kuřákova těla se tak dostanou vyšší dávky tabákového kouře, mentol také může ovlivňovat jejich metabolismus. Ústav aplikované farmacie Doutníky • Malé doutníky obsahují 1,5 – 3 g tabáku, velké až 17g, obsah nikotinu je obvykle 1%. Doutníky se ale většinou kouří s nižší frekvencí. • Nikotin se díky vyššímu pH kouře vstřebává bukální sliznicí. • Celkový zdravotní dopad je mírně nižší než u cigaret (není třeba inhalovat kouř do plic), ale kouření doutníků má intenzivnější lokální účinky v ústech. Rozdíl v riziku není velký, zdravotní riziko doutníků je podceňované. • Kuřák cigaret většinou kouří i doutníky stejným způsobem, tedy se „šlukováním“, a tak své riziko přechodem na jiný typ kuřiva, ještě zvyšuje. Ústav aplikované farmacie Vodní dýmka je stále oblíbenější, její riziko je značně podceňováno Tabákové směsi pro vodní dýmky mívají variabilní složení. Ve vodě se kouř nepročistí, jen ochladí => snáze a rychleji se vdechne Množství inhalovaného kouře a tím i zplodin hoření je vyšší, objem potažení je až dvojnásobný v porovnání s cigaretou (120 vs 60 ml kouře) Jedna asi hodinová seance vodní dýmky dodá do těla množství zplodin hoření (CO, dehty) souměřitelné s vykouřením desítek cigaret. Umožňuje snadné šíření infekčních chorob a to i v případě výměny náustků. Ústav aplikované farmacie Bezdýmný tabák • Rozeznáváme formy orální (žvýkací nebo porcovaný ) a inhalační (šňupací) • Díky tomu, že tabák nehoří, nevznikají zplodiny spalování, představuje tak nižší zdravotní riziko než kouření, není však neškodný • Také tento tabák je lokálně i celkově kancerogenní Ústav aplikované farmacie Elektronická cigareta • Elektronické cigarety (e-cigarety) patří mezi „ENDS“ (Electronic Nicotine Delivery Systems) • Tyto systémy mají potenciál uvolňovat nikotin, ale míra jeho vstřebávání a bezpečnost nebyly ověřeny a prokázány; není také jasné, jaké další látky se do těla kuřáka dostávají • Zdravotní riziko je v porovnání s cigaretami zanedbatelné • Výtažek z tabáku v nich nehoří, nevznikají tak produkty spalování, jen se odpařuje • Bližší informace viz. Králíková, E., Ježek, M.: Elektronické cigarety, Čas. Lék Čes 2012; 151: 208–211 Ústav aplikované farmacie Princip elektronické cigarety Součástí každé E-cigarety je dobíjecí baterie. Při potáhnutí z cigarety topné tělísko (atomizér) zahřeje, směs nikotinu a propylenglykolu, která se nachází ve vyměnitelném zásobníku a dojde k řízenému odpařování. Propylenglykol ve směsi slouží zároveň jako nosič různých příchutí a vůní. Na druhém konci cigarety je LED dioda, která je průchodem vzduchu také aktivována a začne doutnat. E-cigareta chutná podobně jako běžná cigareta, při její aktivaci lze pozorovat vyfukovaný dým, ve skutečnosti páru, která je bez zápachu a není škodlivá jako cigaretový kouř. Ústav aplikované farmacie Interakční potenciál kouření 1. Zplodiny kouření, zejména polycyklické aromatické uhlovodíky Induktory CYP 1A1, 1A2, pravděpodobně 2E1 Působí interakce farmakokinetické – zrychlují metabolismus substrátů těchto cytochromů 2. Nikotin Interakce farmakokinetické i farmakodynamické Ústav aplikované farmacie Lékové interakce kouření • V praxi se nejčastěji setkáváme s nutností úpravy dávkování při zanechání kouření u těchto léčiv • Warfarin Účinek warfarinu se kouřením snižuje, při odvykání kouření je proto vhodné častěji kontrolovat INR pacienta a upravovat dávku dle aktuálních výsledků. • Olanzapin, chlorpromazin, haloperidol, fluvoxamin , klozapin (vysoké riziko) Mnoho psychofarmak v důsledku indukce vyžaduje u kuřáků vyšší dávkování, které je při zanechání kouření nutné upravit. Úprava dávky nastává na základě monitorování nežádoucích účinků, popřípadě měření plazmatické koncentrace látky. • Teofylin Kouření zkracuje poločas teofylinu z 8 na cca 5 hodin. Normalizace může trvat měsíce. Byly popsány případy intoxikace teofylinem při hospitalizaci v důsledku zanechání kouření. Ústav aplikované farmacie