C0-HD-TOP.png C0-HD-BTM.png NEURODEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ - DEMENCE C0-HD-TOP.png NEUROPATOLOGICKÝ OBRAZ – V KOSTCE •vyznačují se postupným zánikem specifické skupiny neuronů, což přímo ovlivňuje klinické projevy dané nemoci •podstatou je proces ukládání určitého – pro dané onemocnění typického – proteinu do mozkové tkáně v kombinaci s obecnými mechanizmy apoptózy (řízené smrti buňky) •u většiny onemocnění existují i geneticky podmíněné hereditární formy •definitivní potvrzení nemoci vyžaduje neuropatologický průkaz depozita klíčového patogenního proteinu v mozkové tkání (odběr vzorku probíhá výjimečně biopsií, nejčastěji post mortem – autopsie) nebo nález kauzální mutace v genetickém vyšetření u pacienta s klinicky manifestním onemocněním •nesoulad mezi klinickou dg a neuropatologickým průkazem nemoci až v 15-20% C0-HD-TOP.png ALZHEIMEROVA NEMOC •nejčastější neurodegenerativní onemocnění •typickým neuropatologickým nálezem jsou senilní (neuritické, amyloidové) plaky a neuronální klubka (tangles) •senilní plaky – hlavní složka beta-amyloid •neuronální klubka – vznikají ukládáním proteinu s relativně nízkou molekulární hmotností (tzv. proteinu tau) do cytoplazmy neuronů •rizikovým – ne kauzálním !! – faktorem pro pozdní podobu Alzheimerovy nemoci (první příznaky po 65. roce) u bělochů je polymorfismus apolipoproteinu E (ApoE) C0-HD-TOP.png SYNUKLEINOPATIE – PARKINSONOVA NEMOC •označení je odvozeno od proteinu alfa-synukleinum jehož ukládání do cytoplazmy neuronů v substantia nigra a v dalších kmenových strukturách je příznačné pro PN •neuropatologická dg je poměrně složitá, je nutné zohlednit klinický nález pacienta C0-HD-TOP.png SYNUKLEINOPATIE - DEMENCE S LEWYHO TĚLÍSKY •definitivní dg zahrnuje úbytek zejména pigmentových neuronů substantia nigra, locus coeruleus a neuronů nc. basalis Meynerti a nález Lewyho tělísek a Lewyho neuritů •ve vývoji DLB je dynamika – Lewyho tělíska a neurity se nejdříve objevují v podkorových strukturách, pak přecházejí na amygdalu, posléze limbickou kůru, nakonec je zasažen i neokortex •v mozkové tkáni pacientů s DLB jsou v různém rozsahu i typické alzheimerovské změny – plaky a v malém množství i neuronální klubka C0-HD-TOP.png SYNUKLEINOPATIE - MULTISYSTÉMOVÉ ATROFIE (MSA) •klinický obraz kombinuje projevy mozečkové, parkinsonské, pyramidové a dysautonomii •dvě základní formy – mozečková X parkinsonská •numerická atrofie neuronů postihuje nejvíce kaudální putamen, substantia nigra, locus coeruleus, Purkyňovy buňky mozečku, olivy, mozkový kmen, míchu a neurony v primární a asociační motorické kůře •charakteristickým diagnostickým příznakem jsou argyrofilní cytoplazmatické inkluze v oligodendroglii - plaménkové či Pappovy-Lantosovy (10-15nm silná filamenta) C0-HD-TOP.png FRONTOTEMPORÁLNÍ LOBÁRNÍ DEGENERACE •problém – ukládání klíčového proteinu do specifických inkluzí, což vede k postupné apoptóze specifické neuronální populace • C0-HD-TOP.png •FTLD – klinicko-neuropatologický pohled – FTLD jako nosologická jednotka, tedy onemocnění definované strukturálně X čistě klinický pohled – frontotemporální demence jako syndrom frontálního typu demence s časnými změnami osobnosti, poruchami chování, a četnými psychiatrickými projevy •častý familiární výskyt •30-50% postižených mezi příbuznými I. stupně – stejná genová mutace se může v rámci jedné postižené rodiny projevovat různými klinickými symptomy C0-HD-TOP.png PRIONOVÁ ONEMOCNĚNÍ – PŘENOSNÉ SPONGIFORMNÍ ENCEFALOPATIE •nejčastější – Creutzfeldtova-Jakobova nemoc (CJN) – rychle progredující neurodegenerace s infaustní prognózou •3 základní typy – sporadická (nejvíce případů), genetická (familiární; 10-15%) a náhodně přenesená v souvislosti s lékařským výkonem (iatrogenní; méně než 5%) •příčina neznámá, nebyl zjištěn žádný vztah k prionovému onemocnění u zvířat •klasická neurohistologická triáda – spongiformní dystrofie, numerická atrofie neuronů a glióza C0-HD-TOP.png ONEMOCNĚNÍ S OPAKOVÁNÍM TRIPLETŮ •prototypem - Huntingtonova nemoc – mutace genu, který kóduje protein huntingtin, na 4. chromozómu •čím je počet repetic vyšší, tím dříve choroba nastupuje a tím těžší má průběh •makroskopické změny v mozku odpovídají v 80% případů atrofii čelního laloku s často přidruženým postižením i bílé hmoty, v 95% případů je patrná atrofie striata •nejpostiženější oblastí je ocas nc. caudati a kaudální část putamen •při vyšších stupních postižení atrofují palidum, čelní kůra, talamus, nc. subthalamicus a mozeček C0-HD-TOP.png PAMĚŤ U PARKINSONOVY NEMOCI (PN) •PN vzniká jako důsledek degenerativního zániku neuronů v pars compacta substantiae nigrae v mozkovém kmeni – to vede k nedostatku dopaminu a jiných neuromediátorů v bazálních gangliích mozku (BG) •BG – systém, který interakcí s mozkovou kůrou zajišťuje řadu kognitivních, dále skeletomotorických, okulomotorických a emočních fcí •postižení paměti se považuje za nespecifický projev rozvoje KD u PN, který se rozvíjí u většiny pacientů (až u 78% do 8 let od začátku nemoci) postupně do obrazu demence •některé paměťové komponenty jsou postižené, jiné relativně zachovalé C0-HD-TOP.png KRÁTKODOBÁ PAMĚŤ •pasivní a bezprostřední opakování sekvence čísel – krátkodobá sluchová paměť – většinou nenarušena, a to i u pacientů s pozdním začátkem PN, i chabou odpovědí na léčbu pomocí L-dopy, nebo syndromem demence •uspořádání čísel a písmen z WMS-III – výkon klesne na úroveň pacientů s AN – deficit se zlepšuje po terapii L-dopou – pracovní paměť je jednou z KF ovlivnitelných dopaminergní modulací •prostorová pracovní paměť – narušena, předpoklad, že se jedná o poruchu zrakově-prostorového náčrtníku v rámci systému pracovní paměti; jiná hypotéza ji vztahuje k poruše exekutivních fcí, tj. centrální exekutivy v pracovní paměti, přičemž vizuo-prostorový náčrtník nemusí být narušen •narušená centrální exekutiva vysvětluje deficity v kapacitě pracovní paměti v řadě úloh – iniciace či udržení efektivní strategie •deficit v pracovní paměti je prokazatelnou součástí KD, souvisí s exekutivními procesy a jsou to pravděpodobně striatofrontální okruhy, které ovlivňují činnost pracovní paměti C0-HD-TOP.png DLOUHODOBÁ PAMĚŤ - EXPLICITNÍ •odvislá od vědomého vyhledávání a vybavení •deficit ve vybavení je přítomen již u PN s raným začátkem a významně se nemění ani u PN s pozdním začátkem; také i u neléčené PN – není tedy důsledkem dopaminergní léčby •zachována rekognice u verbálního i zrakově-prostorového materiálu •křivka učení se jeví být srovnatelná se ZO bez ztráty informace po oddálení •deficity v rychlosti učení •nápověda může zvýšit paměťový výkon na normu •lze pozorovat disociaci mezi zachovalým záměrným učením a narušeným náhodným učení •svědčí o vlivu pozornostních zdrojů na poruchu paměti u PN • C0-HD-TOP.png •porucha paměti frontálního typu – zejména tam, kde je potřeba strategické plánování •zrakově-prostorová explicitní paměť – postižena vizuální rekognice, i u rozpoznávání tváří •dlouhodobá paměť a její subsystém epizodická paměť je u pacientů se syndromem demence významně postižená – míra postižení retrográdní paměti (30-40 let zpět) nemá časový gradient (postižení je rovnoměrné směrem do minulosti), výrazný deficit ve vyhledávání (s vodítky se může vybavení výrazně zlepšit) •X sémantická paměť u PN bez syndromu demence zachovalá, avšak obtíže ve vyhledání informací sémantické povahy C0-HD-TOP.png SHRNUTÍ EXPLICITNÍ PAMĚŤ •všechny paměťové úkoly, které jsou citlivé na dysfci FL – tj. jsou závislé na spontánní tvorbě efektivní strategie, jak se daný materiál učit – jsou u PN podprůměrné •existuje korelace mezi mírou poruchy paměti a exekutivní dysfcí •míra paměťového deficitu souvisí s délkou a průběhem PN •+ porucha paměti hipokampálního typu – rozvíjí se až v pozdějších fázích, u PN se syndromem demence či u MCI u PN C0-HD-TOP.png IMPLICITNÍ PAMĚŤ •deficit v procedurálním učení a paměti •závisí na intengritě BG, klíčová role nucleus caudatus C0-HD-TOP.png VYŠETŘENÍ PAMĚTI U PN •mírná kognitivní porucha (MCI) u PN •stadium mezi normálním stárnutím a sy demence •může být znakem přechodu do syndromu demence u PN •první úroveň vyšetření kognitivní výkonnosti – je orientační, nerozlišuje podtypy a druhá úroveň – komplexní NPS vyšetření •algoritmus – z doporučených testů by měly být použity dva libovolné testy (ne více ani méně), měly by zahrnovat verbální i vizuální komponentu •MCI u PN – pokud je výkon v rozmezí -1 až – 2 SD + bez poruchy aktivit denního života • C0-HD-TOP.png SY DEMENCE U PN •nutná součinnost neurologa a neuropsychologa + diagnostika poruch paměti hraje zásadní roli •RAVLT a Test 16 slov •deficit by měl být větší než – 2 SD + deficit v aktivitách běžného denního života C0-HD-TOP.png ZÁVĚR •prvním znakem je deplece dopaminu – vede k poruše regulace BG a dysfci FL – deficity lze pozorovat v testech EF – Stroopův test, Test cesty B, WCST •tyto deficity je vidět nepřímo např. v RAVLT- jako kolísající či chabě stoupající křivku učení, silnější vliv interference, vyšší procento chyb v opakování, mírně horší volné vybavení oproti zlepšení v rekognici •i v časných fázích – klinický obraz připomínající frontální sy – frontální porucha paměti •s postupem onemocnění – sy demence – nejen typický subkortikální paměťový deficit, ale i primární poruchy výbavnosti •jednosměrná disociace – zachovalá explicitní oproti deficitu implicitní paměti u PN – na klinické úrovni manifestace poruchou chůze (doména neurologů) •MCI i sy demence – spektrum kognitivních poruch – od paměťových přes exekutivní, vizuospaciální až po motorické C0-HD-TOP.png ALZHEIMEROVA NEMOC (AN) •neurodegenerativní onemocnění vedoucí v pozdních stádiích k demenci •nejčastější příčinou nesoběstačnosti ve starším věku •novodobá „epidemie“ •patofyziologický základ – ukládání beta-amyloidu a tvorba senilních (neuritických) plak – začíná již v preklinickém stadiu cca 15 let před začátkem demence •z hlediska narušení kognitivní výkonnosti se může AN v průběhu času projevovat několika typickými způsoby C0-HD-TOP.png AMNESTICKÁ VARIANTA AN •časná porucha čtení a recentní paměti •následují potíže při hledání slov, horší orientace v prostoru •problémy uvědomit si chorobu – anozognózie •přidává se postižení komplexních vizuokonstruktivních fcí •relativně ušetřeny až do pozdních stádií zůstávají primární senzitivní a motorické oblasti, proto pacienti nemají nápadnější postižení chůze a hybnosti •pacient s AN může dlouho vypadat jako zdravý člověk v běžném kontaktu, obtíže se odhalí až dobře zvolenými dotazy na orientaci či paměť •nejčastější klinická forma AN – zodpovídá za ¾ všech případů, častá u stařecké formy AN C0-HD-TOP.png KLASICKÉ ZNÁMKY AN C0-HD-TOP.png ATYPICKÉ KLINICKÉ FORMY AN •posteriorní kortikální atrofie •v popředí porucha fcí vizuospaciálních, vizuální agnózie, popř. korové poruchy vizu – porucha vnímání tvarů, barev, vizuální halucinace, poruchy zrakové ostrosti •součástí sy také alexie, agrafie či apraxie •postižení může zůstávat po dobu několika let fokální, výše zmíněné příznaky mohou být jedinými obtížemi kognitivně jinak soběstačného pacienta •primární progresivní afázie •dominuje porucha řeči •tzv. logopenická varianta – zpomalení řeči, problémy s porozuměním komplexním větám a hledáním slov •v pozdějších fázích postiženo i opakování slov, později úplný mutismus C0-HD-TOP.png •frontální varianty AN •dominuje postižení exekutivních fcí – plánování a řešení problémů •klinicky připomíná FTLD •v popředí dysexekutivní syndrom s poruchou logického myšlení C0-HD-TOP.png STADIA AN C0-HD-TOP.png AD PREKLINICKÉ STADIUM •subjektivní porucha paměti (subjective memory complaint – SMC) •pacienti přicházejí se stížnostmi na poruchu kognice, ale v testech skórují v pásmu normy •SMC je tradiční neuropsychologický koncept bez návaznosti na moderní vyšetřovací metody •skupina SMC je heterogenní – pacienti anxio-depresivní, či pacienti uvědomující si pouze své přirozené stárnutí, i pacienti v preklinické fázi AN •NPS odlišení podskupin je obtížné, vhodné pacienty se SMC longitudinálně sledovat a retestovat C0-HD-TOP.png ROLE NPS VYŠETŘENÍ V DIAGNOSTICE AN •různé role v závislosti na stadiu onemocnění •v dg predementních stadií (MCI) •objektivizace stížností pacienta či okolí a konstatování eventuálního KD •ověření typického NPS profilu s dominující poruchou paměti •vyloučení deprese jako příčiny obtíží •v nejistých případech pak ověření progrese deficitu v čase •ve stadiu lehké demence •ověření typického NPS profilu s dominující poruchou paměti •použití přiměřené NPS baterie – podrobné pro diagnostiku MCI, screeningové testy pro diagnostiku ve stadiu demence C0-HD-TOP.png •ve stadiu středně těžké a těžké demence •detailní NPS vyšetření je zbytečné, stačí screeningové testy • •při vyšetření pacientů se suspekcí na AN •NPS vyšetření může upřesnit rozsah postižení kognice, jeho slučitelnost s dg AN, ale nikdy není schopno odlišit AN od postižení jiné etiologie (tumor či zánět) •konečná dg je VŽDY úkolem lékaře, který integruje nálezy všech vyšetřovacích metod •pro časnou NPS diagnostiku je vždy stěžejní podrobné vyšetření paměti C0-HD-TOP.png PORUCHY PAMĚTI U AN •poruchy deklarativní paměti – nejčastěji detekovatelné, již několik let před vznikem demence •pouze malá část pacientů – s atypickými formami - nemá na prvním vyšetření detekovatelné výraznější postižení paměti •od začátku nemoci, ve stadiu MCI - deficit ukládání a uchovávání nových informací – deficit anterográdní paměti •rychlé zapomínání – zejména v prvních desítkách minut – nejcitlivější test oddáleného vybavení •problémy s vybavováním informací – důsledek špatného ukládání a uchování informace, nikoli vlastní poruchy strategie při vybavení – pacienti neprofitují z kategorické nápovědy při vybavení, také rekognice výrazně postižena •plochá křivka učení, opakování slov při vybavování, četné konfabulace •relativně ušetřena paměť procedurální, dlouho zachována schopnost motorického učení C0-HD-TOP.png •paměť autobiografická – retrográdní – narušena později, typicky respektuje časový gradient s relativně dobře ušetřenými vzpomínkami na mládí a výrazným postižením paměťové stopy na nedávné události •paměť sémantická – postižena později než paměť epizodická •i ve stadiu demence relativně nepostiženo vybavování dříve naučených znalostí – z toho důvodu lze v časných stadiích AN použít test informací z WAIS jako validní odhad premorbidní úrovně C0-HD-TOP.png C0-HD-TOP.png C0-HD-TOP.png NPS DIAGNOSTIKA KOGNITIVNÍHO DEFICITU U AN •nezbytná součást při zjišťování KD •role v diff.dg, odlišení normálního stárnutí od AN •základem je analýza výsledků NPS baterie a její porovnání s informacemi získanými klinickými metodami •klinické metody – pozorování a rozhovor – zásadní role srovnatelná s testovým vyšetřením !!! •důležitost informací o fungování pacienta v přirozeném prostředí •někdy přednost před výsledky testových metod při určení hloubky a tíže KD •pro identifikaci KD – klíčová role – stížnosti na kognici referované pacientem nebo jeho okolím = podmínka pro splnění dg. kritérií sy MCI při AN C0-HD-TOP.png ANAMNÉZA A ROZHOVOR •informace z rozhovoru – stěžejní část NPS vyšetření •nezbytné zjištění doby vzniku obtíží, jejich podoby, fluktuace ….. – AN – pozvolný vznik bez výrazných fluktuací obtíží s relativně plynulou progresí, která může být urychlena některými životními událostmi (operace, anestezie, změna bydliště,…) •otázky, co nejvíce specifické – změny v paměti referuje více než 50% zdravých osob v populaci •stížnosti typu …. ztratil jsem se v okolí domova, zapomněl jsem vypnout sporák, nezvládám sledovat konverzaci v televizi,… - signál poklesu kognitivní výkonnosti •rozhovor s příbuznými, pečovatelem - nezbytné doplnění a verifikování informací od pacienta •rozdílný náhled na tíži obtíží – výpovědní hodnota – pacienti s KD u AN trpí častěji anozognózií a obtíže s pamětí bagatelizují C0-HD-TOP.png SCREENINGOVÉ TESTY •+ dostupnost, použití v klinické praxi, flexibilita, časová nenáročnost, možnost retestu po relativně krátké době, vysoká senzitivita a specificita pro demenci •- nízká senzitivita ve stadiu MCI •Mini Mental State Examination (MMSE) •Montrealský kognitivní test (MoCA) •Addenbrookský kognitivní test (ACE-R) •Sedmiminutový screeningový test •Test hodin •v časné fázi pouze vodítkem a jejich výsledky zůstávají na pravděpodobnostní rovině •neumožňují profilaci kognitivního výkonu •nemohou sloužit ke kvalitní diff.dg. rozvaze •umožňují rychlý orientační vhled do kognitivní výkonnosti, i dobrý orientační bod při porovnávání výsledků v čase C0-HD-TOP.png NEUROPSYCHOLOGICKÉ BATERIE •diagnostika MCI – základní kognitivní domény •paměť •pozornost a pracovní paměť •exekutivní fce •fatické fce •vizuospaciální schopnosti •+ PM tempo, sociální kognice a neuropsychiatrické fce – deprese, úzkost, apatie,.. •není stanovena konkrétní podoba NPS baterie • C0-HD-TOP.png •testy epizodické paměti – proces učení, okamžité i oddálené vybavení •Paměťový test učení (AVLT) •okamžité a oddálené vybavení příběhu (Povídka z WMS III) •neverbální paměťové testy – Brief Visuospatial Memory Test – Revised (BVMT-R) •exekutivní fce •Test cesty (TMT) •u fatických poruch – Bostonský test pojmenování (Boston Naming Test – BNT) •Test verbální fluence (VFT) •pozornost a pracovní paměť •Opakování čísel (WAIS III) •vizuospaciální schopnosti •Rey-Osterriethova komplexní figura (ROCFT) C0-HD-TOP.png •pacienti s těžší formou KD •screeningové testy; Mattisova škála demence (Dementia Rating Scale- DRS 2) •profilace KF v této fázi již velmi obtížná •smyslem je spíše monitoring progrese KD C0-HD-TOP.png C0-HD-TOP.png URČENÍ PODOBY KD, TEORIE MCI •KD u AN diagnostikován na 2 úrovních •MCI při AN •demence při AN •sy demence se liší od MCI v obvykle hlubším KD (zasažení vždy alespoň 2 domén) a zejména významnější narušení aktivit běžného života + prokázané známky AN dalšími metodami – zobrazovací metody, analýza krve či likvoru,.. •rozlišení MCI od normálního stárnutí – klíčový úkol NPS C0-HD-TOP.png MCI •4 skupiny (Petersen, 1999) •amnestická jednodoménová MCI (aMCIsd-amnestic single domain) – pacienti s izolovanými poruchami paměti •neamnestická jednodoménová MCI (naMCISd – nonamnestic single domain) – izolované postižení nepaměťové složky kognice – porucha fatických fcí, praktických, exekutivních, vizuokonstruktivních •amnestická vícedoménová MCI (aMCImd-amnestic multiple domain) – pacienti s postižením paměti spojeným s postižením dalších KF •neamnestická vícedoménová MCI (naMCImd- nonamnestic multiple domain) – postižení více domén KF bez postižení paměti • •u pac. s amnestickou MCI – zvýšené riziko konverze v AN •neamnestická MCI – konverze do demencí jiné etiologie (vaskulární, frontotemporální) C0-HD-TOP.png C0-HD-TOP.png •skupina pacientů s SCI (Subjective Cognitive Impairment) – stěžují si na poruchy paměti, ale jejich výkon v testech nedosahuje stanovené hodnoty 1,5 SD od normy •mají pouze lehce zvýšené riziko přechodu do demence různé etiologie •Dubois a Albert (2004) nové skupiny amnestické MCI dle typu paměťového postižení •hipokampální amnestická MCI (HaMCI – hippocampal memory impairment, amnestic MCI) – odpovídá profilu poškození paměti v časné fázi AN, narušeno ukládání i vybavování nových paměťových stop; větší riziko přesmyku do demence než druhá skupina •nehipokampální amnestická MCI (NHaMCI – non-hippocampal memory impairment, amnestic MCI) C0-HD-TOP.png DIAGNOSTICKÝ ALGORITMUS C0-HD-TOP.png VARIABILITA PSYCHICKÉ VÝKONNOSTI V NPS VYŠETŘENÍ •přirozená variabilita psychické výkonnosti se s věkem zvyšuje •pac. s MCI by měli skórovat -1až -1,5 SD pod normu •délka i podoba NPS baterie významně ovlivňuje výsledky v NPS testech i u zdravých jedinců (Iverson, 2012) •ne každý NPS test má kvalitní demograficky vázané normy •proto hodnota -1 až -1,5 SD pouze jako vodítko a rozhodnutí o signifikantním zhoršení se ponechává na klinickém úsudku C0-HD-TOP.png ZÁVĚR •časná diagnostika AN se neobejde stále bez kvalitního NPS vyšetření •NPS vyšetření hraje hlavní roli v identifikaci MCI při AN nebo demence při AN •pomocí typických NPS profilů lze významně podpořit diff.dg. příčin oslabení KF a to jak mezi jednotlivými etiologiemi (AN X FTLD X DLB), tak k odlišení např. KD v rámci deprese •bez informací o výsledcích dalších klinických metod a bez znalosti celkové situace může být spoléhání pouze na NPS vyšetření zavádějící •použití NPS testů je na úvaze NPS, existují doporučené metody •při analýze výsledků je nutno brát v úvahu senzitivitu a specificitu jednotlivých testů, existenci kvalitních lokalizovaných norem a problematiku přirozené variability psychické výkonnosti