Statistické vyhodnocování
farmaceutických studií III
Metody hodnocení a formulační
dokumentace léčivých přípravků
Postup při statistickém hodnocení
farmaceutických studií
1. Stanoví se testovaná hypotéza H0 a alternativní
hypotéza HA
2. Určí se hladina významnosti α a rozsah výběru N
3. Vybere se vhodný statistický test (testovací kritérium)
s ohledem na HA, rozsah výběru, informace o základním
souboru atd.
4. Na základě údajů zjištěných z výběru se vypočte hodnota
k testovacího kritéria.
Postup při statistickém hodnocení
farmaceutických studií
5. Určí se pro zvolenou hladinu významnosti kritická
hodnota testovacího kritéria, a to k1-a u
jednostranného, respektive k1-a/2 u oboustranného testu;
tím se vymezí obor přijetí a kritický obor.
6. Vyhodnocení: Porovná se vypočtená hodnota k
s kritickou hodnotou:
k ≥ k1-a (k1-a/2) - vypočtená hodnota spadá do kritického
oboru – na hladině významnosti a se zamítá H0 a
přijímá se HA.
k < k1-a (k1-a/2) - vypočtená hodnota spadá do oboru přijetí
– neprokáže se HA.
Postup při statistickém hodnocení
farmaceutických studií
• Platí, že u symetrického normovaného normálního a
studentova rozdělení platí:
Ua = - U1-a; Ua/2 = - U1-a/2 a
ta = - t1-a; ta/2 = - t1-a/2
• → kα/2 = -k1-α/2 → nulová hypotéza je zamítnuta, jestliže:
|k| ≥ k1-α/2
• Má-li nulová hypotéza tvar, že se dva parametry rovnají,
pak se po jejím zamítnutí na hladině 5% mluví konvenčně
o statisticky významném rozdílu, po zamítnutí na
hladině 1% o rozdílu vysoce statisticky významném.
ad 1) Stanoví se testovaná hypotéza H0 a
alternativní hypotéza HA
• K testování nulové hypotézy proti alternativní hypotéze se
využívá testovací kritérium (náhodná veličina se známým
rozdělením - využívá se zejména F, t, chí-kvadrát veličina)
• Obor možných hodnot testovacího kritéria se rozlišuje na obor
přijetí nulové hypotézy (obor přípustných hodnot) a kritický
obor (obor hodnot, které svědčí ve prospěch alternativní
hypotézy)
• Kritický obor odděluje od oboru přijetí kritická hodnota
– hodnota testovacího kritéria náleží do kritického oboru → zamítne
se H0 a potvrdí se alternativní hypotéza HA
– hodnota testovacího kritéria náleží do oboru přijetí → neprokáže se
alternativní hypotéza, ale ani se nezamítne (nedokázání platnosti
hypotézy není důkazem jejího opaku)
ad 2) Určí se hladina významnosti α a rozsah
výběru N
• Při testování hypotéz mohou nastat čtyři situace:
1. Nulová hypotéza odpovídá skutečnosti a testem byla
potvrzena
2. Nulová hypotéza neodpovídá skutečnosti a testem nebyla
potvrzena
3. Nulová hypotéza odpovídá skutečnosti, ale testem nebyla
potvrzena - dochází k chybě 1.druhu
4. Nulová hypotéza neodpovídá skutečnosti, ale testem byla
potvrzena - dochází k chybě 2. druhu
• pravděpodobnost vzniku chyby 1. druhu = a
• pravděpodobnost vzniku chyby 2. druhu = b
• čím menší je riziko vzniku chyby 1. druhu, tím je větší
riziko vzniku chyby 2. druhu a naopak
ad 2) Určí se hladina významnosti α a rozsah
výběru N
• chyba 2. druhu: přijme se nulová hypotéza a tím se
neprokáže platnost alternativní hypotézy, což však
neopravňuje k tomu, aby se alternativní hypotéza zamítla
• chyba 1. druhu: potvrdí se platnost alternativní hypotézy,
která je nesprávná
– → závažnější → volí se hodnota rizika jejího vzniku → hladina
významnosti a (0,05 nebo 0,01 (5% nebo 1%
pravděpodobnost, že nastane chyba 1. druhu)
– čím vyšší se zvolí spolehlivost (tzn. čím menší bude a), tím větší
bude riziko chyby 2. druhu a bude těžší zamítnout nulovou
hypotézu
– Síla testu = 1-b = pravděpodobnost, že nulová hypotéza bude
zamítnuta, když opravdu neplatí, tedy, že nenastane chyba 2.
druhu
ad 2) III – VI. Vybere se vhodný statistický test
(vhodné testovací kritérium) s ohledem na HA,
rozsah výběru, informace o základním souboru
atd. a studie se vyhodnotí
• Parametrické metody - předpoklad znalosti rozdělení
základního souboru
• Neparametrické metody - použitelné bez specifikace
rozdělení veličiny (metody nezávislé na tvaru rozdělení), i pro
data, jež nemají přesný číselný význam (nominální, ordinální
data)
– výpočty jednodušší, ale menší síla ve srovnání s metodami
parametrickými - při stejném rozsahu výběru a stejné hladině
významnosti je u neparametrických testů vyšší pravděpodobnost
vzniku chyby 2. druhu než u odpovídajících parametrických testů
– v případě velmi malých výběrů (N<6) se použije neparametrické
metody vždy
Parametrické testy – jednovýběrový U-test
střední hodnoty
• porovnává se hodnota průměru vzorku se známou střední
hodnotou populace μ0 (např. fyzikální či fyziologickou konstanta
nebo standardizovanou hodnota) a je známá i směrodatná
odchylka populace σ
• Pro určení kritické hodnoty testovacího kritéria platí statistika:
N
x
U

0-

Parametrické testy – jednovýběrový U-test
střední hodnoty
• Př. Během několika let formulace léčiva do tablet se prokázalo, že
průměrná pevnost vyrobených tablet je 65,05 N a směrodatná
odchylka 2,25 N. Obě hodnoty se považují rovny skutečným
parametrům výrobního procesu (tedy za parametry populace). Nová
šarže tablet se vyrobila po modifikaci způsobu výroby. K testu se
vybralo 30 tablet. Jejich průměrná pevnost je 67,85 N a vypočtená
směrodatná odchylka 3,42. Otázka zní, zda se novým způsobem
získají tablety o stejné pevnosti jako běžným postupem.
• nulová a alternativní hypotéza formuluje následovně:
• nulová hypotéza H0: μ = μ0
• alternativní hypotéza HA: μ ≠ μ0
• obě hypotézy se vzájemně vylučují a spolu pokrývají všechny
možnosti, které mohou nastat
Parametrické testy – jednovýběrový U-test
střední hodnoty
• hladina významnosti a = 0,05
• testovací kritérium – viz předchozí slide
• vypočte se hodnota testovacího kritéria:
• = 6,82
• určí se kritická hodnota testovacího kritéria - a = 0,05,
oboustranný test: U1-α/2 =U1-0,05/2 = U0,975 = 1,96
• vymezí se obor přijetí a kritický obor
• Vyhodnocení: porovná se vypočtená hodnota s kritickou
hodnotou – vypočtená hodnota patří do kritického oboru zamítá
se nulová hypotéza a přijímá alternativní
• JEDNOSTRANNÝ TEST - ?
30
25,2
05,6585,67 -
U
Parametrické testy – jednovýběrový U-test
relativní četnosti
• když n>30 a n*p*q>9 → aproximace Normálním rozdělením
• statistika:
• Př. 500 dobrovolníků se požádalo, aby okomentovali vzhledovou
přijatelnost dvou barev náplní tobolek: modrou a bezbarvou.
Před uvedením nového vzhledu tobolek (modrých) si výrobce
přál zjistit, zda to bude výhodné. Zjistilo se, že 63% dotázaných
preferuje modrou barvu. Je tato preference statisticky
významná?
• U = 5,86
Nqp
Npp
U
/
)2/(1)(
00
0 --



--
500/5,05,0
)1000/(1)5,063,0(
Parametrické testy – jednovýběrový t-test
střední hodnoty
• hodnota průměru vzorku se porovnává se známou hodnotou
populace a není znám rozptyl populace (směrodatná odchylka
populace je odhadovaná z výběrové směrodatné odchylky
vzorku
• statistika:
• Př. Viz jednovýběrový U-test střední hodnoty – ale porovnávání
z jiné tabulky!
N
s
x
t
-
