23.09.2021
1
Toxikologie alkaloidů
I.
• Alkaloidy
– Dusíkaté látky
– Metabolická přeměna aminokyselin nebo jiných
prekurzorů (pseudoalkaloidy)
– Jeden nebo více atomů N
• zabudovaných do cyklu (heterocyklické alkaloidy)
• alifatických (protoalkaloidy)
– Heterocyklické alkaloidy:
• Chinolizidinové, piperidinové, pyridinové, pyrrolizidinové,
• Izochinolinové, indolové, chinolinové, imidazolové,
terpenové, steroidní
– Významná farmakologická a toxikologická aktivita
1
2
23.09.2021
2
– Chinolizidinové alkaloidy
• Aktivita podobná chinidinu
• Aktivita na iontové kanály (Na,
K), nikotinové a muskarinové
receptory, ovlivnění
proteosyntézy
– Anagyrin
• Anagyris foetida, Cytisus spp.,
Genista spp., Lupinus spp.,
Sophora spp. Fabaceae
• Vasokonstikce
– Centrálně
– Zvýšené uvolňování
adrenalinu
• Teratogen
– Skeletové kontraktivní
deformace
– Rozštěpy patra
– Hlavně u telat
– Inhibice pohybu plodu v
děloze
– U lidí
» Erytrocytární
aplazie
» Cévní anomálie
» Skeletové
dysplazie
N
N
O
H
H
•Cytisin, N-methylcytisin
–Laburnum
anagyroides, Cytisus
spp., Genista spp.,
Sophora spp.
Fabaceae
–Běžné intoxikace
–Podobné otravě
nikotinem
• Mydriáza, slinění, pocení
• Pálení v ústech
• Centrální dráždění
působí zvracení
–Velké množství
• Delirium, excitace
• Tonicko-klonické křeče
• Selhání dechu
N
N
O
H
H
N
N
O
H
H
CH3
3
4
23.09.2021
3
• Lupanin, lupinin,
isolupinin
– Lupinus spp.,
Genista spp.,
Cytisus spp.
Fabaceae
– Hlavě spásající
zvířata
– Lupinóza
• Neklid, křeče
• Ikterus
N
N
O
H
N
OH
• Spartein
– Sarothomnus scoparius,
Genista tinctoria Fabaceae
– Působení nejpodobnější
chinidinu
• Zpoždění tvorby a zpomalení
přenosu vzruchu
– Ventrikulární arytmie až
zástava
• Na CNS minimální působení
• Periferně:
– Paralyzuje zakončení
motorických nervů
– Kurariformní ovlivnění
sympatických ganglií
• Obraz otravy:
– Nauzea, průjem, zvracení
– Závratě
– Tachykardie?
– Cirkulační kolaps
– Snížení glykemie
» Zvýšené uvolňování
inzulínu
N
N
5
6
23.09.2021
4
• Metabolismus
sparteinu
– Genetický
polymorfismus
CYP2D6
– 5-10% pomalí
metabolizátoři
– 2,3-dehydrospartein
– Hydroxylace,
konjugace
– Exkrece ledvinami
• Piperidinové a pyridinové alkaloidy
– Toxikologicky významné
– Koniín, nikotin, tropanové alkaloidy
7
8
23.09.2021
5
• Aktinidin
– Actinidia polygama
Actinidiaceae silver vine
– Jako kiwi, plody jedlé
– Listy jedovaté
• Sedativní efekt
• Excitace u kočkovitých
šelem
– Toxická látka v obranném
sekretu některého hmyzu
• N-(p-OH-fenylethyl)-
aktinidin
– Inhibitor cholinesterázy
– Valeriana officinalis
Valerianaceae
CH3
N
CH3
• Anabasin
– Nicotiana spp.
Solanaceae
– Anabasis aphylla
Chenopodiaceae
– Podobný jako nikotin
– Velmi toxický
– Časté otravy
– Teratogen
• Drůbež, skot, prasata
• tzv. artrogrypózy
• Anabasein
– Aphaenogaster rudis
N
N
N
N
9
10
23.09.2021
6
• Nikotin
– Nicotiana spp. Solanaceae
– Velmi toxický
– Časté otravy
– N-receptory – parasympatomimetikum
Akutní otrava
– Kouření: bolest hlavy, bledost, studený pot, třes
rukou, závratě, nauzea a zvracení
– Perorálně: větší dávky počáteční nevolnost s
prudkým dýcháním, zvracením a prostrací, dále
třes, křeče, smrt nastává v důsledku periferního
ochrnutí dýchacího svalstva. Dávka 40-60 mg
nikotinu je spolehlivě smrtelná do 10 minut
N
N
Hrabě de Bocame
11
12
23.09.2021
7
13
14
23.09.2021
8
• Arekolin
– Areca catechu betel
Arecaceae
– Muskarinový účinek
– Vyšší dávky ovlivňují i
nikotinové receptory
– Salivace, perspirace,
mióza
• Dioskorin
– yam
– Dioscorea spp.
Dioscoreaceae
– Anticholinergní
– křeče
N O
O
O
N
O
15
16
23.09.2021
9
– Lobelin
• Lobelia spp. Lobeliaceae
• Campanula medium
Campanulaceae
• Nevolnost
• Stimulace CNS a GIT
– 4´-O-methylpiridoxin
• B6-antivitamin
• Hypersenzitivita, křeče,
smrt
• Hlavně skot
– Spásání Albizia spp.
• Gingko biloba N
CH3
OHO
• Koniin, N-methylkoniin
• γ-konicein (Aloe
globuligemma)
– Conium maculatum Apiaceae
– Místní dráždění
– Paralýza zakončení
senzorických i motorických
nervů
– Typická vzestupná paralýza
kosterního svalstva
– Terminální stadium
• Dechová zástava za plného
vědomí a srdeční činnosti
– Příznaky
• Nauzea, salivace, vomitus
• Bolesti břicha s průjmem
• Landryho vzestupná
polyneuritida
– Chronická intoxikace
• teratogenní
N
17
18
23.09.2021
10
• Kokain
• Erythroxylon cocca,
Erythroxylaceae
– Historie
• Indiáni kmene Čibčů
• Inkové
• Španělé
• Coca-cola to je ono do
roku 1904
• 1860 Albert Niemann –
čistý kokain
• Sigmund Freud, Carl
Coller
–Metabolismus
–Vznik ethylderivátu při intoxikaci ethanolem
19
20
23.09.2021
11
– Mechanismus účinku
• Nepřímé sympatomimetikum
(inhibitor reuptake noradrenalinu)
• Blokuje iontové kanály neuronů
(porucha šíření vzruchu)
• Adrenergní stimulace
– Periferní účinky
• Vazokonstrikce, hypertermie,
mydriáza
• Nízké dávky - ↓ tepové frekvence
• Vysoké dávky - ↑ tepové frekvence,
zástava srdce
– Centrální stimulace
• Euforie, vyčerpání neutranmiterů
(NA), krátký depresivní efekt
• Vznik psychické závislosti
– Nevyvolává fyzickou závislost
• Intelektuální stimulace, hyperaktivita,
hyperlucidita
• Sebeklam, paranoidní psychóza
N
O
O
O
O
H
• Kokain
– Komplikace při užívání
• Kardiovaskulární selhání
– Způsob užití
• Jako chlorid nebo báze
• Chlorid
– Šňupání, i.v.
• Báze
– Kouření (crack), inhalace
• Směs s heroinem
– snowball
• Směs s alkoholem
– Kardiotoxická
– Vysoce euforizující
21
22
23.09.2021
12
https://dataunodc.un.org/drugs/prevalence_map_2017
23
24
23.09.2021
13
25
26
23.09.2021
14
• Tropanové alkaloidy
– Azabicyklo[3,2,1]oktan
– Apoatropin, atropin,
hyoscyamin, skopolamin
– Solanceae
– Parasympatolytika
• Kompetitivní antagonisté
acetylcholinergních receptorů
– Muskarinový typ
– Intoxikace
• Zčervenání tváří, suché
sliznice, žízeň
• Tachykardie, mydriáza
• Hypertermie, centrální
excitace, halucinace
• Koma, respirační selhání
N
O
O
O
27
28
23.09.2021
15
• Pyrrolizidinové alkaloidy
– Asteracea, Fabaceae, Boraginaceae
– Esterově vázané alkaloidy
• Necinová složka (base, bicyklický pyrrolizidin, někdy 1,2
dehydroforma)
• Neciková kyselina nebo fragment
– Dehydroforma toxičtější
– 360 látek
• Makrocyklické diestery
• Otevřené diestery
• Monoestery
– Metabolismus v rostlině:
• Syntéza v kořenech ve formě N-oxidů
• Transport lýkem
• Uložení do vakuol, ve vodném prostředí jako N-oxid
• Ztráta vody – terciární báze
Senecio spp. starček
29
30
23.09.2021
16
Heliotropium spp. otočník
Symphytum officinalis kostival
31
32
23.09.2021
17
–Metabolismus u
obratlovce
•N-oxidy polární
netoxické
•Nepřecházejí přes
membrány
•Jsou nestále
–Redukce ve střevu
na terciární látky
–Průnik membránou
díky lipofilitě
»Jsou
neprotonované
•Část se štěpí na
bázi a kyselinu
–Nespecifická krevní
esteráza
–Netoxické (žádné
metabolity)
–Konjugace a
vyloučení močí
–Sterické bránění –
neštěpí se
•V játrech
–Oxidace na pyrrol,
hydrolýza
–Derivát s
exocyklickým
methylenem
E. Röder. Pharmazie 50 (1995), 83-98.
• Toxicita
– N-oxidy stejně toxické jako terciární alkaloidy
– Polární – proto rychle vyloučeny
– Akutní toxicita
• Hepatotoxicita
– Megalocytosa hepatocytů (až 30krát)
– Zvětšení jader hepatocytů
– Porucha metabolismu jaterních buněk
– Porucha mitózy
– Destrukce buněk
– Tuková degenerace
• Příjem 10-20 mg alkaloidů
• Větší rozsah destrukce buněk – jaterní selhání, smrt.
– Chronická toxicita
• Proliferace epitelu žlučových cest
• Zánětlivé změny
• Centrilobulární nekróza
• Cirhóza, ascites
• Venookluzivní onemocnění
– senecióza
– Klinické symptomy
• Bolest v podbřišku
• Zvracení, průjem
• Ascites
• Zduření jater
• Vasomotorický kolaps
• Zvracení krve, krvavé průjmy
• Po poškození jater
– Poškození plic, stimulace epitelu plicních arterií
– Cor pulmonale
33
34
23.09.2021
18
• Příjem subtoxických dávek dlouhou dobu (1mg)
– Megalocytosis
– VOD
– Tuková degenerace
– Adenomy nebo karcinomy
• Střední a jižní Afrika
– Používání léčivých rostlin
– Crotalaria, Cynoglossum, Heliotropium and Senecio
• Mutagenicita
– senkirkin > monocrotalin > seneciphyllin > senecionin > 7acetyl
intermedin > heliotrin > retrorsin > 7-acetyllycopsamin
> symphytin > jacolin > symlandin > intermedin > indicin >
lycopsamin > indicin N-oxid > supinin
– Hydroxylace struktury snižuje mutagenicitu
• Teratogenita
– 50 to 200 mg alkaloid/kg tělesné hmotnosti
• Poškození a změny
– Smrt plodu
• Více než 200 mg/kg
• Izochinolinové alkaloidy
– Rozličné struktury
– Rozdílné cesty biogeneze
– Široký výskyt
– Izochinolinové jádro
– Odvozené od:
• Tyrosinu
– Tetrahydroisochinolinové
– Benzyltetrahydroisochinolinové
– Bis(Benzyltetrahydroisochinolinové)
• Amaryllidaceae
• Monoterpenoidní
35
36
23.09.2021
19
• Adlumin
– Ftalidoisochinolinový
alkaloid
– Adlumia fungosa, Fumaria
a Coryldalis spp.
Fumariaceae
– Křeče, útlum srdečná
činnosti
– Stimulace střev
– Uterotonikum
• Bikukulin
– Ftalidizochinolinový
alkaloid
– Corydalis, Fumaria,
Adluminia Fumariaceae
– Antagonista GABAA
– Pro experimentální účely
Adlumia fungosa
Fumaria officinalis
Corydalis lutea
37
38
23.09.2021
20
• Alokryptopin
– Benzylisochinolinový alkaloid
protoberberinového typu
– Bocconia spp., Chelidonium spp.,
Glaucium spp. Papaveraceae
– Corydalis spp. Fumariaceae
– Zanthoxylum spp., Fagara spp.
Rutaceae
– Thalictrum spp. Ranunculaceae
– Zvyšuje vazbu GABA na receptory
(benzodiazepinová aktivita)
– Inhibice fosfodiesteráz
– Vazba na adrenergní α-receptory
– Toxicita
• Nespecifikovaná srdeční toxicita
N
O
O
OMe
OMe
CH3
O
Escholzia californica
39
40
23.09.2021
21
Bocconia spp.
Chelidonium majus
• Androcymbin
– Androcymbium melanthoides Liliaceae
– Homomorfinanový alkaloid
• Kolchicin
– Colchicum spp., Gloriosa superba,
Merendera spp. Liliaceae
– Exocyklický amin odvozený od tyrosinu
– Toxicita
• Jed buněčného dělení
– Inhibice
» transportu proteinů a sacharidů v
nervových buňkách
» Transportu vezikulí k membránám
» Transportu chromozómů z
ekvatoriální pozice k pólům
– Trávicí ústrojí, srdce, nervová soustava,
krvetvorba
• Po konzumaci rychlá absorbce, silná
vazba na plazmatické proteiny,
eliminace žlučí
– Střevní reabsorbce (dlouhá toxicita,
kumulace malých dávek)
O
MeO
OMe
MeO
MeO
N
CH3
OMe
MeO
MeO
N CH3
O
O
OMe
41
42
23.09.2021
22
Androcymbium spp.
Merendera spp. Gloriosa superba
• Symptomy
– Podobné otravě arsenem
• Pálení sliznice úst a hrdla
• Nausea, vomitus
• Bolesti břicha, koliky, křečovité močení
• Vodnatá a krvavá stolice, krvácení do GIT
• Ztráta tekutin, plasmy, elektrolytů
• Poruchy cirkulace, hypotenze, tachykardie, šok
• Toxicita
– Poškození jaterní tkáně
– Poškození nervstva
• Mentální zmatenost, tonicko-klonické křeče
• Ztráta šlachových reflexů
– Vypadávání vlasů
– Letální dávka proměnlivá
• 7 mg až 50 mg, 20-30 mg průměrně
– Působí pozvolna
• první příznaky po několika hodinách
• smrt nejdříve po 12 hodinách
43
44
23.09.2021
23
• Bulbokapnin
– Aporfinový typ alkaloidu
– Corydalis spp., Fumaria
spp.
– Glaucium spp.
Papaveraceae
– Toxicita
• Tzv. bulbokapninová
stuhlost
– Katatonický stav
– Zpomalení kognitivních
funkcí
– Bizarní pohyby končetin
– Vysoké dávky
» Tremor, křeče
» Poruchy cirkulace,
respirační paralýza
• Inhibice peristaltiky
• Stimulace až paralýza
dělohy
• Hyperglikémie
O
O
OH
NCH3
MeO
• Erythrina alkaloidy
– β-erythroidin, erysonin, erythratidin
– Erythrina spp. Fabaceae
• Hlavně Erythrina americana
– Nejvyšší koncentrace v semenech
– Vařením snížená toxicita
– Toxicita
• Užíváno jako halucinogen (Mexiko)
• Zvracení a průjem
• Perorální aplikace čistých látek
– Neuromuskulární blokátor
» Kurareformní efekt
» Sedativní efekt na CNS
» Deprese dechového centra
N
O
O
MeO
45
46
23.09.2021
24
•Morfin, kodein, heroin
–Morfinanové alkaloidy
–Účinná levotočivá forma
–Morfinanový typ alkaloidů
• Typické pro Papaver spp. Papaveraceae
• Morfin
–P. somniferum, P. setigerum Papaveraceae
–Stereospecifická, reversibilní vazba na opioidní receptory
• Různé úrovně CNS
–Agonista na presynaptických receptorech myelinizovaných
vláken o malém průměru
• Nocicepce, inhibice uvolnění substance P
• Vznik fyzické závislosti
–Inhibice tvorby enkefalinů a současné obsazování
receptorů
–Nedostatek přirozených ligandů i morfinů
» Abstinenční syndrom
–Ovlivnění respirace
• Útlum dechového centra
–Snížení citlivosti na hypoxii a pCO2
–Závislé na dávce
–Rychlost nástupu závislá na způsobu aplikace
–Mióza centrálního původu
–Útlum centra pro kašel
–Komplexní působení na centrum pro zvracení
• Nauzea a vomitus
–Ovlivnění hypofýzy
• ↓sekrece FSH, LH, ACTH
–Ovlivnění hypotalamu
• ↑sekrece ADH
–Působení na vlákna hladké svaloviny
• Zácpa a retence moči
• Metabolismus morfinu
47
48
23.09.2021
25
• Abstinenční příznaky
– U chronických uživatelů
• Nosní krvácení, pocení slzení,
neklid
• Mydriáza, bolesti kloubů a svalů
• Úzkost, nespavost, tachykardie,
polypnoe
• Nauzea, diarea
• Akutní intoxikace
– Obvykle předávkování
– Vysoká dávka
• Okamžitá deprese CNS
– Nižší dávka
• Počáteční krátká stimulace
• Následná malátnost, únava,
spavost
• Puls zpomaluje a slábne
• Dýchání pomalé a mělké
• Ztráta vědomí
• Relaxace svalů, vyhasínání
reflexů
• Chladná, bledá, vlhká pokožka
– Dostatečně vysoká dávka
• Koma, relaxace svaloviny
• Cirkulační selhání, cyanóza
• Smrt depresí CNS
– Zástava dechu
• Chronická intoxikace
– Morfinismus
• Krátká doba vzniku
– Silné analgetikum
– Experimenty z drogou
• Tolerance k dávkám
• Kombinace zdravotních
problému
– Sociální exkomunikace
» Zchátralost duševní
i fyzická
– Kriminalita
– Nepříznivá prognóza
» Doprovodná
onemocnění
» Sebevražedné
tendence
49
50
23.09.2021
26
http://www.mujweb.cz/www/jpdepot/danger/Drugs.htm
51
52
23.09.2021
27
• Thebain
– Morfinanový typ alkaloidu
– Papaver somniferum, papaver bracteum
Papaveraceae
– Metabolismus
• oripavin, nororipavin a kodein
– Aktivita podobná strychninu
• Vyšší dávky křeče
– Inhibitor cholinesterázy
– Stimulace CNS
– ↑ uvolňování histaminu
– Toxičtější než morfin, menší riziko vzniku
závislosti
O O
N
O H
O O
N
OH H
53
54
23.09.2021
28
• Papaverin
– Benzylisochinolinový alkaloid
– Papaver somniferum
• Až 1 % opia
– Postrádá CNS efekt
– Uvolňuje hladké svalstvo
• Cévy, plíce, GIT
– Chinidinové působení na
srdce
• Riziko hypotenze a arytmií
– Symptomy intoxikace
• Poruchy kardiovaskulárního
systému
• Bolest hlavy
• Zácpa, zvracení
• Pocení
N
MeO
MeO
OMe
OMe
• Sanguinarin
– Benzofenantridinový alkaloid
– Sanguinaria canadensis,
Papaver somniferum,
Chelidonium majus
Papaveraceae
– Fumaria officinalis
Fumariaceae
– Perorálně málo jedovatý
– Parenterální podání
• Podstatně vyšší toxicita
• Depresor srdeční funkce
• Působení na CNS
– Příznaky
• Zvracení, gastritida, bolesti
břicha
• Ztížené dýchání
• Mióza, mdloby
• Zástava srdce
– Epidemiologické studie
• zvýšený výskyt glaukomu
O
O
O
O
N
+
55
56
23.09.2021
29
• Tubokurarin
– Chondrodendron spp., hlavně Ch.
tomentosum Menispermaceae
– Součást kurare
• Aktivní pouze po parenterálním příjmu
– Kompetice s acetylcholinem
• Na nikotinovém receptoru nervosvalové
ploténky
• Zabraňují tvorbě vzruchu
• Žádné ovlivnění jiného způsobu vzniku
vzruchu
• Nebrání svalové kontrakci přímou
stimulací
– Účinek kurare
• Snížení svalového tonu
• Postupná atonie
• Svalová paralýza
– Nejdříce tvář a víčka
– Krk, končetiny
– Břišní a dýchací svaly
– Bránice
• Periferní myorelaxant
• Dočasný účinek
– Teratogenní
N
+
O
CH3
CH3
OH
OCH3
OOH
O
N
+
CH3
CH3
CH3
http://www.youtube.com/watch?v=0-
CEIjBIDMc
• Alkaloidy čeledi Amaryllidaceae
– Galanthus, Leucojum, Narcissus, Lycoris,
Amaryllis, Hippeastrum
– Více než 100 toxických alkaloidů
– Několik podskupin
• Nejdůležitější lykorin, galanthamin,
narciklasin
57
58
23.09.2021
30
Lycoris radiata Amaryllis spp.
Hippeastrum equestre
Haemanthus spp.
• Galanthamin
– Reverzní inhibitor acetylcholinesterázy
• Hlavně CNS
• Méně periferie
– Poruchy atrioventrikulárního přenosu
– Bradykardie
– Nauzea, zvracení, hypotense, analgesie
• Lykorin
– Respirační deprese, smrt zástavou
dechu
– Silné emetikum
– Symptomy
• Zvracení, průjem, překrvení sliznice GIT
• Překrvení pohrudnice a srdeční nitroblány
– Je cytotoxický
• Narciklasin
– Antimitotická aktivita
• Inhibice syntézy proteinů blokováním
větší podjednotky ribozómu
N
OH
MeO
N
O
O
OH
OH
N
O
O
OH
OH
OOH
OH
59
60
23.09.2021
31
• Monoterpinické
izochinolinové alkaloidy
– Emetin
• Cephaelis spp. Rubiaceae
• Hedera spp. Araliaceae
– Intoxikace
• Obvykle předávkováním
drogy
• Svalová slabost, tachykardie,
anomálie EKG
• Změny v hladinách enzymů
(ALT, AST)
• GIT nevolností
– Zvracení, průjem, zánět
pyloru
• Letální dávka asi 1 gram
N
N
OMe
OMe
MeO
MeO
61