Absorbce Warfarin (W) je absorbován v GIT, tmax = 80 min., kumuluje se v játrech. Potrava zpomaluje absorbci, ale nemění biodostupnost. Vláknina (psyllium), aktivní uhlí, diosmektit, sukralfát, cholestyramin, kolestipol snižují absorbci W vazbou na své velké molekuly, ovlivňují také enterohepatální cirkulaci a tak zvyšují exkreci W. Ionty Fe, Mg, Zn (multivitamíny s minerály, antacida) stejně jako dávky vitaminu C > 500 mg/den snižují absorbci W. Distribuce Přes 90 % W doputuje až do krve, kde se 97-99 % W váže na sérový albumin a v krvi zůstane pouze 1-3 % volného (účinkujícího) W. Hypoalbuminémie (při hladovění, redukční dietě, nefunkčním chrupu, chudobě (malnutrici), systémovém zánětu, průjmu) vede k vyšší dostupnosti, účinku, ale i metabolismu. Hyperalbuminémie při vysokoproteinové dietě naopak snižuje účinek W. Některé léky (sulfasalazin, NSAID, fenytoin) vytěsňují W z vazby na albumin a zvyšují tak účinek W. Metabolismus W je biodegradován mikrosomálními cytochromy P450 (S-W CYP2C9, R-W CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) a odstraňován P-glykoproteiny. inhibitory CYP450 induktory CYP450 2C9 3A4 1A2 3A4 1A1, 1A2, 3E1 azolová antimykotika ciprofloxacin rifampicin tyto izoenzymy indukují vzplodiny kouření cigaret, samotný nikotin W neovlivňuje kotrimoxazol erythromycin norfloxacin rifabutin metronidazol klarithromycin propafenon barbituráty amiodaron simvastatin griseofulvin některé sulfonamidy excesivní pití alkoholu karbamazepin 5-fluorouracil azathioprin kapecitabin merkaptopurin gemfibrozil chronický abúzus alkoholu indukuje jaterní enzymy lornoxikam fibráty potencují účinek W fluvastatin snížení odbourávání W vede ke zvýšení jeho účinku a tedy ke krvácivým NÚ zvýšení odbourávání W snižuje jeho účinek, hrozí proto riziko zvýšené koagulace Eliminace W je eliminovaný jaterním metabolismem, rozložen na neaktivní metabolity vylučované močí. Eliminační poločas S-W je 18-35 hodin, R-W 20-70 hodin. Léčiva zvyšující účinek warfarinu Antibiotika (kotrimoxazol, metronidazol, makrolidy, fluorochinolony) snižují produkci vitaminu K redukcí• střevní mikroflóry. Anabolické steroidy, erythromycin a některé cefalosporiny redukují syntézu koagulačních faktorů• Brusinkové extrakty potencují účinek warfarinu• Paracetamol - bezpečná dávka 2 g/den (3 dny), lze nahradit bezpečnějším metamizolem.• U NSAID je hlavním nebezpečím jejich ulcerogenní účinek (relativně nejbezpečnější je diklofenak).• Klopidogrel (eptifibatid, tirofiban), eprostenol, iloprost, abciximab, anagrelid, tiklopidin, dipyridamol,• NSAID kromě COX-2 inhibitorů, ASA, pentoxyfilin, piracetam, ω3 -MK inhibují agregaci trombocytů a mohou vést ke zvýšené krvácivosti. Glukosamin a chondroitin zvyšují účinek W.• Léčiva snižující účinek warfarinu Vitamin K (zelenina, multivitamínové přípravky (např. Calibrum 50 μg, Centrum 30 μg)). Pacienti se sta-• bilním vyšší příjmem vitaminu K mají stabilnější INR než pacienti s deplecí vitaminu K po jednotlivé dávce vitaminu K. Rozumná je proto strava bez excesů příjmu vitaminu K. Vyšší dávky koenzymu Q• 10 mohou snižovat účinek W. U extraktů z Ginkgo biloby se uvádí možné riziko ovlivnění účinku W. K dispozici je množství dat zejména• u nejlépe definovaného a zdokumentovaného extraktu EGb 761 z Ginkgo biloby (Tanakan, Tebokan). Riziko ovlivnění W nebylo v terapeutických dávkách potvrzeno. Autoři však varují před extrakty neznámé kvality. Rizikové faktory Genetický polymorfismus VKOR má zásadní vliv na individuální vnímavost k W. Roli hraje genetická mutace• VKORC1 a cytochromu P450 , věk a pohlaví. Účinek W ovlivňují také komorbidity - thyreopatie, kardiální a renální selhání, nádorové onemocnění,• horečka, zánět. Farmakokinetika warfarinu Seznam zkratek ASA kyselina acetylsalicylová COX-2 cyklooxygenáza typu 2 CYP cytochrom P EGb 761 označení extraktu Ginkgo biloba GIT gastrointestinální trakt INR International Normalized Ratio (mezinárodní normalizovaný poměr) NSAID nesteroidní antiflogistik PIVKA Proteins Induced by Vitamin K Absence (proteiny indukované za nepřítomnosti vitaminu K) VKOR enzym vitamin K epoxyreduktáza VKORC1 gen kódující podjednotku 1 komplexu enzymu VKOR W warfarin Xa aktivovaný faktor X (Stuart-Prowerové faktor) ω3 -MK omega 3 nenasycené mastné kyseliny 0,6 ˂ 0,8-1,0 ˂ INR ˂ 2,0-3,0 ˂ 5,0 Normální rozsah INR u zdravých osob vysoká pravděpodobnost krvácení cílový rozsah INR u warfarinizovaných riziko hemokoagulace Farmakodynamika warfarinu Warfarin díky své struktuře podobné vitaminu K zamezuje vzniku aktivní redukované formy vitaminu K cestou irreverzibilní inhibice enzymu vitamin K epoxyreduktázy (VKOR). Warfarin Warfarin je derivát 4-hydroxykumarinu. Vyskytuje se ve dvou izomerech jako R-warfarnin a 4-5x účinnější S-warfarin. Chemická struktura warfarin u a vitaminu K1 (fytomenadion) Zjednudušená podoba S- a R-warfarin u a vitaminu K VKOR oxidovaná forma vitaminu K redukovaná (účinná) forma vitaminu K se účastní karboxylace zbytků kyseliny glutamové na koagulačních faktorech II, VII, IX, X a proteinech C a S. VKOR irreverzibilně inaktivovaná S-warfarinem Koluje-li v krvi málo vitaminu K, karboxylace neprobíhá a vznikají tzv. PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence) - neúčinné koagulační faktory. Výsledná snížená koagulace je vlastním účinkem warfarinu. Koagulační kaskáda Na následujícím obrázku je schematicky zachycen průběh hemostázy a jsou v něm vyznačena místa, na která cílí jednotlivé skupiny léčiv ovlivňující krevní srážlivost. I fibrinogen II* protrombin III tkáňový tromboplastin IV Ca2+ V proakcelerin VI starší název faktoru Va VII* prokonvertin VIII antihemofilický faktor IX* Christmasův faktor X* Stuartův-Prowerové faktor XI plazmatický předchůdce tromboplastinu XII Hagemanův faktor XIII fibrin stabilizující faktor * faktory závislé na vitaminu K Koagulační faktory