Farmaceutická péče II. Seminář: Psychofarmaka - 5. 3. 2014 Téma: Zásady terapie benzodiazepiny u starších pacientů PharmDr. Bc. Dana Mazánková, Ph.D. Indikace BZD ve stáří • anxieta • sedativa, hypnotika, kombinovaná analgosedace: ▫ midazolam ▫ cinolazepam ▫ flunitrazepam - dlouhodobý T1/2: 15 hod !!!! • účinek BZD na REM/non-REM fázi spánku: ▫ potlačují REM fázi spánku (= sny) ▫ prodlužují jen non-REM (= mělký spánek) • deprese • epileptický záchvat • specifické delirantní stavy Nežádoucí účinky benzodiazepinů manifestované ve stáří ve zvýšené míře 1. Celková únava a ospalost • nastupuje již v terapeutických dávkách • nebezpečné je zejména prodloužení reakčního času • denní ospalost 2. Zmatenost • zmatenost, závratě • ztráta orientace • úzkost • agresivita 3. Narušení krátkodobé paměti • trvání převážně v období intoxikace • retrográdní amnézie 4. Stesk • zejména při nadměrném užívání BZD 5. Amotivační syndrom • souvisí s odstraněním strachu a úzkosti • pacient přestává mít potřebu řešit svou stávající složitou situaci • apatie, ztráta pracovní efektivity, obtíže při vykonávání každodenních činností. 6. Výrazné snížení svalového napětí • svalová slabost 7. Rebound fenomén 8. Riziko vzniku závislosti Interakční potenciál skupiny BZD • potenciace účinku všech látek působících útlum CNS • riziková kombinace s alkoholem • diazepam zvyšuje sérové koncentrace: ▫ digoxinu, fenytoinu, imipraminu • inhibitory CYP2C19 (např. omeprazol) zvyšuje sérové hladiny BZD • inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, claritromycin, grapefruitový džus) zvyšují sérové hladiny BZD Délka trvání terapeutického účinku BZD je závislá na řadě proměnných • Biologická dostupnost BZD po p.o. podání • Rychlost dosažení maximální plazmatické koncentrace BZD po p.o. podání • Distribuční prostor v organismu • Plazmatická vazebnost BZD • Lipofilita BZD • Biologický poločas BZD • Existence aktivních metabolitů BZD • Nutno volit „vhodného“ zástupce ze skupiny benzodiazepinů dle jeho farmakokinetických parametrů…. Rozdělení benzodiazepinů podle eliminačního poločasu Průměrný poločas (hod.) Rozmezí hodnot (hod.) Ultrakrátký poločas (< 5 hod.) Midazolam 1,8 1,3 – 2,4 Triazolam 2,6 1,8 – 3,9 Brotizolam 5,0 3,1 – 6,1 Krátko- až střednědobý poločas (6 – 12 hod.) Tofisopam 6 Temazepam 10 8 – 22 Alprazolam 11 6 – 16 Oxazepam 12 7 – 25 Bromazepam 12 10 – 19 Lorazepam 12 10 – 20 Dlouhodobý poločas (> 12 hodin) Flunitrazepam 15 9 – 25 Chlordiazepoxid 18 10 – 29 Nitrazepam 28 26 – 33 Diazepam 32 14 – 61 Clonazepam 34 19 - 42 Riziko vzniknu závislost na BZD • U 5 % pacientů již po půlroční léčbě a cca 40 % pacientů po jednom roce podávání. Při nasazení BZD nutno dodržovat: 1. správná indikace 2. správná volba účinné látky 3. správná dávka 4. správná délka terapie Projevy abstinenčního syndrom z vysazení BZD Lehčí projevy: ▫ podrážděnost, nespavost, třes ▫ závratě, bolesti hlavy, nevolnost ▫ pocit ztráty duševního zdraví ▫ zvýšené svalové napětí, spasmus, pocení Závažnější abstinenční příznaky - výskyt zcela nových potíží: ▫ hyperakuze ▫ fotofóbie ▫ zhoršení prostorového vidění a udržení pozornosti ▫ akutní stav zmatenosti ▫ průjem ▫ třes ▫ nakumulování epileptických záchvatů Rychlost nástupu a odeznění abstinenční syndrom z vysazení BZD • Abstinenční syndrom z vysazení BZD nastupuje přibližně: ▫ za 24 hod po vysazení krátkodoběji působících BZD ▫ a za 7 dní po vysazení dlouhodoběji působících BZD • Síla abstinenčního syndromu stoupá s: ▫ délkou užívání léčiv ▫ velikostí dávek léčiv ▫ délkou T1/2 ▫ rychlostí vysazení léčiva Doporučení k používání BZD ve stáří • V současné době jsou BZD u seniorů určeny především ke zvládání akutních stavů: ▫ epileptický záchvat ▫ akutní neklid s agitovaností a úzkostí ▫ specifické delirantní stavy • Nepřekročit vymezené indikace: ▫ hypnotická indikace ▫ terapie anxiety ▫ zahajovací léčba panických stavů ▫ zahajovací antidepresivní léčba • Za maximální hranici délky podávání je ve výjimečných případech považována doba 6 měsíců. • Léčbu je nutno ukončovat postupným snižováním dávky. Pozměněný účinek BZD ve stáří Eliminační poločas BZD: • Dlouhodobě působící BZD mají ve stáří významně prodloužený eliminační poločas a kumulují se v tukové tkáni (obecně: z 50 hod až na 110-200 hodin) • Eliminační poločas bývá u pacientů vyššího věku prodloužen i u krátkodobě působících BZD • U skupiny krátkodobě i dlouhodobě působících BZD je při stejných plazmatických hladinách zaznamenána vyšší sedativní odpověď ve stáří (až dvojnásobně) oproti střednímu věku Dávkování a dávkovací intervaly: • Dávky upravit na poloviční dávky oproti doporučeným denním dávkám • Dávkovací intervaly prodloužit z doporučených dávkovacích intervalů U geriatrických pacientů užívajících dlouhodobě BZD nutno počítat s výskytem: • častý výskyt polékových reakcí • vyšší incidence pádů a zlomenin • projevy agresivity, paradoxní anxieta • postižení kognitivních funkcí • retrográdní amnézie (při kombinaci s alkoholem) Beersova kritéria 2012 – léčiva potencionálně nevhodná ve stáří: Benzodiazepiny The American Geriatrics Society 2012 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults (AGS 2012 Beers Criteria) Dostupné na: http://www.americangeriatrics.org/files/documents/beers/PrintableBeersPocketCard.pdf Terapeutická skupina, resp. léčivá látka Doporučení a důvod nevhodnosti použití ve stáří Závažnost možných nežádoucích účinků Krátkodobě a střednědobě působící benzodiazepiny: Alprazolam Estazolam Lorazepam Oxazepam Temazepam Triazolam Vyhnout se použití všech léčiv ze skupiny BZD při léčbě nespavosti, agitovaných stavů či delirií. Starší pacienti mají zvýšenou vnímavost k BZD a snížený metabolismus pro dlouhodobě působící léčiva. Obecně, BZD zvyšují riziko postižení kognitivních funkcí, delirií, pádů a zlomenin, nehod motorových vozidel starších pacientů. BZD mohou být vhodnými léčivy při léčbě záchvatovitých nemocí, abnormální chování v REM spánku (RBD - rapid eye movement sleep behaviour disorder), ukončení léčby BZD, syndrom odnětí alkoholu, závažné generalizované úzkostné poruchy, periprocedurální anestezie, terminální péče Vysoká Dlouhodobě působící benzodiazepiny: Chlorazepate Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide-amitriptyline Clidinium-chlordiazepoxide Clonazepam Diazepam Flurazepam Quazepam Vysoká Doporučení „dřívějších“ Beersových kritérií z roku 2003 • vysoké dávky krátkodobě působících benzodiazepinů: ▫ oxazepam >60 mg ▫ alprazolam >2 mg ▫ lorazepam >3 mg ▫ temazepam > 15 mg ▫ triazolam > 0,25 mg • Pro vyšší senzitivitu k BZD u starých pacientů jsou zpravidla nižší dávky u seniorů stejně efektivní a bezpečnější. • Celková denní dávka by neměla překročit stanovené denní maximum. • dlouhodobě působící benzodiazepiny: • Tato léčiva mají ve stáří velmi dlouhý poločas (zpravidla několik dní). • Navozují protrahovanou sedaci, zvyšují riziko pádů a zlomenin. • Pokud je nutné podat léčivo ze skupiny BZD, středně a krátkodobě působící alternativy jsou lékem volby ve stáří. • Další nežádoucí účinky zahrnují spavost, ataxii, zmatenost, slabost, závratě, synkopy a psychomotorické změny. Zásady racionální terapie BZD ve stáří • upřednostňovat: ▫ krátkodobě či středně dlouze působící BZD ▫ ideálně bez aktivních metabolitů ▫ v polovičních dávkách ▫ v delších dávkovacích intervalech • vzhledem k riziku psychické i fyzické závislosti nejsou BZD vhodné pro dlouhodobou léčbu a jejich délka užití by měla být co nejkratší • nepodcenit souběžnou léčbu deprese – nutno volit vhodné antidepresivum