FARMAKOGNOZIE P2 Farmakognosie Přírodní léčiva a suroviny pro jejich přípravu. Fytofarmaka, fytoterapie. Od rostlin k fytofarmakům. Typy přírodních léčiv, požadavky na jejich kvalitu. Požadavky na registraci. PŘÍRODNÍ LÉČIVA Příznivější účinek než látky čisté (synergismus) Příprava čisté látky neekonomická, technologicky náročná Pomalu nastupující a prodloužený účinek Nejsou známé obsahové látky Rychlý účinek Exaktní dávkování Standardnost 5 TERAPIE – ÚČINEK zvládnutí patologického stavu, plné uzdravené TERAPIE → lék → změny zmírnění nemoci, zmírnění utrpení prevence etiologická(specifická, kauzální) chemopatogenetická TERAPIE symptomatická fyto- podpůrná ÚČINEK nespecifický specifický (účinek je vázán na chemickou konfiguraci (podmíněný obecnou fyz. chem. molekuly = receptor – vazba – vyvolání účinku vlastností – Oleje – lubrikancia, laxativa) 6 Terapie radikální TERAPIE psychoterapie konzervativní balneoterapie fyzikální terapie farmako- (cca 80 %) fyto chemo 7 FYTOFARMAKA Neexistuje zákonem definovaná definice pro fytofarmaka • Léčiva výhradně nebo převážně sestávající z rostlin, rostlinných částí, obsahových látek rostlin (obecně drogy s neorganizovanou strukturou jako pryskyřice či éterické oleje) pokud tyto nejsou uvedeny v homeopatických a anthroposofických skupinách látek. • Léčiva rostlinného původu včetně izolátů (chemických individuí) z rostlin, definovaných strukturou. Rostlinná léčiva nejsou ani všemocná, ani neškodná!! 8 FYTOFARMAKA, FYTOTERAPIE SUKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv EMA – Evropská léková agentura FDA – Food and Drug Administration (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv ) Fytofarmaka - léčiva výhradně nebo převážně sestávající z rostlin, rostlinných částí a obsahových látek rostlin 1. Účinek ověřený 2. Důkaz o účinku chybí WHO – fytofarmaka se neřadí k esenciálním léčivům sortiment v jednotlivých zemích různý FYTOTERAPIE – součást terapie jako takové. Fytoterapie je de facto chemoterapie látkami biosyntetizovanými rostlinami. Fytofarmaka mají velkou terapeutickou šíři – indikace podle oficiální medicíny. 9 PŘÍRODNÍ LÉČIVA A SUROVINY PRO JEJICH PŘÍPRAVU • LÉČIVÁ ROSTLINA – taková rostlina, které se používá buď celé nebo jejích různých částí v různých formách buď přímo k léčení chorob, nebo jako suroviny k přípravě léčiv. Výjimečně se v terapii používají léčivé rostliny, jejich části nebo produkty čerstvé. • DROGA – sušená, případně jinak konzervovaná, upravená nebo neupravená rostlina (živočich), nebo její orgán nebo část, případně produkt, sloužící k výrobě léčiv nebo technicky důležitých látek, anebo přímo používaných k léčivým, technickým, nebo jiným účelům. • PARTES USUALES – sbírané a používané části rostlin, ve kterých je biologicky aktivní látka v nejvyšším množství 10 NÁZVOSLOVÍ DROG Názvosloví drog obvykle binomické (podobně jako botanické názvosloví) • Prvé slovo vyjadřuje rod, ke kterému matečná rostliny patří (Malvae folium, Strychni semen, Stramonii folium). - velké začáteční písmeno, uvádí se v genitivu • Druhé slovo vyjadřuje název orgánu (Betulae folium, Ononidis radix) - malé začáteční písmeno, uvádí se v singuláru • Matečná rostlina je upřesněna až v definici drogy (Malva silvestris L.) • Názvy silic, olejů a škrobů se tvoří uvedeným způsobem: Anisi etheroleum – anýzová silice; Olivae oleum – olivový olej; Solani amylum – bramborový škrob • Výjimky: Název tvořen jedním slovem: Lupulinum, Lycopodium Tradiční název, není v souladu s názvem rostliny: Liquiritiae radix – lékořicový kořen • Dřívější označení mají balzámy: Balsamum peruvianum – peruánský balzám 11 ROZDĚLENÍ DROG PODLE PŮVODU • rostlinné (vegetabilní) • živočišné (animální) PODLE STRUKTURY • drogy se strukturou organizovanou většina drog rostlinného a částečně živočišného původu, vykazující stavbu buněčnou – jedna buňka až soubor pletiv v konstantním sledu: Lupulinum, Lichen islandicus, Belladonnae radix • drogy amorfní různé rostlinné a živočišné, bez stavby buněčné. Tvoří se jako produkty fyziologické: Resina mastix (Pistacia lentiscus L.) produkty patologické: Balsamum peruvianum produkty získané ze surovin destilací (Menthae etheroleum), tavením (Adeps suillus), lisováním (Olivae oleum), extrakcí (Chrysarobinum), zahuštěním (Liquiritiae succus) PODLE ZPŮSOBU POUŽITÍ • drogy léčivé (k přípravě léčivých přípravků nebo k isolaci účinných látek) • drogy užitkové (výroba barev, koželužství, potravinářství, kosmetika) 12 ROZDROBNĚNÍ DROG • jako celé se označují rostlinné drogy, jejichž velikost nebyla zmenšena a jsou přítomné v podobě, v jaké byly sklizeny (šípek) • jako rozlámané se označují rostlinné drogy, jejichž velikost byla po sklizni zmenšena pro snadnější zacházení s nimi (chininovníková kůra) • jako rozdrobněné se označují rostlinné drogy, jejichž křehčí části se v průběhu sušení, balení nebo přepravy rozdrobily (rulíkový list) • jako řezané se označují rostlinné drogy, jejichž velikost byla zmenšena jiným způsobem než práškováním • práškováním se zmenšuje velikost částic rostlinných drog na stupeň, ve kterém již nelze použít makroskopický popis 13 OBSAHOVÉ LÁTKY • Látky účinné, aktivní principy, látky hlavní • Koefektory, ovlivňující látky hlavní • Dietetika (cukry, tuky, proteiny) • Látky pomocné (škroby, gumy) • Látky doprovodné (lignin, barviva, Ca oxalát) • Látky balastní (vláknina) Zjednodušeně – účinek dvou látek může být: • Aditivní • Antagonistický • Synergický 14 Zpracování čerstvých rostlin, jejich částí a drog 15 PŘÍPRAVKY Z ČERSTVÝCH ROSTLIN NEBO JEJICH ORGÁNŮ ROSTLINNÉ ŠŤÁVY • macerace vodou, lisování, pasterizace, uperizace • obsahují hydrofilní látky (cukry, vitaminy, aminokyseliny, organické kyseliny) • neobsahují silně účinné látky • volný prodej, samoléčení ROSTLINNÉ MASTNÉ OLEJE • lisování z plodů nebo semen • obsahují vitamíny, mastné kyseliny, minerální látky • kosmetika 16 Zpracování čerstvých rostlin, jejich částí a drog 17 VODNÍ VÝTAŽKY Droga(y) : voda = 1:3; 1:5; 1:10 odvar Decoctum (ligna, radices, semina, fructi) 30 min. při 90 0C (vodní lázeň) pozvolna zahřívat, var 10 – 15 minut, dalších 15 minut extrakce nálev Infusum (vyluhování při teplotě klesající od teploty varu až po obyčejnou teplotu) macerát Maceratum (máčení drogy v kapalině, aby se vyloužily rozpustné složky a získal se výluh), 12 hodin SLIZOVÉ DROGY – přelít určeným množstvím vody cca 20 0C, 30 min. macerace, dekantace 18 INSTANTNÍ PRODUKTY Extracta aquosa sicca = granule (lyofilizace) – suché Extracta aquosa spissa seu fluida = pasty - husté Přídavky – lipofilní látky (silice) Nejčastěji přípravky na onemocnění GIT 19 SPECIES – ČAJE 1. Remedium basis 2. Remedium adjuvans maximálně 4 až 6 drog 3. Remedium corrigens Účinek dán kvalitativními parametry drogy (kvantifikovaná účinná látka) a dodržením předepsaných podmínek přípravy a použití. Drogy pro čajové směsi 1. Jen na Rp 2. Bez Rp 3. V síti prodejen (bez indikace) 4. Nesmí se používat 1-4: Kvalitativní kritéria podle ČL Plantae medicinales ad potionem aquosam - rostlinné drogy určené k přípravě čajů 20 Zpracování čerstvých rostlin, jejich částí a drog 21 ALKOHOLICKÉ VÝTAŽKY EXTRAKT - výtažek z drogy (macerát, perkolát) s víceméně odstraněným extrahovadlem. Jsou to přípravky: • Tekuté (tekuté extrakty a tinktury) Tinctura - droga : EtOH = 1:5; 1:10 - filtrace Extractum fluidum (jeden objemový díl odpovídá jednomu hmotnostnímu dílu drogy) - filtrace • Polotuhé (husté extrakty) Extractum spissum (obsahují 15 – 25 % zbytkových rozpouštědel. • Pevné (suché extrakty) - Extractum siccum (s max. obsahem 5 % zbytkových rozpouštědel). 22 TYPY EXTRAKTŮ Standardizované extrakty – jsou upraveny na difinovaný obsah jedné nebo více složek se známým terapeutickým účinkem; standardizace je dosaženo úpravou extraktu inertní látkou nebo smícháním extraktů různých šarží (Ipecacuanhae extractum fluidum normatum) Kvantifikované extrakty – se upraví na obsah jednoho nebo více aktivních markerů, jehož obsah je limitován v určitém specifikovaném rozmezí a kontrolován. (Ginkgo extractum siccum raffinatum et quantificatum) Ostatní extrakty – jsou definovány zejména výrobním postupem a svými vlastnostmi. 23 Typy extraktů (podle Evropského lékopisu) ̶ Standardizované ̶ Definovaný obsah markerů. ̶ Markery se jednoznačně podílejí na účinku. Skupiny látek nebo jednotlivé látky. ̶ Použití inertního materiálu ke ředění a úpravě koncentrace. ̶ Garance obsahu a účinku. ̶ Kvantifikované ̶ Definovaný obsah markerů. ̶ Možnost příspěvku markeru k účinnosti extraktu. ̶ Nepřidávají se inertní látky, ale míchají se šarže s různým obsahem. ̶ Ostatní ̶ Definovány výrobním postupem a analytickými markery. ̶ Nejsou známy aktivní látky. ̶ Důkaz účinnosti se vztahuje na celek. 24 Proč extrahovat a standardizovat? ̶ Obsah účinných látek v nízké koncentraci. ̶ Obsah účinných látek různorodý. ̶ Přítomnost nežádoucích látek. ̶ Droga nemá vhodné organoleptické vlastnosti. ̶ Množství drogy pro přípravu aplikační formy příliš velké. ̶ Spolupráce pacienta lepší. 25 Metody standardizace Analytické metody pro stanovení markerů a standardizace ̶ Skupinové stanovení látek Celkové fenoly, celkové flavonoidy, celkové alkaloidy… Množství těkavých látek (stanovení silice) Obvyklé použití barevné reakce Jednoduché, rychlé, levné Možnost falešně pozitivních výsledků, možnost falzifikace Jednotlivé látky jako markery • HPLC-DAD, HPLC-MS, GC-MS • Stanovení jednotlivé nebo více látek • Přesné, technicky více náročné, falsifikace komplikovanější Požadavky na marker: 1) Biologická aktivita 2) Dostatečné množství 3) Fyzikální a chemická stabilita Kombinace analytické techniky a biologické aktivity 26 LÉČEBNÝ ÚČINEK JE OVLIVNĚN • druhem drogy a obsahem účinných látek • zpracováním drog ve finální přípravek • změnami účinných látek v GIT • specificitou účinných látek • kinetikou účinných látek • dávkováním a tolerancí • kumulací účinných látek v organismu • synergismem nebo antagonismem • stavem pacienta 27 POŽADAVKY NA REGISTRACI FYTOFARMAK – LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU REGISTRACE V ČESKÉ REPUBLICE – STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV • Léčivé přípravky procházejí před svým uvedením na trh registračním řízením, v jehož rámci je hodnocena jakost, bezpečnost a účinnost přípravku ve vymezených léčebných či preventivních indikacích • Účinnost je nutno doložit příslušnými klinickými studiem • Na obalu a v příbalové informaci léčivého přípravku, kterému byla v rámci registračního řízení udělena registrace, musí být podle právních předpisů uvedeno tzv. registrační číslo • Národní registrace • Centralizovaná registrace - EMA 28 ŽÁDOST O ZÁPIS DO REGISTRU HVLP 1. Základní údaje 3. Farmaceuticko-technologická dokumentace název přípravku kvantitativní složení přípravku léková forma popis výroby jméno a adresa výrobce, žadatele, specifikace drog podle ČL nebo ON subjektu zodp. za marketing v ČR stanovení reziduí pesticidů datum, podpis žadatele 2. Základní charakteristika 4. Kontrola konečného přípravku složení (českými, latinskými, INN názvy zkoušky a postupy pro fys.-chem. metody účinných a pomocných látek) podle ČL nebo jiné farmakologické údaje (indikace, mikrobiální zkoušky kontraindikace, dávkování, zvl. biologické zkoušky údaje-těhotenství, kojení….. farmaceutické údaje (popis přípravku, druh obalu, velikost balení, expirace, uchovávání 29 ŽÁDOST O ZÁPIS DO REGISTRU HVLP 5. STABILITNÍ STUDIE Způsob Možné rozkladné produkty Výsledky za různých podmínek uchovávání a skladování 6. TOXIKOLOGICKÁ A FARMAKOLOGICKÁ DOKUMENTACE 7. KLINICKÁ DOKUMENTACE 8. POTVRZENÍ O REGISTRACI 9. CERTIFIKÁT VÝROBCE O GMP 10. MISCELANEA Originální balení včetně příbalového letáku Vzorky (včetně standardů) pro 3 kompletní analýzy 30 DOPLŇKY STRAVY • Doplňky stravy jsou potraviny, které se od potravin pro běžnou spotřebu odlišují vysokým obsahem vitaminů, minerálních látek nebo jiných látek s nutričním nebo fyziologickým účinkem, a které byly vyrobeny za účelem doplnění běžné stravy spotřebitele na úroveň příznivě ovlivňující jeho zdravotní stav • Mnohé doplňky stravy mnohdy mají podobné složení jako léčivé přípravky • Doplňky stravy v ČR posuzuje a schvaluje Ministerstvo • Posuzuje pouze jejich zdravotní nezávadnost, což znamená, že jejich dlouhodobé užívání by nemělo vést k poškození zdraví • Účinky deklarované výrobcem nejsou nikým ověřovány, protože u doplňků stravy není posuzována jejich účinnost. • Na obalu doplňku stravy musí být podle právních předpisů uvedeno označení „doplněk stravy“. 31 KLINICKÉ ZKOUŠKY FYTOFARMAK • U všech nových drog, drog s neznámými obsahovými látkami • Rostlinný druh pro přípravu léčiv dosud neužívaný • Známá droga dosud nepoužívaná jako léčivá • Nové indikace známých fytofarmak • Zahraniční drogy v ČR neregistrované Platí veškeré zásady klinické farmakologie 32 KLINICKÉ ZKOUŠENÍ FYTOFARMAK Platí veškeré zásady klinické farmakologie 1. Definice onemocnění a příznaků 2. O co v klinické zkoušce půjde, v jakém časovém horizontu se uskuteční 3. Znát složení fytofarmaka, chemickou strukturu účinné látky, předpokládaný terapeutický účinek 4. Určit zda bude zkouška samostatná, s placebem či známým lékem 5. Určit placebo či porovnávací lék 6. Určit denní dávky, čas podání s ohledem na vliv, který může mít příjem potravy 7. Počet a výběr nemocných (ambulantní – hospitalizovaní / akutní – chroničtí 8. Typ studie (otevřená, jednoduše či dvojitě slepá) 9. Definice kriterií pro posouzení účinku (hodnota TK, hladina sérových lipoproteinů ….) 10. Způsob analýzy získaných výsledků, určení kriterií účinnosti 11. Vyloučení extrafarmakologických vlivů 12. Zaznamenat dobu nástupu a trvání účinků 13. Topické přípravky – dermatotropní aktivita