Patobiochemie aterosklerózy,
ischemická choroba srdeční,
srdeční markery
Struktura cév
- Cévy se skládají ze 3 vrstev:
1. Tunica intima (tvořena
endotelovými buňkami).
2. Tunica media (tvořena hladkými
svalovými buňkami a elastickými
vlákny).
3. Tunica adventitia (tvořena
kolagenovými vlákny).
Ateroskleróza
= chronické progresivní onemocnění cévní stěny.
- Charakterizována akumulací lipidů a dalších komponent krve a fibrózní
tkáně v intimě artérií, provázené změnami v médii cévní stěny.
- Ateroskleróza se vyvíjí jako chronický zánět s nadměrnou proliferativní
odpovědí intimy a médie na různé podněty, hlavně na modifikované LDL
(low density lipoproteins).
- Vývoj aterosklerózy je výsledkem vzájemných interakcí mezi lipoproteiny
a buňkami imunitního systému (hl. makrofágy a T-lymfocyty) a dalšími
buněčnými typy (endotelové buňky, buňky hladkého svalstva a
trombocyty).
Vývoj aterosklerózy
- Vývoj aterosklerotické léze (poškození) je dlouhodobý proces.
- Prvním krokem je pravděpodobně poškození endotelových buněk.
- Na poškozené endotelové buňky se nalepí monocyty a T-lymfocyty. Ty poté pronikají do prostoru
intimy.
- Přeměna monocytů a T-lymfocytů v prostoru intimy na makrofágy = hlavní buňky podílející se na
aterogenezi.
- Zvýšená permeabilita endotelové výstelky → zvýšený průnik lipoproteinových částic o nízkých
hustotách do subendotelového prostoru.
- Lipoperoxidace v lipoproteinových částicích působením reaktivních forem kyslíku a dusíku.
- Pohlcování lipoproteinových částic makrofágy. Lipoproteiny jsou makrofágy vychytávány pomocí
zametacích (scavenger) receptorů → hromadění lipoproteinových částic v makrofázích a jejich
přeměna na pěnové buňky = podklad pro vznik ateromových plátů.
- Zametací receptory rozpoznávají oxidované LDL částice díky strukturní modifikaci v Apo B100. LDL
částice, které podlehly lipoperoxidacii nemohou být odstraňovány pomocí LDL receptorů
(nerozpoznávají modifikovaný Apo B100).
Vývoj aterosklerózy
- Oxidované LDL stimulují buňky hladké svaloviny, endotelu a monocyty
k tvorbě chemotaktických a růstových faktorů, jako je: PDFG
(destičkový růstový faktor), FGF (fibroblastový růstový faktor), IL 1β,
TNFα a epidermální růstový faktor vázající heparin. → zvýšená
replikace buněk hladkých svalů → urychlení procesu aterogeneze.
- Endotelové buňky vlivem oxidovaných LDL navozují tvorbu tkáňového
faktoru a snižují tvorbu inhibitoru plasminogenového aktivátoru →
podmínky k urychlení agregace krevních destiček a tvorbě trombu,
hlavně v místech, kde je ateromový plát kalcifikovaný a tím vice
náchylný k ruptuře.
Aterom
= aterosklerotický plát, ateromový plát
- Složen z centrálního lipidového jádra (hlavně cholesterol) pokrytého fibrinovou
čepičkou (buňky hladkého svalstva cév, kolagenní a elastická vlákna).
- Složení ateromu ovlivňuje jeho stabilitu, rozlišujeme:
a) Stabilní aterom: charakterizován silnou a neporušenou čepičkou.
b) Nestabilní aterom: charakterizován větším obsahem lipidů, pěnových buněk, T-lymfocytů v
jádře. Fibrózní čepička je tenka a obsahuje menší množství kolagenu.
- Nestabilní pláty jsou náchylnější k ruptuře díky probíhajícímu zánětu. Makrofágy
produkují proteolytické enzymy (metaloproteinasy, např. kolagenasy, elastasy,
stromelysin), které zeslabují fibrózní kryt. T-lymfocyty produkují interferon gama
potlačující tvorbu kolagenu a CD40 podporující syntézu metaloproteináz.
- Ruptura plátu → krvácení do plátu + vznik trombu → akutní koronární příhoda.
Oblasti postižené aterosklerózou + její klinické manifestace
- Ateroskleróza se nejčastěji objevuje v oblastech větvení arterií –
turbulentní proudění (hemodynamický stres, zánětlivá odpověď).
Klinická manifestace:
- Postižení koronárních arterií → ICHS (ischemická choroba srdeční).
- Postižení mozkových arterií → CMP (cévní mozková příhoda).
- Postižení arterií dolních končetin → ICHDK (ischemická choroba
dolních končetin).
Rizikové faktory pro rozvoj aterosklerózy:
Rizikové faktory neovlivnitelné:
- Vyšší věk
- Mužské pohlaví
- Pozitivní rodinná anamnéza
- Genetická predispozice (DM, hypertenze, ale také dědičné poruchy metabolismu lipidů jako je např. familiární hypercholesterolémie).
Rizikové faktory ovlivnitelné:
- Obezita
- Nesprávný životní styl (fyzická neaktivita, vysoký příjem cukrů, cholesterolu a trans nenasycených mastných kyselin).
- Hypertenze (neléčená hypertenze přispívá k poškození endotelu cév).
- Diabetes mellitus
- Kouření (přispívá k poškození cévního endotelu).
- Dyslipidemie
Další rizikové faktory:
- Deficit estrogenu u žen po menopauze.
- Infekce (přispívají k dysfunkci epitelu, např. Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Haemophilus influenzae, Helicobacetr pylori, virus Epsteina-
Barrové).
Biochemické rizikové faktory pro rozvoj aterosklerózy:
- ↑ celkový cholesterol
- ↑ LDL-cholesterol
- ↓ HDL-cholesterol
- ↑ TAG (triacylglyceroly)
- Hyperglykémie
- Hyperinzulinemie
- ↑ hladina homocysteinu
Pohlaví a deficit estrogenu u žen po menopauze
- Ženy v reprodukčním věku jsou chráněny před aterosklerózou a jejími
důsledky oproti mužům stejné věkové skupiny.
- Tato ochrana u žen klesá v období menopauzy, kdy dochází k poklesu
estrogenů a následkem toho vzrůstá hladina LDL cholesterolu a
triglyceridů a stagnuje nebo se snižuje hladina ochranného HDL
cholesterolu.
↑ celkový cholesterol, ↑ LDL-cholesterol, ↓ HDL-cholesterol
- Cholesterol je vždy obsažen v aterosklerotickém plátu.
- Za aterogenitu cholesterolu je zodpovědné zmnožení lipoproteinů
obsahujících apolipoprotein B100, které transportují cholesterol k
periferním tkáním = aterogenní lipoproteiny.
- HDL je lipoprotein, který transportuje cholesterol do jiných
lipoproteinů a do jater = antiaterogenní lipoprotein
- ↑ proaterogenní lipoproteiny (VLDL, IDL, LDL, Lp (a)) + ↓ HDL = vyšší
riziko vzniku aterosklerózy.
↑ hladina homocysteinu
- Homocystein je neesenciální AMK, která vzniká při metabolizaci
methioninu.
- ↑ hladina homocysteinu podporuje proces aterosklerózy přímým
poškozením endotelu cévy, stimulací oxidačního stresu a proliferace
cévních myocytů a snížením lokální tvorby oxidu dusnatého.
- Důležitou roli při metabolizaci homocysteinu hrají vitamíny B6, B13 a
kyselina listová → dieta s vyšším obsahem těchto vitamínů popřípadě
jejich suplementace může pomoci snížit hladinu homocysteinu.
Diabetes mellitus, hyperglykémie, hyperinzulinemie
- Dlouhodobá hyperglykémie přispívá k oxidativnímu stresu. Hyperglykémie
ovlivňuje tvorbu volných radikálů, které mohou vést ke snížení hladiny
antioxidantů a ke zvýšení lipidové peroxidázy.
- Při hyperglykémii dochází k procesu neenzymatické glykace bílkovin, při
kterém vznikají tzv. konečné produkty pokročile glykace (AGE, advanced
glycation end products). AGE reagují se specifickými receptory (RAGE). Po
vazbě AGE na RAGE dochází k aktivaci NF-κB a ke vzniku oxidačního stresu
→ poškození endotelu cév.
- Hyperinzulinémie urychluje aterosklerózu několika mechanismy: stimuluje
lipogenezi vedoucí k vyšší syntéze/sekreci VLDL, ovlivňuje růst a proliferaci
hladkých svalových buněk cév, aktivuje geny účastnící se protizánětlivé
odpovědi a stimuluje syntézu kolagenu. Dále hyperinzulinémie způsobuje
retenci sodíku, arteriální hypertenzi a nárůst tělesné hmotnosti.
Ischemická choroba srdeční (ICHS)
- ICHS je definována jako nedokrvenost (ischemie) myokardu, způsobená
patologickým procesem v koronárním řečišti.
- Příčiny poruchy perfuze myokardu:
- Příčiny organického původu (ateroskleróza, trombus, embolie, arteriitis, disekce
koronární tepny).
- Příčiny funkčního původu (spazmus koronární tepny).
- Velmi častá kombinace příčin organického původu s příčinou funkčního původu.
- Nejčastější příčinou ICHS je nestabilní aterosklerotický plát v koronární tepně → vznik
trombu nad plátem → uzavření koronární tepny → akutní IM
- Základní dělení ICHS:
- Akutní formy ICHS (nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu (IM), náhlá
smrt)
- Chronické formy ICHS (angina pectoris, vazospastická angina pectoris, němá
ischemie, syndrom X, ICHS s arytmiemi, ICHS se srdečním selháním).
ICHS
- Ischemie se objeví tehdy, pokud nároky na dodávku kyslíku převáží
možnosti perfuze.
- Zvýšené nároky na zásobení myokardu kyslíkem mohou být navozeny
fyzickou námahou, zvýšením systolického tlaku nebo tachykardií.
- Myokard na chronickou ischemii reaguje rozvojem kolaterálního
cévního řečiště, které pomáhá krvi obejít stenózu a umožňuje tak
zásobení myokardu za stenózou.
- Rizikové faktory přispívající ke vzniku ICHS: hypertenze, poruchy
lipidového metabolismu, kouření, diabetes mellitus, obezita,
nedostatek fyzické aktivity, stres, pozitivní rodinná anamnéza, mužské
pohlaví atd.
Příznaky ICHS
- Hlavním příznakem je bolest na hrudi (svíravá, pálivá) = stenokardie,
tlak na hrudi, pocit nedostatečnosti dechu. Důležitá je reakce bolesti
na podání nitroglycerinu. Pacient může být i bez bolesti (němá
ischemie, např. u diabetiků. Pacienti s DM mohou mít porušená
nervová vlákna vedoucí bolestivé podněty → necítí stenokardii, ale
myokard není zásoben kyslíkem).
- Mezi další příznaky ICHS řadíme dušnost (po námaze, v klidu, noční
dušnost), otoky dolních končetin, synkopa, palpitace.
- Základní vyšetřovací metodou je EKG + stanovení kardiomarkerů.
Chronické formy ICHS
- Angina pectoris (AP): charakterizována záchvatovitou stenokardií jejíž
příčinou je přechodná ischemie myokardu, která vzniká v souvislosti s
fyzickou zátěží, emočním stresem... V důsledku aterosklerotického
poškození koronárních tepen dochází v myokardu k nepoměru mezi
dodávkou a spotřebou kyslíku. Po ukončení zátěže a poklesu nároků
myokardu na kyslík stenokardie vymizí.
- Vazospastická AP: vzniká v důsledku spazmu koronární tepny, projevem je
stenokardie, která není vázaná na fyzickou aktivitu. Mezi faktory
vyvolávající vazospastickou AP patří např. kouření, emoční stres, prudké
ochlazení…
- Syndrom X: příčinou syndromu je poškození drobných arteriol
(mikrovaskulární AP). Je přítomna stenokardie po námaze a normální
koronarografický nález.
Akutní formy ICHS
- Nestabilní AP: je definovaná jako nově vzniklá AP nebo existující AP, která
se v posledních 4 týdnech zhoršila. Zhoršení se může týkat vyšší frekvence
potíží, větší intenzity bolesti nebo prodloužení bolestí.
- Náhlá smrt: je definována jako úmrtí do 1 hodiny od vzniku potíží. V 70 % je
způsobena ICHS.
- Akutní IM = akutní nekróza okrsku kardiomyocytů vznikající na podkladě
dlouhotrvající ischemie. Příčinou ischemie je náhlý uzávěr koronární tepny
nebo její extrémní progredující zúžení. Při IM stenokardie trvá bez ohledu
na fyzickou zátěž. Bolest neustupuje po podání nitrátů. Uzavření koronární
tepny nejčastěji způsobuje trombus, vzniklý po ruptuře nestabilního
aterosklerotického plátu. K uzavření koronární tepny vést také tyto příčiny:
arteriitis, trauma, disekce aorty nebo embolie do koronární tepny.
Nekrotická tkáň je nahrazena vazivovou tkání (infarktová jizva).
Srdeční markery = kardiomarkery
- Kardiomarkery = biochemické ukazatelé ischemie, nekrózy a hemodynamických změn
postihujících srdce. Slouží pro detekci a zhodnocení závažnosti akutních forem ICHS
(akutní IM, nestabilní AP) a ke stanovení prognózy u osob, které prodělali IM. Dle hladin
kardiomarkerů může být zahájena odpovídající léčba.
- Kardiomarkery = enzymy, bílkoviny a hormony, které se vyskytují v kardiomyocytech. Za
normálních okolností je jejich koncentrace v krvi velice nízká. Při poškození buněk
srdečního svalu (hlavně při jejich odumírání) se z nich tyto enzymy začnou uvolňovat →
zvýšení jejich koncentrace v krvi.
- Kardiomarkery jsou vyšetřovány ze vzorku krve.
- Různé kardiomarkery mají různou dobu svého vzestupu, vrcholu a poklesu → můžeme
stanovit progresi IM, dobu vzniku IM nebo předvídat jeho případné opakování.
- Specifické kardiomarkry (jejich hladiny jsou zvýšené pouze při poškození srdce) x
nespecifické kardiomarkery (jejich hladiny mohou být zvýšené také při poškození jiných
tkání, např. kosterního svalstva).
Hlavní kardiomarkery - troponin
- Troponiny jsou bílkoviny, které ve formě tzv. troponinového komplexu
jsou spolu s aktinem a tropomyosinem součástí tenkých svalových vláken.
- Troponin existuje v několika molekulových izoformách.
- Jako kardiomarker se používá tropononin T (TnT) a troponin I (TnI).
- TnT a TnI se vyskytují v kosterním svalu a myokardu. Kardiální izoformy
(cTnT a cTnI) mají jedinečné aminokyselinové složení a jsou proto specifické
pro myokard.
- Hladina troponinu zůstává zvýšená až po dobu 2 týdnů → možnost
zpětného odhalení poškození myokardu.
- Vyšetření: imunochemické metody.
- Troponin = kardiomarker 1. volby.
Hlavní kardiomarkery - kreatinkináza
- Kreatinkináza (CK) katalyzuje reverzibilní fosforylaci kreatinu na
kreatinfosfát pomocí ATP.
- CK je tvořena 2 podjednotkami: B (brain), M (muscle).
- Dle zastoupení jednotlivých podjednotek můžeme rozeznávat 3 izoformy
CK: CK-BB (mozkový izoenzym), CK-MM (svalový izoenzym) a CK-MB
(myokardiální izoenzym).
- CK-MB není úplně kardiospecifická (zvýšení může být způsobeno také
poškození kosterního svalu).
- CK-MB lze stanovit jako enzymovou aktivitu nebo přednostně
imunochemicky jako protein ve formě hmotnostní koncentrace (CK-MB
mass).
- Stanovení CK-MB mass je citlivější a specifičtější → prokazujeme i částečně
degradované molekuly, které ztratily enzymatickou aktivitu.
Hlavní kardiomarkery - laktátdehydrogenáza
- Laktátdehydrogenáza (LDH, LD) = oxidačněredukční enzym katalyzující přeměnu laktátu na pyruvát.
- LDH je tvořena 4 podjednotkami. Každá z těchto podjednotek může být buď M (muscle) nebo H
(heart) → rozeznáváme 5 izoenzymů:
- Zvýšená katalytická koncentrace LDH v séru doprovází řadu onemocnění. V současné době se
používá jako nespecifický marker rozpadu buněk, např. při nádorových onemocněních.
Charakteristické je zvýšení celkové LDH po IM, které může přetrvávat až 15 dní. Sérovou
koncentraci LDH může falešně pozitivně zvýšit hemolýza (vysoký obsah LDH v ery). Použití LDH a
jejich izoenzymů pro diagnostiku akutního koronárního syndromu se dnes považuje za zastaralé.
- Stanovení LDH: optické testy, elektroforetické stanovení zastoupení jednotlivých izoforem LDH.
Isoenzym Podjednotky Výskyt
LD1 H4 Myokard + erytrocyty
LD2 H3M1 Myokard + erytrocyty
LD3 H2M2 Kosterní sval
LD4 H1M3 Játra + kosterní svaly
LD5 M4 Játra + kosterní svaly
Hlavní kardiomarkery - aspartátaminotransferáza
- Aspartátaminotransferáza (AST) katalyzuje reverzibilní přenos
aminoskupiny z aspartátu na 2-oxoglutarát.
- AST je ve vysoké míře obsažena v myokardu, ale nalezneme ji také v
játrech, kosterním svalstvu, erytrocytech, ledvinách, pankreatu…
- AST se v současné době nedoporučuje pro diagnostiku akutního
koronárního syndromu.
- Stanovení AST se používá v jaterních testech pro stanovení poškození
hepatocytů.
Hlavní kardiomarkery - myoglobin
- Myoglobin = hemoprotein, tvořený jediným polypeptidovým
řetězcem a jednou hemovou skupinou.
- Reverzibilně váže a přenáší kyslík ve svalových buňkách.
- Myoglobin z kosterního svalstva a myokardu je identický.
- Po poškození myokardu je rychle uvolňován do krve → vhodný pro
včasnou diagnostiku akutního IM.
- Nevýhoda: nedostatečná kardiospecifita. Může být zvýšen také z
důvodu poškození kosterního svalstva, po velké svalové zátěži, při
renální insuficienci.
Hlavní kardiomarkery – natriuretický peptid
- Natriuretické peptidy = tkáňové hormony, jejichž funkcí je stimulace vylučování Na+ (a
vody) v reakci na zvýšení krevního tlaku či napětí srdečního svalu, a tím snížení
cirkulujícího objemu.
- Rozlišujeme několik natriuretických peptidů:
1. Natriuretický peptid A (ANP, artiální): je secernován kardiomyocyty srdečních síní ve formě
prohormonu, který je štěpen na 2 fragmenty → vlastní ANP (biologicky aktivní) a N-terminální
fragment (N-BNP, biologicky neaktivní). Stimulem pro sekreci je zvýšené napěti ve stěně
srdečních síních.
2. Natriuretický peptid B (BNP, mozkový (brain)): poprvé byl popsán v prasečím mozku (odtud jeho
název). U člověka je secernován kardiomyocyty srdečních komor jako odpověď na zvýšené
napěti ve stěně srdečních komor nebo při dilataci komor. Je secernován ve formě prohormonu,
který je štěpen na 2 fragmenty → vlastní BNP (biologicky aktivní) a N-terminální fragment (NTproBNP
biologicky neaktivní).
3. Natriuretický peptid C (CNP): je secernován endotelem cév jako odpověď na endoteliální stres.
- Pro diagnostiku srdeční insuficience je nejvhodnější BNP, respektive jeho N-terminální
propeptid NT-proBNP.
Zdroje:
SOVOVÁ, Eliška a Jarmila ŘEHOŘOVÁ. Kardiologie pro obor ošetřovatelství. Praha: Grada, 2004. ISBN 80-247-1009-9.
MASOPUST, Jaroslav. Patobiochemie metabolickcýh drah. Univerzita Karlova, 1999. ISBN 8023845896.
KALOUSOVÁ, Marta. Patobiochemie ve schématech. Praha: Grada, 2006. ISBN 80-247-1522-8.
http://nts.prolekare.cz/cls/odkazy/kbm0603-161.pdf
https://www.wikiskripta.eu/w/Ateroskleróza
http://dotdiag.cz/img/prednasky/atero.pdf
https://www.wikiskripta.eu/w/Cévy
https://www.internimedicina.cz/artkey/int-200007-0006_Homocystein_jako_rizikovy_faktor_aterosklerozy.php
https://www.kardiologickarevue.cz/casopisy/kardiologicka-revue/2009-3/jak-ovlivnuji-diabetes-mellitus-2-typu-a-zvysena-glykemie-kardiovaskularni-riziko-31339
https://www.wikiskripta.eu/w/Poruchy_metabolismu_glukózy
https://www.wikiskripta.eu/w/Tvorba_AGEs
https://www.prolekare.cz/casopisy/athero-review/2020-1-6/inzulinova-rezistence-a-ateroskleroza-jak-zvysit-inzulinovou-senzitivitu-121297
https://www.prolekare.cz/kreditovane-kurzy/rizikove-faktory-aterosklerozy-a-jejich-lecba-64/rizikove_faktory_aterosklerozy_a_jejich_lecba-61
https://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2011/06/03.pdf
https://www.wikiskripta.eu/w/Soubor:Arterie_vena2.png, autor: Tereza Jirmanová, licence: CC BY 3.0 CZ
https://www.wikiskripta.eu/w/Angina_pectoris
https://www.wikiskripta.eu/w/Prinzmetalova_angina_pectoris
https://www.wikiskripta.eu/w/Soubor:Atherosclerosis_diagram.gif
https://www.wikiskripta.eu/w/Troponiny
https://www.wikiskripta.eu/w/Aspartátaminotransferáza
https://www.wikiskripta.eu/w/Biochemická_vyšetření_u_akutního_infarktu_myokardu
https://www.labtestsonline.cz/kardiomarkery.html
https://www.wikiskripta.eu/w/Natriuretické_peptidy