383
www.internimedicina.cz | 2011; 13(10) | Interní medicína pro praxi
Přehledové články
Úvod
Vitamin D, ať již jej budeme označovat jako
vitamin či jako hormon, patří k nejstarším molekulám
ve vývoji a existenci živočichů na této
planetě. Jeho nezbytnost se potvrdila v období,
kdy se živé organizmy přesouvaly z vod oceánů
na souš, a bylo potřeba, aby jejich tělesná
schránka a její opora, ať již zevní ve formě různých
krunýřů, či vnitřní ve formě skeletu, byla
dostatečně pevná a odolná. Fytoplankton na
této planetě dokáže syntetizovat vitamin D již
750 milionů let (1) a klinické projevy jeho nedostatku
jsou známy mnoho století – nejméně
od dob renesance (základní projevy rachitidy
byly popsány Ressnerem již v roce 1582, komplexní
popis křivice podal Whistler v roce 1645).
Vitamin D jako účinná látka pro léčbu rachitidy
byl izolován v roce 1920. Zdálo by se tedy, že
musí jít o molekulu dokonale prozkoumanou
a známou. Není tomu tak.
Fyziologie
Vitamin D vzniká ze steroidních hormonálních
prekurzorů (kalciferolů) a obvykle je vnímán
ve dvou formách – jako ergokalciferol a cholekalciferol.
Ergokalciferol (obrázek 1), označovaný
jako vitamin D2
, je rostlinného původu, jeho
prekurzorem je ergosterol. Do lidského organizmu
se dostává s potravou, například s houbami.
Je často používán jako potravní doplněk.
Cholekalciferol (obrázek 2), označovaný jako
vitamin D3
, vzniká ze 7-dehydrocholesterolu. Je
živočišného původu, suchozemští obratlovci
jej vytvářejí více než 300 milionů let. Potraviny,
ve kterých je silně zastoupen, jsou především
rybí tuk, žloutky, játra a také mléko. V lidském
organizmu se tvoří v kůži a při dostatečném
slunečním záření je tato cesta zdrojem asi 90%
celkového množství vitaminu D v těle.
Nomenklatura vitaminů D není zcela unifikována,
obvykle je používáno toto členění:
vitamin D 1
– směs ergokalciferolu a lumiste-
rolu
vitamin D 2
– ergokalciferol
vitamin D 3
– cholekalciferol
vitamin D 4
– 22-dihydroergokalciferol
vitamin D 5
– sitokalciferol
Vitamin D a jeho role (nejen) v osteologii
prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.
Lékařská fakulta UK a Fakultní nemocnice, Hradec Králové
Vitamin D je látkou velmi dlouho známou a v osteologii považovanou za zásadní pro zdravý vývoj i následný metabolizmus kostní tkáně.
Teprve v poslední době se však objasňují některé detaily jeho vlivu na kostní tkáň. Aktivní forma vitaminu D (kalcitriol) stimuluje
produkci RANKL a tím aktivuje osteoklasty a současně ovlivňuje plasticitu pluripotentních mezenchymových buněk se stimulací genů
osteoblastické transformace. Vitamin D však zasahuje do mnoha dalších dějů v organizmu. Velmi důležitá je interakce mezi vitaminem D
a imunitním systémem. Vitamin D ovlivňuje jak odolnost proti bakteriálním infekcím, tak autoimunitu. Observační studie potvrzují
inverzní korelaci mezi incidencí diabetu 1. typu a saturací organizmu vitaminem D, tato inverzní korelace je nacházena ale i u diabetiků
2. typu. Potenciálně velmi závažné jsou vazby mezi vitaminem D v organizmu a vznikem či rozvojem nádorového bujení. Nejvíce údajů
v této oblasti je ve vztahu nedostatku vitaminu D a vzniku nádorů zažívacího traktu a tkáně prsu.
Klíčová slova: vitamin D, metabolizmus kosti, imunita, diabetes mellitus, nádorové bujení.
Vitamin D and its role (not only) in osteology
Vitamin is a substance that has long been known and, in osteology, considered essential for a healthy development and subsequent
metabolism of bone tissue. However, only recently have some details of its effect on bone tissue been elucidated. The active form of
vitamin D (calcitriol) stimulates the production of RANKL, thus activating osteoclasts and simultaneously affecting the plasticity of
pluripotent mesenchymal cells and the stimulation of genes involved in osteoblast transformation. However, vitamin D is also involved
in a number of other processes in the organism. Of major importance is the interaction between vitamin D and the immune system.
Vitamin D affects both the resistance against bacterial infections and autoimmunity. Observational studies show an inverse correlation
between the incidence of type 1 diabetes and the saturation of the organism with vitamin D; however, this inverse correlation
is also found in type 2 diabetics. The links between vitamin D in the organism and the development or progression of tumour are
potentially very serious. The largest body of data in this area is related to vitamin D deficiency and the development of alimentary
tract and breast cancers.
Key words: vitamin D, bone metabolism, immunity, diabetes mellitus, tumour proliferation.
Interní Med. 2011; 13(10): 383–387
Obrázek 1. Ergokalciferol
H3
C
H3
C
CH3
CH3
CH3
CH2
H
HO
Obrázek 2. Cholekalciferol
H3
C
H3
C
CH3
CH3
CH2
HO
384
Interní medicína pro praxi | 2011; 13(10) | www.internimedicina.cz
Přehledové články
Pro potřeby lidského organizmu jsou rozhodující
cholekalciferol a ergokalciferol. Jejich
nativní forma není dostatečně účinná, teprve
sekvenční hydroxylací v organizmu vzniká forma
aktivní, která je obvykle již nazývána hormonem.
Prvním krokem je hydroxylace na 25. uhlíku, která
je katalyzována 25-hydroxylázou a probíhá v jaterní
tkáni. Je zajišťována systémem cytochromu
P450, především izoformami CYP2DII, CYPD25,
CYP3A4 a CYP2R1 (2). Následuje hydroxylace na
1. uhlíku, katalyzovaná 1α-hydroxylázou, která
je lokalizována především v ledvinách. Tato
hydroxyláza je stimulována parathormonem
a/nebo nízkou koncentrací vápníku či fosforu
v plazmě a negativně ovlivňována existujícím
1,25 (OH)2
D3
vitaminem; má tedy typické zpětnovazební
regulační mechanizmy. Je méně známým
faktem, že hydroxylace na prvním uhlíku,
a tedy přestavba v aktivní (hormonální) formu
probíhá nejen v ledvinách, ale také v kůži, kostní
tkáni, chrupavkách, ale i makrofázích a dalších
buňkách a tkáních.
Za normálních okolností tedy vzniká v organizmu
více než 90% potřebného množství
vitaminu D v kůži vlivem UV záření. Je potřeba
ovšem mít na paměti, že nad (a pod) 40°
severní (jižní) zeměpisné šířky se tento efekt
v zimě silně snižuje. Schopnost tvorby vitaminu
D v kůži je rovněž ovlivněna věkem a ve stáří
klesá až o 75%. Na tvorbu vitaminu D v kůži má
pochopitelně vliv i barva kůže a jedna z teorií,
vysvětlující jiné zbarvení kůže mezi lidmi různých
kontinentů, uvádí právě potřebu tvorby
vitaminu D – při migraci původních obyvatel
z rovníkových oblastí směrem na sever, a tedy
do oblastí s nižší sluneční aktivitou, muselo
ochranné zbarvení kůže „blednout“, aby nevznikl
nedostatek vitaminu D, který je nezbytný pro
zdravý vývoj a funkci kostry, a tedy nezbytný
pro udržení života.
Do tvorby vitaminu D v kůži zasahuje pochopitelně
celá řada vlivů – od doby strávené
na slunci až po vliv životního stylu, náboženství
(zahalování těla vede k nedostatku tvorby
vitaminu D) až po používání ochranných krémů
proti UV záření, které současně zamezují fyziologické
tvorbě vitaminu D.
Ze zmíněných, ale i mnoha dalších důvodů
je v současné době na světě ohroženo nedostatkem
vitaminu D nejméně 30–5% populace.
Funkce vitaminu D
v metabolizmu kostní tkáně
Základní a dobře popsanou funkcí vitaminu
D v metabolizmu minerálních látek a kostní
tkáně je regulace homeostázy kalcia a fosforu.
Zajišťuje ji na mnoha místech fyziologických
pochodů, od účinku na střevní buňky a resorpční
mechanizmy, přes metabolické funkce ledvin
a kostní tkáně. Ve střevě zvyšuje produkci tzv.
calbindinu (calcium-binding-protein), proteinu,
který pomáhá přenosu vápníku ze střeva do
buněk střevního epitelu, odkud se dostává do
systémové cirkulace. Současně zvyšuje i vstřebávání
fosfátů. Obdobně zvyšuje reabsorpci
vápníku v ledvinách. Z novějších poznatků
je potřeba zmínit skutečnost, že vitamin D
(kalcitriol) stimuluje produkci RANKL (receptor-activator
of nuclear factor –κB), inhibuje
produkci c-Fos proteinu a indukuje transkripci
osteokalcinu a osteopontinu. Stimulací systému
RANKL-RANK aktivuje osteoklasty, inhibuje
aktivitu 1α-hydroxylázy v ledvinách a současně
stimuluje aktivitu 24-hydroxylázy, což vede
k destrukci 1,25 (OH) 2
D3
na inaktivní, ve vodě
rozpustný (a tedy snadno vylučovaný) metabolit
(3). V pokusech na zvířatech ovlivňuje i regulátory
plasticity kmenových buněk se stimulací
genů osteoblastické transformace – při podávání
vitaminu D myším se daleko více pluripotentních
mezenchymálních kmenových buněk
transformovalo v osteoblasty než v adipocyty.
Zjednodušeně lze říci, že vlivem vitaminu D se
zvyšuje vstřebávání kalcia a fosforu ve střevě,
klesá syntéza a produkce parathormonu a zvyšuje
se mineralizace kostí.
Závažnou skutečností jsou i zjištění, že saturace
mateřského organizmu vitaminem D ovlivňuje
růst kostí dítěte v časném dětství (4). Údaje,
že zvyšuje svalovou sílu (a tedy nepřímo brání
zlomeninám kostí) a že nedostatek vitaminu D
snižuje svalovou sílu, především ve stáří zánikem
svalových vláken II. typu, nejsou prozatím
dostatečně průkazné (5).
Vitamin D a imunitní funkce
Stará lidová moudrost praví, že „kam nechodí
slunce, tam chodí lékař“, a tvorba vitaminu
D účinkem slunečního záření s tím úzce
souvisí. Vitamin D inhibuje diferenciaci, maturaci
a imunostimulační kapacitu dendritických
buněk snížením exprese molekul MHC třídy II,
CD40, CD80 a CD86, současně zvyšuje proliferaci
monocytů, jejich fagocytární a chemotaktickou
kapacitu a zvyšuje maturaci fagozomů.
Zajímavým poznatkem je, že vitamin D zvyšuje
schopnost makrofágů likvidovat Mycobacterium
tuberculosis: aktivací Toll-like receptorů zvyšuje
mikrobicidní aktivitu makrofágů (proti intracelulárním
bakteriím) a současně touto aktivací TLRs
zvyšuje v makrofázích produkci VDR a aktivitu
1-alfa-hydroxylázy. To indukuje produkci antimikrobiálního
peptidu cathelicidinu, který má
výraznou roli v ochraně organizmu proti infekci
mykobakterii.
Vitamin D má současně imunosupresivní aktivitu
a zvyšuje diferenciaci a tlumí proliferaci buněk.
Blokací fosforylace IKK brání uvolnění NFkB
a jeho přesunu do jádra a působí protizánětlivě
a prodlužuje přežití štěpu po transplantaci.
V tlumení akutní imunitní reakce byla nalezena
zajímavá paralela i v léčbě osteoporózy
intravenózními bisfosfonáty. Tyto přípravky
někdy (zvláště po prvním podání) vyvolávají
akutní reakci typu „flu-like“ syndromu, jejíž
přesná podstata není dosud objasněna. Bylo
však zjištěno, že existuje nepřímá korelace mezi
hladinou vitaminu D v plazmě a frekvencí a tíží
akutní reakce – zjednodušeně řečeno, pacienti
s nedostatečnou hladinou vitaminu D jsou
touto nepříznivou reakcí ohroženi nejvíce (6).
Doporučuje se proto před i.v. podáváním bisfosfonátů
napřed korigovat případný nedostatek
vitaminu D v organizmu.
Objevují se i práce prokazující vazbu mezi
nedostatkem vitaminu D a vznikem autoimunních
onemocnění. Vitamin D, ve své aktivní
formě v podstatě steroidní hormon, vstupuje
do buněčného jádra cestou specifických receptorů
(VDR – Vitamin D Receptor). VDR se váže
na specifické sentence DNA jako heterodimer
společně s retinoid-X-receptorem. Geny, které
vitamin D ovlivňuje, následně regulují četné
funkce buňky, jako její proliferaci, diferenciaci
či apoptózu. VDR je exprimován v makrofázích
a dendritických buňkách. V těchto buňkách ale
není aktivita 1α-hydroxylázy tak silně regulována
parathormonem jako v ledvinách, prakticky
nereaguje na hyperkalcemii, ale je daleko více
závislá na interferonu-γ a lipopolysacharidech
(2). Makrofágy tedy mohou syntetizovat aktivní
hormon. Bylo zjištěno, že 1,25 (OH) 2
D3
snižuje
produkci interferonu-γ a interleukinu 2 (IL-2)
T-buňkami a současně zvyšuje produkci IL-4,
IL-5 a IL-10. To posunuje rovnováhu mezi Th1
a Th2 buňkami směrem k imunitní odpovědi
zajišťované Th2 buňkami a může ovlivňovat
imunitní odpověď. Hypovitaminóza D je u osob
s autoimunními chorobami častější než v běžné
populaci a u pokusných zvířat jsou průkazy,
že suplementace vitaminem D může podpořit
prevenci vzniku těchto chorob – zmiňovány
jsou sclerosis multiplex, autoimunní encefalitidy,
zánětlivé choroby střevní, lupus erythematodes
a další (7). Někteří autoři (8) doporučují
suplementaci vitaminem D jako vhodný imunomodulátor
a snad i možnou prevenci vzniku
autoimunních chorob.
386
Interní medicína pro praxi | 2011; 13(10) | www.internimedicina.cz
Přehledové články
Vitamin D a diabetes mellitus
Observační studie potvrzují inverzní korelaci
mezi incidencí diabetes mellitus 1. typu a saturací
vitaminem D. Deficit vitaminu D u diabetiků
1. typu bývá často spojen s mikroalbuminurií
a poruchou funkce ledvin. Hypotetickým
důvodem, byť poněkud mechanistickým, by
mohla být nadměrně zvýšená močová exkrece
vazebného proteinu pro vitamin D (VDBP), která
koreluje se ztrátami albuminu močí. VDBP je
součástí multiligandového receptoru megalinu,
který je mimo jiné lokalizován i v buňkách proximálních
tubulů. Megalin zahrnuje receptor pro
vitamin D, ale i pro albumin, lipoproteiny, hormony
a některé léky. Komplex VDBP a 25 (OH) D3
je volně filtrován glomerulem a v proximálním
tubulu reabsorbován s pomocí megalinového
receptoru. U diabetiků pak může porucha této
resorpce vést k deficitu vitaminu D (9). Diabetici
mají rovněž často nižší VDR. Již zmíněné imunosupresivní
funkce vitaminu D by mohly být
důvodem. Je rovněž známo, že děti s křivicí měly
vyšší incidenci diabetu 1. typu, přímý průkaz vazby
však chybí. V pokusech na experimentálních
zvířatech vyšší dávky vitaminu D potlačovaly
zánětlivé procesy v pankreatu a bránily vzniku
choroby.
I u diabetu 2. typu byla nalezena inverzní
korelace mezi hladinou vitaminu D a intolerancí
glukózy. Zdá se, že deficit vitaminu D
poškozuje sekreci inzulinu a/nebo citlivost
tkání na inzulin, především v experimentu.
Vliv vitaminu D na sekreci inzulinu by mohl
být zprostředkován změnou koncentrace
kalcia v β-buňkách pankreatu, nebo cestou
parathormonu (hyperparatyreóza je spojena
s vyšší prevalencí glukózové intolerance a diabetem
2. typu) (2).
Vitamin D a kardiovaskulární
systém
Ve velké, kvalitně vedené studii popsal
Anderson a spol. (10) statisticky významnou
inverzní korelaci mezi sérovou hladinou vitaminu
D a srdečním selháním, onemocněním
koronárních arterií, infarktem myokardu, náhlou
smrtí a mozkovou příhodou. Autoři vyslovili podezření
o příčinné souvislosti. Jiní doplňují údaje
o vazbě mezi vitaminem D a obezitou (11); zde je
často zmiňována i snížená dostupnost vitaminu
D z podkožního tuku (vitamin D jako lipofilní
látka se z tukové tkáně špatně uvolňuje). Deficit
vitaminu D je nacházen téměř u všech pacientů
s akutním infarktem myokardu (12). Kalcitriol je
negativním regulátorem systému renin-angiotenzin,
tlumí biosyntézu reninu a jeho deficit
přispívá k patogenezi kongestivního srdečního
selhávání.
Vitamin D a nádory
Vitamin D může snižovat riziko nádorového
bujení zlepšením diferenciace buněk a současně
i snížením proliferace, invazivity, metastatického
potenciálu a angiogeneze (13). Metaanalytické
studie potvrzují inverzní korelaci mezi hladinou
25 (OH) D3
v cirkulaci a rizikem karcinomu rekta
a poněkud menší korelaci s výskytem karcinomu
tlustého střeva. Etiologické objasnění dosud
není zdaleka úplné – patří mezi ně životní styl,
specifické genové mutace, obviňovány bývají
i genetické mutace receptoru pro vitamin D –
speciálně BB genotyp BsmI bývá spojován se
sníženým rizikem karcinomu rekta. V experimentu
bylo pozorováno, že podávání vitaminu
D3
podporuje apoptózu nádorových buněk při
radioterapii.
Je známo, že 90% buněk karcinomu tlustého
střeva má silně aktivovanou signalizační cestu
Wnt/β-catenin, což stimuluje jejich bujení. 1,25
(OH)2
D3
inhibuje tuto signalizační cestu vazbou
β-cateninu na VDR a tím jeho přesunem z buněčného
jádra.
Deficit vitaminu D bývá ovšem spojován i se
zvýšeným rizikem výskytu karcinomu ovaria, karcinomu
prostaty či karcinomu prsu (14). Poněkud
zvláštní vazba je pozorována mezi výskytem melanomu
a hladinou vitaminu D v plazmě. Hrozící
riziko vzniku hnědých kožních nádorů, především
melanomu, vede často k razantním radám
vyhýbat se slunci a chránit kůži před UV zářením
přinejmenším ochrannými krémy s vysokým UV
faktorem. To ovšem vede velmi často k deficitu
vitaminu D v organizmu. Tento deficit cestou již
zmíněného systému transkripce signálu (VDR
a vstup do buněčného jádra) ovlivňuje buněčný
cyklus a má antiproliferační a pro-apoptotický
efekt. Stejný mechanizmus funguje i v buňkách
melanomu a deficit vitaminu D tlumí proliferaci
těchto nádorových buněk (15). Někteří autoři
proto zpochybňují pozitivní efekt ochrany před
slunečním svitem (16).
Terapeutické dávky
Pohled na potřeby vitaminu D se v čase poměrně
výrazně mění. Už samo posouzení potřebné
koncentrace v krevním séru je předmětem
diskuze a hladiny, dříve považované za dostatečné
či optimální, jsou dnes považovány spíše
za deficit. Pro posouzení saturace organizmu
vitaminem D je třeba jednoznačně měřit hladinu
25 (OH) D, protože pouze ta vyjadřuje dlouhodobou
stabilní saturaci (koncentrace 1,25 (OH)2
D
je rychle měnlivá v čase). V současné době se za
dostatečnou hladinu považuje koncentrace 25
(OH)2
D v séru vyšší než 75 nmol/l, hodnoty pod
50 nmol/l jsou nedostatečné a hodnoty pod 25
nmol/l jsou známkou těžkého deficitu. Léčebně
je možno podávat jak vitamin D3,
tak i D2
; diskuze
o tom, zda jsou obě formy rovnocenné, není dosud
ukončena – předpokládá se, že D3
má delší
dobu účinku a je pravděpodobně i terapeuticky
efektivnější (17). Běžnou suplementační dávkou
je minimálně 800 IU denně, nebo odpovídající
množství 1× týdně.
Závěr
Poznatků o vitaminu D a jeho roli v organizmu
přibývá. K jeho známým efektům v metabolizmu
kostní tkáně se přidávají poznatky
o roli tohoto vitaminu-hormonu v imunologii,
autoimunitních procesech, diabetu, nádorovém
bujení, modifikaci účinku různých léků a dalších
a dalších vlivech. Je s podivem, že současná
medicína se prozatím neumí dobře vypořádat
s metodami pro stanovení koncentrace vitaminu
D a jeho forem v plazmě a teprve nyní
definuje referenční hodnoty a zvyšuje terapeutické
dávky.
Část tohoto nadšení pro vitamin D a jeho
roli v mnoha metabolických procesech je jistě
podmíněna módní vlnou, značná část však
postupně objasňuje staré a tušené role tohoto
hormonu a lze předpokládat, že nové poznatky
seriózně doplní dosavadní tušení či nadšené
reakce. V každém případě však všechny novinky
potvrzují naprostou nezbytnost této vývojově
velmi staré molekuly ve zdravém vývoji a funkci
nejen kostry, ale mnoha, ne-li většiny orgánů
v lidském těle.
Práce byla podpořena výzkumným záměrem
MZO 00179906
Literatura
1. Bayer M. Vitamin D ve světle staletí. Osteol Bull. 2007;
12(2): 47–48.
2. Borges MC, Martini LA, Rogero MM. Current perspectives
on vitamin D, immune system, and chronic diseases. Nutrition
2011; 27(4): 399–404.
3. Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets.
J Clin Invest 2006; 116(8): 2062–2072.
4. Viljakainen HT, Korhonen T, Hytinantti T, et al. Maternal
vitamin D status affects bone growth in early childhood
– a prospective cohort study. Osteoporos Int 2011;
22(3): 883–891.
5. Stockton KA, Mengersen K, Paratz JD, et al. Effect of vitamin
D supplementation on muscle strength: a systematic review
and meta-analysis. Osteoporos Int 2011; 22(3): 859–871.
6. Srivastava T, Dai H, Haney CJ, Alon US: Serum 25-Hydroxyvitamin
D Level and Acute-Phase Reaction Following
Initial Intravenous Bisphosphonate. J Bone Miner Res 2011;
26(2): 437–438.
387
www.internimedicina.cz | 2011; 13(10) | Interní medicína pro praxi
Přehledové články
7. Mathieu Ch. Vitamin D and the Immune System: Getting
It Right. IBMS BoneKEy 2011; 8(4): 178–186.
8. Prietl B, Pliz S, Wolf M, et al. Vitamin D Supplementation
and Regulatory T Cells in Apparently Healthy Subjects: Vitamin
D Treatment for Autoimmune Diseases? Israel Med Assoc
J 2010; 12(3): 136–139.
9. Thrailkill KM, Jo Ch-H, Cockrell GE, et al. Enhanced Excretion
of Vitamin D Binding Protein in Type 1 Diabetes: A Role
in Vitamin D Deficiency? J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(1):
142–149.
10. Anderson JL, May HT, Horne BD, et al. Relation of vitamin
D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and
incident events in a general healthcare population. Amer J
Cardiol 2010; 106: 963–968.
11. Mullie P, Autier P. Relation of Vitamin D Deficiency to Cardiovascular
Disease. Amer J Cardiol 2011; 107(6): 956.
12. Lee JH, Gadi R, Spertus JA, et al. Prevalence of Vitamin
D Deficiency in Patients With Acute Myocardial Infarction.
Amer J Cardiol 2011; 107(11): 1636–1638.
13. Lee JE, Li H, Chan AT, et al. Circulating Levels of Vitamin
D and Colon and Rectal Cancer: The Physicians’ Health Study
and Meta-analysis of Prospective Studies. Cancer Prev
Res 2011; 4(5): 735–743.
14. Chesney RW. Vitamin D: It’s not just for bones anymore.
J Pediat Biochem 2010/2011; 1(3): 233–237.
15. Field S, Newton-Bishop JA. Melanoma and vitamin D.
Molec Oncol 2011; 5(2): 197–214.
16. Berwick M. Can UV Exposure Reduce Mortality? Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20(4): 582–584.
17. Heaney RP, Recker RR, Grote J, et al. Vitamin D3 Is More
Potent Than Vitamin D2 in Humans. J Clin Endocrinol Metab
2011; 96(3): E447–E452.
Článek přijat redakcí: 7. 9. 2011
Článek přijat k publikaci: 16. 9. 2011
prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.
Lékařská fakulta UK a FN
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
palicka@lfhk.cuni.cz