Jiří Dohnal
FaF MU, 10.02.2022
Osnova
- Právní úprava týkající se padělků a ilegálních přípravků
- Rozbor současné situace
- Úloha regulačních orgánů
- Analytické techniky při odhalování padělků
- Opatření proti vstupu padělků
- Ochranné prvky
- Označování a zabezpečování LP
- Úložiště
- Nové povinnosti výrobců a distributorů LP
Co přispívá k rozšiřování padělků
- nedostatek politické vůle a odhodlání
- nedostatek odpovídající lékové legislativy
- slabá léková regulace (LR) nebo její absence
v některých státech (191 členů WHO, jen 20 %
dobrá LR, 50 % implementace LR na různé úrovni,
30 % nemá LR nebo jen s velice malou kapacitou)
- slabá výkonná moc a sankce
- korupce a konflikty zájmů
Co přispívá k rozšiřování padělků
- vysoká cena léků
- nedostatečná spolupráce mezi stakeholdery
- nedostatek regulace v exportujících zemích
a v zónách volného obchodu
- obchodování přes několik prostředníků
Definice WHO - SSFFC
DEATS, Michael a Pernette BOURDILLON-ESTEVE. Substandard, Spurious, Falsely labelled, Falsified and Counterfeit
(SSFFC) Medical Products: Global Surveillance and Monitoring Project [online]. World Health Organization [cit. 2018-02-13].
Padělaný léčivý přípravek - jakýkoli humánní LP,
a) na němž jsou uvedeny nepravdivé údaje o jeho totožnosti, včetně obalu
a označení na obalu, názvu nebo složení z hlediska kterékoli jeho složky
včetně pomocných látek a síly těchto složek,
b) na němž jsou uvedeny nepravdivé údaje o jeho původu, včetně výrobce,
země výroby, země původu nebo držitele rozhodnutí o registraci, nebo
c) který je doprovázen dokumentací obsahující nepravdivé údaje o jeho
historii, včetně záznamů a dokumentů týkajících se využitých distribučních
kanálů.
- “…а drug which, or the containers or labeling of which, without
authorization, bears the trademark, trade name, or other
identifying mark, imprint, or device or any likeness thereof, of а
drug manufacturer, processor, packer, or distributor other than
the person or persons who in fact manufactured, processed,
packed, or distributed such drug and which thereby falsely
purports or is represented to be the product of, or to have been
packed or distributed by, such other drug manufacturer,
processor, packer, or distributor.”
The United States Federal Food, Drug and Cosmetic Act
defines а counterfeit drug as:
Nejčastěji se vyskytující typy padělků
- padělaný léčivý přípravek (LP) i obal 64 %
- padělaný léčivý přípravek, legitimní obal 24 %
- legitimní LP, padělaný obal 7 %
- nedeklarovaná léčivá látka (LL) 4 %
- nelegální LL, ale „legální“ LP a obal 1 %
upraveno Kubic 2012
Podle Interpolu se jedná o jedno z nejrychleji rostoucích „odvětví“
a o nejlukrativnější zdroj příjmů globálně organizované kriminální
sítě.
Odpovědnost až za milion úmrtí ročně, z toho 200 tis. připadá na
padělaná antimalarika.
Studie v jihovýchodní Asii prokázala, že antimalarikum Artesunate,
které bylo nakoupeno v náhodně vybraných lékárnách
v Kambodži, Myanmaru, Laosu, Thajsku a Vietnamu, je z 56 %
padělek.


http://www.who.int/medicines/services/counterfeit/overview/en
Nejčastěji se vyskytující typy padělků
http://visual.ly/economics-counterfeit-drugs
WHO odhaduje, že 60 % padělaných léků jsou antibiotika, hormony, steroidy
a antihistaminika.
Nejčastěji se vyskytující padělky
Zdroj: WHO
V rozvojových zemích jsou bohužel častější padělky léků
používaných na léčbu život ohrožujících chorob.
V USA a EU jsou to především padělky léků na léčbu civilizačních
chorob způsobených životním stylem.
Jedním z nejčastěji padělaných léků je Viagra firmy Pfizer.
Analytické techniky
http://visual.ly/economics-counterfeit-drugs
FDA – Forensic Chemistry Center
Porovnání profilů v 2D a 3D originálů a padělků
– detailní porovnání např. raznic
Zdroje podezřelých vzorků
- Policie ČR (odborná vyjádření, vzorky z trestné činnosti)
- Celní správa ČR
- Národní protidrogová centrála
- Internet – vzorky zakoupené na Internetu od neoprávněných
subjektů
- Pacient
- Oddělení právní podpory a enforcementu SÚKL
Postup rozboru neznámého vzorku
laboratoře SÚKL
Součinnost s držitelem registračního rozhodnutí originálního
přípravku
Posouzení vzhledu – porovnání s originálem
Vhodná analytická metoda (LCMS/TOF, FTIR, Ramanův rozptyl,
rentgenová difrakce, HPLC, UV-VIS spektrofotometrie, TLC) –
totožnost + stanovení obsahu
zdroj: RNDr. H. Puffrová, Odbor laboratorní kontroly, SÚKL, Praha
Součinnost s držitelem registračního rozhodnutí
- ověření dané šarže - propuštěna pro český nebo
zahraniční trh
- referenční vzorek přípravku + standard účinné látky
- součinnost při zavedení analytické metody stanovení
obsahu a případně čistoty (většinou k dispozici
v registrační dokumentaci včetně validace)
zdroj: RNDr. H. Puffrová, Odbor laboratorní kontroly, SÚKL, Praha
Posouzení vzhledu přípravku
Porovnání s originálem (padělky), popis vzhledu (nelegální
přípravky)
Vnější a vnitřní obal (ochranné prvky), přítomnost PIL
Deklarováno složení (ano/ne)
Hmotnost, případně hmotnostní proměnlivost u pevných
lékových forem – významný parametr (GMP)
zdroj: RNDr. H. Puffrová, Odbor laboratorní kontroly, SÚKL, Praha
Vzhled padělků
Vzhled padělků
Zdroj: www.pbs.org
DÉGARDIN, Klara, Yves ROGGO a Pierre MARGOT. Understanding and fighting the medicine counterfeit market.
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2014, 87, 167–175.
Výrobní podmínky…
Zdroj: www.pbs.org
Manufacturers encode a unique identifier into a twodimensional
barcode
The content of the product code,
the national reimbursement and identification number, the batch
number and expiry date in the unique identifier contributes to patient
safety by facilitating recall, withdrawal and return procedures and
pharmacovigilance in this sector.
 In eye-readable format:
product code
serial number
national number if required by the Member State
Only if the sum of the 2 longest sides is > 10 cm
Close to 2D code if possible
Legislativní rámec ochranných prvků
Směrnice 2011/62/EU
Nařízení 2016/161 (EU), účinné od 9.2.2019
Novela zákona o léčivech, zákon č. 44/2019 Sb., účinná od 2.3.2019
NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI
2016/161(EU) ze dne 2.10.2015, účinnost od 9.2.2016
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu
a Rady 2001/83/ES stanovením podrobných pravidel
pro ochranné prvky uvedené na obalu humánních
léčivých přípravků
1) Ověřit pravost LP (UI) – unikátní identifikátor, kterým se
identifikují jednotlivá balení
- možná agregace
2) Ověřit celistvost (ATD) – verifikace, zda bylo s obalem
manipulováno
(ATD – Anti-Tampering Device)
Zákon č. 70/2013 Sb.,
kterým se mění zák. č. 378/2007 Sb.
Důvody přijetí zákona č. 70/2013 Sb. - zejména:
1. směrnice 2010/84/ES , kterou se mění směrnice 2001/83/ES, pokud jde
o farmakovigilanci
2. směrnice 2011/62/ES , kterou se mění směrnice 2001/83/ES, pokud jde
o zabránění vstupu padělaných léčivých přípravků do legálního
dodavatelského řetězce
3. relevantní ustanovení evropského práva týkající se ochrany před
možným vstupem padělaných léčiv (tj. léčivých přípravků
a léčivých látek) na trh
Vyhláška č. 252/2018 Sb.
o Je vyhláškou, kterou se mění vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě
a distribuci léčiv Ve Sbírce zákonů publikovaná dne 7. 11. 2018
o Účinnost od 1. 1. 2019
o Přechodná ustanovení 12 měsíců
Systém úložišť se skládá z následujících elektronických úložišť:
a) centrální informační a datový router („centrální úložiště“);
b) úložiště, která slouží území jednoho členského státu („vnitrostátní
úložiště“),
nebo územím více členských států („nadnárodní úložiště“). Tato úložiště
musí být připojena k centrálnímu úložišti.
Náklady na systém úložišť nesou výrobci léčivých přípravků opatřených
ochrannými prvky v souladu s čl. 54a odst. 2 písm. e) směrnice
2001/83/ES.
1) EU Hub – EMVO (European Medicines Verification Organization)
2) National Hubs – NMVO (National Medicines Verification
Organization)
PAN-EUROPEAN ARCHITECTURE: DESIGN FOR INTEROPERABILITY AND EFFICIENCY
Mgr. Jakub Dvořáček, konference Paralelní ochod s léky, Androsa, 2016
Realizace ve výrobě LP
- Úprava stávajících balicích linek
- Nákup nového zařízení
- kontrola serializace – součást propouštění LP na trh
Milan Turinský, seminář SÚKL č. 8, 2016
Serializace - Řešení u linek
Milan Turinský, seminář SÚKL č. 8, 2016
Řešení u linek – Serializace
Name of active substance or product category
Homeopathic medicinal products
Radionuclide generators
Kits
Radionuclide precursors
Advanced therapy medicinal products which contain or consist of
tissues or cells
Medicinal gases
Solutions for parenteral nutrition having an anatomical therapeutical
chemical (‘ATC’) code beginning with B05BA
„White List“
List of medicinal products or product categories subject
to prescription that shall not bear the safety features
Solutions affecting the electrolyte balance having an ATC code
beginning with B05BB
Solutions producing osmotic diuresis having an ATC code beginning
with B05BC
Intravenous solution additives having an ATC code beginning with
B05X
Solvents and diluting agents, including irrigating solutions, having
an ATC code beginning with V07AB
Contrast media having an ATC code beginning with V08
Tests for allergic diseases having an ATC code beginning with
V04CL
Allergen extracts having an ATC code beginning with V01AA
Name of active substance or product category
omeprazole gastro-resistant capsule, hard 20 mg
omeprazole gastro-resistant capsule, hard 40 mg
„Black List“
List of medicinal products or product categories not subject
to prescription that shall bear the safety features
 Článek 33
 Nahrávání informací do systému úložišť
1. Držitel rozhodnutí o registraci nebo, v případě souběžně dovážených nebo
souběžně distribuovaných léčivých přípravků s rovnocenným jedinečným
identifikátorem pro účely souladu s článkem 47a směrnice 2001/83/ES, osoba
odpovědná za uvádění těchto léčivých přípravků na trh zajistí, že informace
uvedené v odstavci 2 se do systému úložišť nahrají před tím, než bude léčivý
přípravek výrobcem propuštěn k prodeji nebo distribuci, a že jsou tyto
informace poté aktualizované. Informace se uchovávají ve všech vnitrostátních
nebo nadnárodních úložištích sloužících pro území členského státu nebo
členských států, kde má být léčivý přípravek s jedinečným identifikátorem
uveden na trh. Informace uvedené v odst. 2 písm. a) až d) tohoto článku,
s výjimkou sériového čísla, se uchovávají také v centrálním úložišti.
2. U léčivého přípravku s jedinečným identifikátorem se do systému úložišť
nahrají alespoň tyto informace:
h) seznam distributorů, kteří jsou držitelem rozhodnutí o registraci
prostřednictvím písemné dohody pověřeni, aby jeho jménem skladovali
a distribuovali přípravky, na které se vztahuje jeho registrace.
 Článek 36
 Úkony systému úložišť
 Systém úložišť zajistí alespoň tyto úkony:
g) aniž je dotčen čl. 35 odst. 1 písm. h), ověřeným
distributorům přístup k seznamu distributorů
uvedenému v čl. 33 odst. 2 písm. h), aby mohli zjistit,
zda musí u daného léčivého přípravku ověřit jedinečný
identifikátor;
Povinnosti distributora
Ověření bude prováděno u přípravků
 vrácených z lékáren nebo od jiného distributora
 vrácených od distributora, který není držitelem rozhodnutí o registraci
nebo s ním nemá uzavřenou smlouvu
Ověření není nutné, pokud
 u přípravku došlo ke změně vlastnictví, ale nikoliv fyzické lokalizace
 je přípravek distribuován mezi sklady, které patří stejnému
distributorovi a nedochází k žádnému prodeji
Vyřazení bude prováděno u přípravků
 pro export z EU
 které nemohou být vráceny na sklad nebo které jsou určeny k likvidaci
 které jsou vzorky vyžádanými úřady
 pokud to budou vyžadovat úřady pro speciální dodávky, např. vězení,
školy, hospice, ozbrojené síly
 Ověřování UI v distribuci – SHRNUTÍ I.
1. Distributor musí ověřovat UI v případě:
1. LP vrácených od lékáren a jiných distributorů
2. LP pocházejících od distributorů, kteří nejsou:
1. není výrobcem, ani
2. distributorem, který je současně držitelem rozhodnutí
o registraci, ani
3. distributorem, který byl držitelem rozhodnutí o registraci
prostřednictvím písemné dohody pověřen, aby jeho
jménem skladoval a distribuoval přípravky, na které se
vztahuje jeho registrace.
 Ověřování UI v distribuci – SHRNUTÍ II.
1. MAH nebo souběžný dovozce nahrává do EMVS:
1. seznam distributorů, kteří jsou držitelem rozhodnutí
o registraci prostřednictvím písemné dohody pověřeni,
aby jeho jménem skladovali a distribuovali přípravky, na
které se vztahuje jeho registrace.
2. EMVS a NMVS umožní distributorům přístup
k seznamu distributorů , aby mohli zjistit, zda musí
u daného léčivého přípravku ověřit jedinečný
identifikátor
 Zkontrolovat a zajistit, aby v distribučním řetězci
zbytečně nevznikla potřeba ověřovat UI
 Platí i pro entity v rámci korporace !!!
 SROVNÁNÍ STABILIZACE S OSTATNÍMI STÁTY –
PŘECHODNÁ OBDOBÍ
OVĚŘOVÁNÍ VE SROVNÁNÍ S ALERTY
Probíhá konstantní snižování počtu alertů. Trend podílu alertů na
celkových transakcích v NSOL dlouhodobě osciluje okolo 0,01 %, pokud
výkyv nezpůsobí jednorázově MAH/Paralelní distribuce.
Denní průměr počtu alertů na celou ČR je 150-200 napříč všemi uživateli NSOL
Zdroj: Pavlína Štisová
STAV ALERTŮ V ROCE 2021
Hlavní aktivita směřuje k tomu, aby byly alerty řešeny a správně uzavírány v AMS NOOL
Roste podíl uzavřených alertů na celkových alertech (méně než 5% alertů stále čeká na
investigaci nebo její dokončení; došlo k významnému zlepšení proti předchozímu
období).
SÚKL při kontrolách u jednotlivých subjektů zjišťuje, jak jsou alerty řešeny a kolik jich je
uzavřeno, resp. kolik případně zbývá dořešit. SÚKL také doporučuje využívat Systém pro
správu alertů NOOL.
Na alertech se nejvíce podílejí pokusy o změnu stavu, a nastavení stavu alertu, který již
existuje (alerty A7 tvoří přes 52%) - jedná se o tzv. procesní chyby .
Zvyšuje se podíl chyb způsobených paralelními distributory (většinou jednorázové výkyvy
s velkým počtem alertů za 1 den) a roste také podíl chyb koncových uživatelů
označených jako technické chyby (vesměs chyby odstranitelné – nastavení čtečky,
capslock, přepnutá klávesnice, rychlost skenování atd.) – Alerty A3, A2.
Zdroj: Pavlína Štisová
STAV ALERTŮ V ROCE 2021
Zdroj: Pavlína Štisová
Ze všech uzavřených alertů v říjnu
byla cca 1/3 způsobena technickou
chybou na straně lékárny nebo
distribuce.
rok 2020rok 2021
Zdroj údajů: Sekce dozoru, SÚKL, 2020
Hlášení neúspěšného ověření OP – řešení alertů
SÚKL obeslal 20 držitelů s nejvyšším počtem alertů
Nejčastější příčiny neúspěšného ověření OP:
• Formát doby použitelnosti
• Technické i jiné problémy spojené s nahráváním dat do úložiště
• Nesoulad/nenalezeno číslo šarže
• 2D kódy dle právních předpisů třetí země
• Chyby koncových uživatelů:
➢ záměna malých a velkých písmen
➢ Y versus Z
➢ chybné nastavení scanneru/softwaru
➢ formát údajů/znaky držitel registrace vůbec nepoužívá
The World Health Organization has developed guidelines for
the development of measures to combat counterfeit drugs.
These guidelines provide advise on measures that should be
taken by the various stakeholders and interested parties to
combat counterfeiting of drugs.
Světová zdravotnická organizace vypracovala pokyny pro
vývoj opatření k boji proti padělaným léčivům. Tyto pokyny
poskytují doporučení ohledně opatření, která by v zájmu boje
proti padělání léčiv měly přijmout různé zúčastněné a
zainteresované strany.
http://www.who.int/medicines/services/counterfeit/overview/en