Adenokarcinom prostaty Předstojná žláza - prostata ˇ žláznatý - nepárový - orgán velikosti ořechu ˇ součást mužského reprodukčního systému ˇ růst a funkce některých jejích buněk je pod kontrolou androgenních hormonů ˇ podílí se na produkci seminální tekutiny Nádorové onemocnění prostaty Primární nádory: maligní, žlázového původu - adenokarcinomy Incidence a mortalita Prostate cancer Histologic evidence Men over age 50 years: 30% Men over age 80 years: 70% Clinical Incidence Incidence: ~190,000 per year in U.S. Incidence tripled in last 10 years (PSA detection) Mortality Second leading cause of cancer death in men Mortality: ~ 32,000 deaths per year in U.S. CENTRUM BIOSTATISTIKY A ANALÝZ MU CENTRUM BIOSTATISTIKY A ANALÝZ MU CENTRUM BIOSTATISTIKY A ANALÝZ MU Diagnostika a prognóza Diagnostic tools ˇProstate Specific Antigen (PSA) One of the first serological biomarkers (lack of tumour specificity) "more we know the less we understand" Ďigital Rectal Examination Ťransrectal ultrasound ˇBiopsy and Tumour grading and staging (BRCA1, BRCA2, PTEN, MYC, E-cadherin, apoptotic genes, proliferation - related genes) TNM staging American Joint Committee on Cancer AJCCCancerStagingManual, Sixth Edition Prostate (Sarcomas and transitional cell carcinomas are not included.) http://www.cancerstaging.org/ AJCCCancerStagingManual, Sixth Edition Prostate (Sarcomas and transitional cellcarcinomas are not included.) AJCCCancerStagingManual, Sixth Edition Prostate (Sarcomas and transitional cellcarcinomas are not included.) AJCCCancerStagingManual, Sixth Edition Prostate (Sarcomas and transitional cellcarcinomas are not included.) AJCCCancerStagingManual, Sixth Edition Prostate (Sarcomas and transitional cellcarcinomas are not included.) Stages 1 and 2 (Cancer that is only in the prostate gland, PSA) Between 65 - 98% with stage 1 and 2 prostate cancer will live for more than five years after they are diagnosed. Stage 3 (Cancer cells have spread outside the covering (capsule) of the prostate gland to tissues around the prostate but not to the lymph nodes.) About 60% diagnosed with stage 3 prostate cancer will live for more than five years after diagnosis. Stage 4 (Cancer cells have spread (metastasized) to lymph nodes (near or far from the prostate gland) or to organs and tissues far away from the prostate such as the bone, liver, or lungs.) About 20 -30% have cancer spread to another part of their body when they are diagnosed with prostate cancer. About 30% men with advanced prostate cancer will live for more than five years after diagnosis. On average, men in this situation can expect their cancer to respond to treatment for about 12 to 18 months. Average survival after that is about another two years. Therapy and prognosis www.cancerhelp.org.uk, www.phoenix5.org/staging.html Future Diagnostic tools ˇGene Chip Analysis (prostate specific genes) ˇProteomic (tissue, serum, urine) specific ~ "fingerprint" ~ "signature" Profil posttranslačních modifikací -tubulinu jako možný ,,fingerprint" nádorů prostaty. Souček, K. et al., 2006 Microtubules - key components of cytoskeleton -tubulin and -tubulin heterodimers Highly dynamic polymers Functional diversity -binding of regulatory proteins (MAPs) -expression of isotypes (6 forms of -tubulin and 7 forms of -tubulin) -post-translational modifications Molecular Biology of the Cell (4th Ed.) Rat Vascular Smooth Muscle Cells EB1 and -Tubulin staining Anh D.Phung 2005 Post-translational modifications of tubulin Souček, K. et al., 2006 Post-translational modification of -Tubulin in prostate epithelial cells Souček, K. et al., 2006 Glu- Tubulin PrEC Pz-HPV-7 LNCaP PC3 Souček, K. et al., 2006 tubulin tyrosine ligase expression in prostate epithelial cells 1.0 1.1 0.1 0.6 Souček, K. et al., 2006 Glu-Tubulin and Tubulin - Tyrosine Ligase expression in prostate epithelial cells - proof of the concept Ac-Tub Souček, K. et al., 2006 SUMMARY Ňormal and prostate cancer cells display distinct molecular profiles of -Tubulin posttranslational modifications ˇLow expression of tubulin tyrosine ligase is characteristic also for prostate cancer cells Ďifferent profile of post-translation modifications -Tubulin in various prostate epithelial cell lines show the possibility to distinguish the stages of cancer disease and has the potential to establish a novel tool to diagnose and treat prostate cancer. Souček, K. et al., 2006 Léčba nádorů prostaty Therapy and prognosis Šurgery Radical prostatectomy Resection Cryosurgery Řadiotherapy External, internal ˇHormonal (androgen deprivation) therapy Castration - surgical - medical Čhemotherapy in androgen-independent cancer -Docetaxel / Estramustine (Calcitriol) - Satraplatin, Mitoxantrone/Predisone Patologie nádorového onemocnění prostaty Histologie prostaty­ normální Duke University PTH225 Introduction to Systemic Histology Histologie prostaty­ normální The normal prostatic epithelium ­ 5 interrelated cell types: stem cells basal epithelial cells transitamplifying cells neuroendocrine cells secretory luminalepithelial cells Lam, J.S. et al., 2006 Hudson, D.L. et al, 2004 Hypotetický model diferenciace prostatického epitelu Histologie prostaty ­ intraepiteliální neoplasie Histologie prostaty­ atrofie Histologie prostaty­ atrofie/neuroendokrinní diferenciace Histologie prostaty­ normální/zánět Histologie prostaty­ hyperplazie (post-atrofická) Histologie prostaty­ hyperplazie Gleason's Pattern Histologie prostaty­ adenokarcinom (Gleason Pattern 2) Histologie prostaty­ adenokarcinom (Gleason Pattern 3) Histologie prostaty­ adenokarcinom (Gleason Pattern 3-4) Histologie prostaty­ adenokarcinom (Gleason Pattern 5) Faktory ovlivňující riziko rakoviny prostaty etnický původ věk a rodinná historie dieta polymorfismus AR metabolismus vitaminu D životní styl (?) životní prostředí (?) Složky diety zvyšující riziko rakoviny prostaty tuky (celkový příjem) n-6 PUFAs (prozánětlivé metabolity) vápník (?) (zvýšený příiem snižuje metabolismus vitamínu D) Chemopreventivní složky diety n-3 PUFAs (protizánětlivé metabolity) selen (indukuje enzymy-antioxidanty) phytoestrogeny (isoflavony, sójové proteiny) zelený čaj (polyfenoly) vitamin E (antioxidant) lycopene (antioxidant) Deregulace homeostázy Defekty signálové transdukce Poškození DNA * *únik z pod kontroly reparačních mechanismů Iniciace Promoce Progrese rakovina Mechanismus Molekulární patogeneze rakoviny prostaty Geny jejichž somatické změny jsou spojené s rakovinou prostaty GSTP1 (hypermetylace, snížená exprese) Glutathion S-transferasa NKX3.1 (ztráta alely, snížená exprese) Potenciální ,,gatekeeper" gen, supresor transkripce PSA PTEN (ztráta alely, mutace, snížená funkce a exprese) Phosphatase with tensin homology, nádorový supresor p27 (ztráta alely, snížená exprese) CDKN1B ­ cyclin-dependent kinase inhibitor androgenní receptor (amplifikace, zvýšená exprese, změněná funkce) jaderný receptor, transkripční faktor Molekulární patogeneze rakoviny prostaty Molekulární změny během patogeneze rakoviny prostaty Cully, M. et al., 2006 Androgenní receptor Progrese androgen nezávislého adenokarcinomu prostaty www2.eur.nl/fgg/pathol/research/trapman/androgen_receptor.htm http://www.androgendb.mcgill.ca/ Somatic mutation - orange. Mutations showing variable expressivity - green. Normal phenotypes - blue. www2.eur.nl/fgg/pathol/research/trapman/androgen_receptor.htm Neuroendokrinní diferenciace The Prostatic Neuroendocrine Cell Prostatic neuroendocrine cells are intraglandular and intraductal hybrid epithelial/ neural/ endocrine cells which express/ secrete serotonin and numerous peptides/ neuropeptides. Prostate Neuroendocrine Cell Products Chromogranins Serotonin Gastrin releasing peptide (bombesin) Calcitonin gene family Somatostatin Parathyroid hormone-related protein Neuropeptide Y Vascular endothelial growth factor (VEGF) Cholecystokinin Proadrenomedullin N-terminal peptide TSH-like peptide Histamine Prostate Neuroendocrine Receptors (normal prostate and/or cancer) * Gastrin releasing peptide (GRPR) * Serotonin (5HT1a) * Somatostatin (SST 1-5) * Calcitonin (hCTR-2) * Cholecystokinin (CCK-a) * Neuropeptide Y (NPY1 and NPY2) Neuroendocrine cells in cancer Neuroendocrine cells in prostate Zánět jako podpůrný faktor pro vznik nádoru prostaty IL-6 Pleiotropic cytokine Pro-inflammatory Rakovina není onemocnění jednoho buněčného typu !!! Vzájemné mezibuněčné interakce a ovlivňování ,,mikroprostředí" nádoru jsou klíčové pro rozvoj rakoviny. Interakce mezi epitelem a stroma prostaty Cunha, G.R. et al., 2002 Keller E.T. et al., 2004 Výzkum nádorového onemocnění prostaty a experimentální modely in vitro primární linie epitelu, stromatu nádorové linie ze sekundárních nádorů in vivo transgenní myší kmeny (TRAMP) myší xenografy psy PrEC normal prostate epithelial cells Pz-HPV-7 epithelial cells from peripheral zone of prostate transformed by HPV-18 LNCaP Supraclavicular lymph node prostate carcinoma PC3 Bone metastasis of a grade IV prostatic adenocarcinoma Výzkum nádorového onemocnění prostaty a experimentální modely Otázky na které musíme najít odpověď: - Jaká je souvislost mezi benigní hyperplazií a rozvojem adenokarcinomu? - Je rakovina prostaty "stem cell cancer"? - Jaká je skutečná úloha karcinogenů, androgenů a estrogenů? - Jak je možné ovlivnit přechod k androgen nezávislému adenokarcinomu? - Jaká je účinná chemoprevence? - Jak účinně léčit pokročilá stádia onemocnění? - ....