zdravotní rizika SYLABUS Příčiny vzniku a rozvoje nejčastějších civilizačních chorob - genetická Typy studií (epidemiologické, populační, experimentální, klinické) Výskyt nádorových onemocnění (v ČR, ve světě) Proces karcinogeneze Základní faktory podporující vznik nádorů Genetické a negenetické příčiny, endogenní faktory - úloha hormonů Karcinogeneze a životní Škodlivé faktory vnějšího prostředí Výživa (vliv vysokoglycidové, vysokotukové di Záření (ionizující, neionizující Chemické látky a xenobiotika ((těžké kovy, aromatické uhlovodíky, PCB, pesticidy, léčiva apod.) Cíle pro snížení rizika a mortality, protinádorové faktor' Chemoprevence Prevence, diagnostika a léčba nádorových onemocnění Experimentální, epidemiologické a klinické studie, populační screening, Terapie - chirurgie, záření, chemoterapie, imunoterapi Prediktivní onkológie Detekce specifických parametr.. Srovnání metod a interpretace naměřených parametrů Data managment - význam vícerozměrných matematických analýz, prediktivní markery. Homeostáza, zdraví a nemoc Základní pojmy, stručný úvod do teorie systémů Negativní a pozitivní zpětná vazba, její význam pro zachování homeostazy, rovnováhy na buněčné, tkáňové a systémové Organismus jako hierarchický systém, spolupůsobení nervové, endokrinní a humorální soustavy Příčiny kardiovaskulárních chorob Příčiny alergií a zánětu Příčiny a důsledky stresu Předcházení nemocem a poškození funkcí organismu vs. terapeutické možnosti PRÍČINY VZNIKU ONEMOCNENÍ ► GENETICKÉ - dědičné choroby, genetická LtíWtlt nwiumi částečně ovlivnitelné BBHiHil ► FAKTORY ŽIVOTNÍHO PROSTREDÍ - chemické látky, záření (ionizující, UV), viry, bakte WjWIEř odstatně ovlivnitelné PREVENCE vs. TERAPIE HORMONY REPROD.SYSTÉM IMUNITNÍ i Interakce mezi genetickou informací a různými orgánovými systémy zahrnuté v účincích environmentálních faktorů DĚDIČNOST NÁDOROVÝCH a jiných ONEMOCNĚNÍ Genetika, mutace specifických genů - zvýšená náchylnost (susceptibility) k určitým typům onemocnění a nádorům Prevence - „family trees", cytogenetické analýzy, enzymové markery »« ;.-£ ľ?í Jr? fff| \ "J7. '."rfS 3L a H|ř9"^^ ^~-- m- BfjJB? ^r [ 19 *>"5 u 21 jy ř^^fc."_^' ^^" " *<*.£." ' 4 ■ ■ | 4. p''fc '■k^^ £&d v .' • ■ .■ V TYPY STUDII ÚLOHY RŮZNÝCH FAKTORU V ETIOLOGII ONEMOCNĚNI ETIOLOGIE - studium původu a příčin nemocí ► experimentální studie in vitro - cílené studie na úrovni buněčné a molekulární (buněčné kultury, moderní metody molekulární biologie) ► experimentální studie in viv zvíráte^ ni né studie na laboratorních ► klinické studie - cílené studie na pacientech i na zdravých jedincích, If.MnIMM.II. TOf^^TOm^H vybraný llfflttHPiHUTiľillri me w rosfíti em onemocněni ► migrační studie - důležité pro výzkum podílu dědičných faktorů a faktorů prostředí Epidemiologické studie ► Deskriptívni (popisné) - měří frekvenci onemocnění a rozšíření expozice v populacích. Porovnává např. výskyt onemocnění v různých teritoriálních oblastech, etnických či sociálních skupinách, časových obdobích apod. ► Analytické studie případů a kontrol (case-control study) a ixOhortové studie (cohort study). Měří vztah mezi určitou expozicí a onemocněním tady mezi příčinou a následkem. Umožňuje koncipovat preventivní opatření k eliminaci vlivů přispívajících ke vzniku onemocnění. , nejlépe randomi se efekt selekce; 3. Autoři určují cích faktoru. Incidence onemocnění (např. nádorů) -frekvence výskytu nově vzniklých onemocnění v dané populaci v určitém časovém období. Obvykle se vyjadřuje poměrem nových případů na 100 000 obyvatel/rok. Mohou se dále vztahovat na pohlaví, věk apod. Prevalence - poměr počtu nemocných k počtu obyvatel v dané lokalitě v danér časovém úseku nebo okamžiku Mortalita (úmrtnost) - vyjadřuje počet zemřelých na určité onemocnění, obvykle na 100 000 obvvatel/území/1 rok Letalita (smrtnost) - vyjadřuje v procentech poměr počtu zemřelých k počtu osob, které onemocněly stejným onemocněním Pro srovnávání údajů je nutná tzv. standardizace epidemiologických ukazatelů IKIIKIlILVi (ÚZIS) Národní onkologický registr (NOR) Česká onkoloaická soolečnost htto://www. linkos.cz PRÍČINY ÚMRTI V USA 1997* Mi uži x 103 Ze ny x 103 Všechny příčiny 1154 1160 Srdeční choroby 357 370 Rakovina 281 258 Cerebrovaskulární ch. 62.6 97.2 * (Greenlee, 2000) PRICINY CHRONICKÝCH ONEMOCNĚNI Životní styl jednotlivce je spojen s rizikem vzniku koronárních srdečních chorob, mrtvice, rakoviny nebo diabetes typu II príčiny vzniku kardiovaskulárních a nádorových onemocnení genetické +faktory životního stylu TABAK, VYŽÍVA, zánět/infekce (podílejí se až na 2/3 úmrtí a jsou nejvíc ovlivnitelné) Tučná jídla (zvýšené riziko), ovoce a zelenina (prevence) Strategie minimalizace rizika vzniku onemocnění FYZICKÁ AKTIVITA, RELAXACE, „MÍR NA DUŠI", OMEZENÍ STRESU, ŽÁDNÉ KOUŘENÍ, SPRÁVNÁ VÝŽIVA, HYGIENA HLAVNI TYPY NÁDORU Twelve Major Cancers Frequency of Cancers Around the World Top Five Cancers {# of cases, not deaths) r flHAZlL Mil ferufc i. prutau 1 trau Liu* i c*r* kal \ namach 1. ífllůreajl 4. atlawui ^UKŕlftt 5. úf jl i j.ili J-ltMUCh v J 1 Itiflg I ;ukji«u| 3, ädcrweul 4 :*iv.» ' > >h.f- ii ■ ...' 1 lunp 4 colorectal 4 lung 5 tni civtí v ewphasa 1 breast 2. cunrectil 1. k/ng i meiarwiTia 4. rndawni 4. Ijng 5 tJaddcr 5 ror Hodnfcr tympfuHiw >*__________________________■/ 70- Women 60 A Men a Developed countries D Developing countries Type of cancer Figure 1: Age-adjusted incidence rates of the most common cancers3 Výskyt a mortalita nádoru v US cancers of epithelia: carcinomas oral cavity and pharynx digestive organs respiratory system breast reproductive tract urinary organs skin melanoma leukemias and lymphomas central nervous system connective tissue, muscles and vasculature other KEY: new cases per year (total = 1,220,000) deaths per year (total = 552,200} 40 80 120 160 200 240 number per year (thousands) 280 Figure 23-2. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. Women's Probability of Acquiring Cancer by Age 75 12 10 h 8 h LU o en Ě 6 \ CURRENT WHITE g TOTAL: 32 PERCENT CURRENT BLACK TOTAL: 26 PERCENT m REALISTIC GOAL TOTAL: 20 PERCENT L _■ B-------------------------------------- -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------■------------------------------------------------------------------------------ --------------------------------------------------------- fŕJ &jŕ&$-jŕ&)jŕ "&&ŕjŕ r<ŕ *• w 500 450 400 Prípady na 100 000 mužů Prípady na 100 000 žen Případy - svět. sfandord - muži Případy - svět. standard - ženy 1985 198ó 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Vývoj počtu hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44 (podle ÚZIS) ostatní 24,74 % ledviny a moc. ústrojí 6,54% moc mecnyr 5,87 % prostoto 11,14% žaludek 5,38 % melanom 2,47 % tlusté střevo 8,36% konečník 8,05 % pankreas 3,45 % lorynx 2,22 % plíce 21,79% B ostatní 33,41 % vaječník 5,56 % děloha 6,85 % žaludek 4,16% hrdlo děložní 5,02 % tlusté střevo 8,44 % prs 19,74% konečník 5,48 % žlučník 3,32% plíce 5,37 % melanom 2,65 % Struktura hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44. A - muži; B - ženy (podle ÚZIS) Počet hlášených onemocnění zhoubnými novotvary a novotvary in situ na 100 000 obyvatel v jednotlivých okresech ČR (za okresy Jeseník a Šumperk je uvedena hodnota z roku 1996). A - muži; B - ženy (podle ÚZIS) VZNIK NÁDORU je vícestupňovitý proces, který je výsledkem složité interakce genetických a epigeneticky působících faktoru UftlIISOís^iillIftWII kterému dochází ve fázi rozvojové - promoční. roqrese - pozdější fáze vývoje nádoru charakterizovaná změnami počtu chromozómů a jejich přestavbami, což je spojeno se vzrůstající rychlostí proliferace, invazivitou a vznikem metastáz - malignita. Onemocnění vzniká v zásadě porušením homeostazv na úrovni buněk a Homeostaza v tkáních je udržována integrovaným systémem komunikačních mechanismů (mimo-, vnitro- a mezibuněčných) a reguluje chování buněk především s ohledem na schopnost proliferace, diferenciace, adaptivní odpovědi a apoptózy. Iniciované preneoplastické buňky jsou udržovány v latentním stavu v důsledku působení těchto "přirozených" regulačních mechanismů. V promoční fázi rozvoje nádorů se uplatňují látky působící negenotoxickými (nebo epigenetickými) mechanismy, které způsobují změny chování buněk v důsledku deregulace proliferace, diferenciace, adaptivní odpovědi a apoptózy. V progresivní fázi dochází k další akumulaci mutací+působení negenotoxických mechanismů Zásahy, které vedou ke změnám v expresi genů a k poruchám homeostázy se odehrávají v buňce na různých úrovních a různými mechanismy. MUTACE - dědičná genetická změna v buňce (vzniká bodovou mutací, delecí nebo inzercí jednoho či více nukleotidů, amplifikací segmentů DNA, inverzí nebo získáním či ztrátou chromozomu, translokací). Základem je změna genetického materiálu v buňce nikoli změna v jeho expresi. EPIGENETICKÁ ZMĚNA - je změna v genové expresi beze změny v sekvenci DNA nebo genetickém obsahu buňky. INICIOVANÁ BUŇKA. TRANSFORMOVANÁ BUŇKA - buňka se změněnou genetickou informací. Vzniká spontánně neboje indukována viry, chem. látkami nebo fyzikálními faktory. Má potenciální schopnost stát se nádorovou nebo maligní. BENIGNÍ NÁDOR -je lokální rozrůstání iniciované buňky. MALIGNÍ NÁDOR - nádor se schopností vrůstat do tkání a rozšiřovat se do vzdálených míst. MALIGNÍ TRANSFORMACE - přeměna buňky s normálními růstovými vlastnostmi na buňku maligní ztrácející schopnost adekvátně reagovat a odpovídat na růstové signály. Ztráta kontaktní inhibice růstu. Porušení negativní zpětné vazby. Snížená schopnost komunikace pomocí mezibuněčných spojení - gap junctions. Termín NEOPLASIE (nový růst) se používá pro celý rozsah benigního i maligního chování buněk. INICIACE (initiation) mum item» raiisn íh x a ii» j 11 ireverzibilné mění normální buňku v preneoplastickou PROMOČNÍ STADIUM (promotion) ini»iiiXHsj«u«]HMr;wsjiJMiř;iiiiiiiiii«yx^in nádorově promočních podnětů (regenerace po odstranění části buněčné populace nebo po smrti buněk, růstové signály, působení vnějších signálů - chem. a a fyz. faktorů) zpočátku reverzibilní, později ireverzibilní PROGRESE (progression) akumulace dalších mutací + působení promočních faktorů imillB>]rslHiI»Itl>]^ÍIsI»]f]KMÍ[HL Wm Úloha papillomaviru při vzniku nádorů děložního čípku viral proteins required for controlled replication of the virus Ic hrom oso me /\ ACCIDENTAL INTEGRATION OF VIRAL DNA FRAGMENT INTO HOST CHROMOSOME chromosome of papillomavirus unbalanced production of viral replication proteins integrated gene encoding viral replication proteinl BENIGN GROWTH OR WART MALIGNANT TUMOR JFigure 23-34. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. KARCINOGENEZE A ŽIVOTNI STYL V současné době je možno v poměrně velkém rozsahu předcházet řadě nádorových onemocnění změnou životního stylu neb( lékařskými zásahy. Strategie omezení kouření v USA - snížení mortality na rakovinu plic. Změny v dietě mohou snížit riziko specifických nádoru (zvláště zažívacího traktu). Snížení úmrtí na kardiovaskulární choroby během posledních 40 let Omezení rizikových faktorů - kouření, detekce a léčení hypertenze a redukce cholesterolu dietami. Přestože se celková úmrtnost na rakovinu mnoho nemění, mění se ■mrti na Hodgkinuv mmnmvsjjjjmmAnM^ i£HM&\ ia(dělohy), žaludku, recta, itinv a hltanu se snížila o testes, moc. mechýre, štítne zlazy, u 15% za posledních 20 let). ' rzkou detekcí acnich látek i složení konzumované potravy. U jiných nádorů zvýšený výskyt (melanomy, mnohočetné myelomy) RÜHES ím premaligních stavů . průmyslu a změnami Trendy úmrtnosti v USA, 1973-92 TRENDS IN U.S. CANCER MORTAUTY, 1973-92 ALLCAľ 16.3 -3.4 | ALL EXCEPT LUNG LUNG (FEMALES) Wm^^^^^m 136.5 NOM-HODGKIN'S LYMPHOMA ■H 35.9 MELANOMAS OF SKIN Mi 34.1 MULTIPLE MYELOMA M 31.1 LIVER; BILE DUCT ■ 29.2 PROSTATE ■ 23.2 KIDNEY; RENAL PELVIS ■ 18.0 ESOPHAGUS ■ 16.6 LUNG (MALES) ■ 16.5 BRAIN; NERVOUS SYSTEM ■ 15.3 -0.6 BREAST (FEMALES) -1.31 PANCREAS -3.3 1 LARYNX -4.7 1 LEUKEMIAS -6.2 1 OVARY -17.4 ■ COLON; RECTUM -21.1 ■ ORAL CAVITY; PHARYNX -21.3 ■ THYROID -22.9 ■ URINARY BLADDER -25.9 H UTERUS (EXCLUDING CERVIX) -34.5 ^m STOMACH z. x o -43.1 ^H UTERINE CERVIX x -56.9 H^H HODGKIN'S DISEASE o -66.2 ^^mi i_______i________i_______i_______ TESTIS _______i________i_______i________i -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 200 CHANGE IN DEATH RATE (PERCENT) SOURCE: SEER Statistics Review, 1973-1992. NIH Publication No. 96-2789. National Cancer Institute, 1995. Změny úmrtnosti na hlavní typy nádorů v období 1981-3 a 1994-6 v Anglii a Walesu írn Men á* is 30 # ^ ^ # .^ ^ ^ # «* 0^ Women Ě1 15 '0 I--------1 10 ■15 ■20 -25 -30 d? ď á* f # > jŕ M 9* ^ ^ O^ ŕ j? j 10 5 u 1____1 I------1 i________■ -5 10 15 20 25 <& • Tzrr 3^ ^ ^ Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IACR) periodicky publikuje seznam lidských karcinogénu - zaměřen na jednotlivé chemické látky, u nichž existují důkazy karcinogenních účinků jak z epidemiologických studií tak z oblasti experimentální Mají přímé genotoxické účinky na DNA nebo způsobují zvýšení buněčné proliferace, inhibici apoptozy atd. (negenotoxicke účinky) nebo mají oboje účinky. PRÍKLADY Heterocyklické aminy (HCAs) produkované při kuchyňské přípravě potravin obsahujících proteiny jako je maso a ryby přirozený výskyt, úplné vyloučení expozice je nereálné, indukují 'dory v různých orgánech ( prs, tf jčastěji se vyskytujícím nádorů n. da epidemiologických studií uvádí pozitivní korelaci mezi ySkytem nádorů a konzumací tzv. "heavily cooked meat". NH2 w IQ MelQx NH2 H3CV^NS>YN^CH5 4-CHľOH-8-MelQx 2H, JNH2 MelQ fH, H3Cs^N. f^CH3 H NH- CH3 Trp-P-1 MeAaC DiMelQx N Ha IQx 7,8-DÍMelQx Trp-P-2 esce cSD 2220 2150 4.7 3.9 2220 2150 13.7 14.5 900 780 0.4 <4Qj£> - 3140 - 6.5 - 420 14 1650 1010 10 5.3 3060 1210 7ali](fek (sůl) a Kolon (smažená jídla, tuky) Rektum (smaž. jídla, tuky, alkohol) Slinivka bř. (smaž, jídla, tuky) $ Prs (smaž. jídla, tuky) § Děloha (obezita, tuky) Vaječníky (tuky)_____ Prostata (smaž, jídla, tuky) Játra (mykotoxiny) * Spočítáno a adaptováno podle Greenleeho, 2000 a Parkina et al., 1999. # Také bakterie Helicobacter pylori. $ Také kouření. § V USA především po menopauze. || Také nadměrný příjem etanolu a antigény hepatitídy. Realistic Goals for Reducing Cancer Mortality ESTIMATED NUMBER OF DEATHS IN THE U.S. (THOUSANDS PER YEAR) O 50 100 T Perinatal effects and excessive growth Biological agents, including viruses Occupational factors Alcohol Sedentary lifestyle Reproductive factors Ionizing and ultraviolet radiation Environmental pollution Inherited genes that cause very high risk Food additives and contaminants, including salt Medical products and procedures 150 Causes of current cancer mortality Realistic population goals for reduced cancer mortality o 1= 100T000 to 125,000 current deaths Příčinná spojení a podíl specifických složek potravy je obtížné určit. Dieta je považována za hlavní faktor v etiologii nádorů tlustého střeva a žaludku a je důležitá i v etiologii řady dalších typů nádorů. Kromě jasně průkazného protektivního působení ovoce a zeleniny je velmi obtížné formulovat praktická dietetická pravidla, která by redukovala riziko nadorvých onemocnění. Experimentální studie na zvířatech - dieta ovlivňuje incidenci rakoviny přenosem i metab 'E»slElEl5 ovjívnsnin Nádory zažívacího traktu (žaludek, kolon a rectum) jsou příčinně spojeny s určitými dietetickými faktory Nádory nosohltanu spojeny především s konzumací solených ryb a podobně konzervovaných potravin (hlavně v jižní Číně). Snížení výskytu rakoviny žaludku - snížení solení, nakládání a konzervace potravin a zvýšená konzumace ovoce a zeleniny. Nízký obsah vlákniny je též spojen se zvýšeným rizikem nádoru kolonu. Epidemiologické studie podporují vztah mezi živočišnými tuky (zvláště z tzv. červeného masa) a kolorektálními nádory. Uvádí se příčinný vztah spíše mezi celkovou konzumací tuků a nádory. Preventivní účinky rybího oleje a olivového oleje_- vysoký obsah omega-3 vysoce nenasycených MK a mononenasycených kyselin (k. olejová) a skvalenu. Dietetická doporučení snižují bezpečně riziko kardiovaskulárních chorob, u nádorů není zcela jednoznačné. PROTINADOROVE PŮSOBENI Zvýšený obsah vlákniny: typ (ovoce, zelenina, obiloviny), snižuje dobu transitu potravy kolonem a zvyšuje obsah vody ve střevě. Doporučení 20-30g vlákniny denně spolu se snížením konzumace živočišných tuků. Zvýšená konzumace beta-karotenu (obsažený v ovoci a zelenině) snižuje riziko rakoviny plic i jiných epiteliálních nádorů. Vitamíny C a E - antioxidanta a mají protektivní účinky proti některým nádorům. Působení karcinogénu - individuální norma metabolizace a aktivace (aktivita metabolizujících enzymů acetyltransferáza , metabolismus aromatických aminů - v cigaret, kouři nebo cytochromy P450 - polymorfismy Induktory zvýšené funkce oxidázové aktivity v mikrosomech - rostliny rodu Cruciferae (květák, brokolice, kapusta, látky typu flavonů, indolů, oxidovaných CHEMOPREVENCE Qjvaha^ Koronárni choroby srdce, nádorová onemocnění a stárnutí jsou spojeny s působením ROS, O"2, OH a peroxidů Pro regulaci ROS jsou nezbytná antioxidanta obsažená v zelenině, ovoci, sóji, čaji a vitamíny C a E________________ CKoncepce^ Optimální stravovací návyky Důležitvm faktorem oro vvvoi určitvch tvou nádorů isou HORMONY Nádory endometria, prsu a vaječníku - kumulativní působení estrogenů bez kompenzujícího účinku progesteronů. Nádory prostaty - kumulativní účinky testosteronu pravděpodobně v kombinaci s estrogenem. Buňky prsu proliferují pod vlivem estrogenů a dále v kombinaci s progesteronem. Proto brzký nástup menstruace a pozdní menopauza - důležité rizikové faktory. Při léčbě se užívají antiestrogenní látky např. tamoxifen. Ochranným faktorem je brzké první a opakovaná těhotenství. Pro nádory vaječníku je rizikovým faktorem ovulace, protože stimuluje dělení epiteliálních buněk ovaria. Faktory zabraňující ovulaci jsou tedy protektivní. Patří k nim těhotenství a orální hormonální antikoncepce, která též chrání před nádory endometria ( u žen užívajících OC 5let je riziko redukováno na 40-55%). 'Ině závislvmi tvov nádorů mmtiWitTttM&VŘmtwmtamaimzsTiarmffsvvMimŘTiVňiWtís li ■ fcKWJ ra lil tšBĚĚSSMAtms •WM •] 'o vr j íi r j vvdeiem eneraie. Obezita - „body mass index" (BMI) zvyšuje riziko protože zvyšuje hladinu růstově promočního „insulin growth factor" (IGF) a ovliv hormonální funkce Preventivní pozitivní působení fyzické aktivit Vztahy mezi nádorem prsu a konzumací tuků, ale nejsou důkazy pro dávkové závislosti - dotazníky, těžko se rozlišuje a zjišťuje konzumace různých typů tuků. UCINKY LÁTEK NAPODOBUJÍCÍCH HORMONY „hormone-like" faktory Fungují jako endokrinní disruptor ► napodobují efekty endogenních hormon ► mění hladinu hormonálních receptoru není průběh syntézy nebo metabolism oge liiiíMiliinriiiliil LH Životní styl a další faktory ovlivňující riziko vzniku nádorů Clyf) nádoru^ C^výšení rizikaj Snížení rizika Tlustého střeva a rekta Adenomatózní polypy, zánět střeva, obezita (muži) Fyzická aktivita Prsu Brzká první menstruace, pozdní menopauza, první těhotenství Fyzická aktivita v pozdním věku, vysoký vzrůst, obezita (po menopauze) 1 Plic Kouření, profesní zátěž Fyzická aktivita Žaludku Infekce Helicobacterem pylori Děložního čípku Lidský papillomavirus, kouření Dělohy Expozice estrogenu, obezita Jícnu Kouření, gastro-esophagální reflux (Barrettůvjícen) Slinivky břišní Kouření Krve Kouření, profesní zátěž, schistosomální infekce Vaječníku Dlouhodobé užívání orální hormonální antikoncepce Typ nádoru (Pravdepodobnej ^1\fložná ^ Žvýšaje-ftztko^ Snižuje riziko "Zvyšujerfíziko Snižuje riziko Tlustého střeva Červené maso Zpracované maso Zelenina Vláknina Alkohol Folát Tuk Prsu Alkohol Červené maso Opečené maso Zelenina Ovoce Fyto-estrogeny Plic Alkohol Ovoce a zelenina Maso Žaludku Sůl Nakládané a konzervované jídlo Ovoce a zelenina Vitamín C Karotenoidy Prostaty Vitamín E (Červené) maso Zelenina Tuk Děložního čípku Ovoce a zelenina Vitamín C Folát Vitamín A Jícen Alkohol Ovoce a zelenina Slinivka břišní Červené maso Ovoce a zelenina Vitamín C Vláknina Krve Ovoce a zelenina Jater Účinek rizikových faktorů na různá stádia rozvoje karcinomu Rizikový faktor Tvorba Růst Ka rcinom tlust adenomu adenomu střeva ft 0 0 ± ft 0 ± ± U ± ± ft ± ft ft Tabák Alkohol Fyzická aktivita Vysoký příjem energie Vysoký index tělesné hmoty Epidemiologie nádoru proximálního a distálního kolonu a rekta Místo Činitel Proximální kolon Distal ní kolon Rektum Kouření + - - Alkohol - + ++ Rodinné faktory + - - Geografické variace + +++ + Rady pro snížení rizika vzniku nádorů Rady pro snížení rizika vzniku nádorů: Nekuřte Pravidelně cvičte Nebuďte sexuálně promiskuitní Vyvarujte se dlouhému pobytu na přímém slunci Vyvarujte se rizika hepatitídy B a C Přírodní nebo syntetické látky zasahující v ranných fázích karcinogeneze. Aktivují detoxifikační enzymy, antioxidační účinky - laboratorní a jmioloqické stí" ia g-tokoferol, ß-karoten , vitamin A a retinoidv - zelenina, ovoce Genistein - sója gq[+Biirtn*susmiinispRiii£irř Tamoxifen - antiestrogen - prevence u žen se zvýšeným rizikem vzniku nádoru prsu Nesteroidní antifloqistika (Is" kolorektálních nádorů Finasteride (blokuje přeměnu testosteronu na androgen) - prevence nádon prostaty DFMO - difluorometvlornitin (blokuje aktivitu ornitin dekarboxylazy) - prevence různých typů nádorů ZDRAVOTNÍ ASPEKTY PŮSOBENI ČAJE' Působení čaje a čaj. polyfenolů Následky Silná antioxidační aktivita Selektivní indukce metabolických enzymů fáze-l a -II Snižování míry buněčné proliferace Selektivní modifikace střevní mikroflóry Snížení rizika vzniku srdečních chorob; snížení tvorby ROS a oxidovaných nukleotidů v DNA a možná inhibice karcinogeneze Zvýšená tvorba detoxifikovaných metabolitů karcinogénu Snížení růstu abnormálních a nádorových buněk Náhrada nežádoucích částí mikroflóry za prospěšné bakterie a následné zlepšení metabolizmu * Údaje z Weisburger, 1999. Také zeleninová jídla a jídla ze sóji mohou působit podobnými mechanizmy. m^y^Cl CERS PREVENTABLE BY DEETARY MEANS A global projection Included as 'dietary factors' i n this tabie are various foods, nutrients, alcoholic drinks, body weight and phys ical activity. The pa nel has estimated the extent to which specific cancers or cancer in generai are preventable by the dietary and associ ated factors described in the report. The figures suggested are ranges consistent with current scie ntific knowledge as reviewed and assessed in ch apters 4-7 of the report, and take established non-dietary risk factors, notably the use of tobacco, specific infections and occi pational exposures to carcinogens, into account. The arrows represent either decreasing ri ik(l) or increasing risk (T>. Global Global Dietary factors NOIM-DEETARY RISK Preventable: by diet RANKING incidence FACTORS (incidence) í 1,0 00s) (established) Low ESTIMATE High estimate Low ESTIMATE (IrOOOSj High estimate ( 1 OOCis? Mouth and i Vegetables & fruits3 Ť Smoking8 pharynx ) 5 575 T Alcohol3 T Betel* 33 50 190 2SS Naisopharynx J Tsaltedfishh TEBVb Lacy n x 14 ISO i Vegetables & fruits T Alcohol Ť Smoking 33 SO 53 95 Oesophagus a 480 Ir Vegetables & fruits T Deficiency diets t Alcohol T Smoking T Barrett's oesophagus 50 75 240 360 Lung i 1,320 i Vegetables S fruits T Smoking T Occupation 20 33 264 436 Stomach 2 1,015 1 Vegetables S fruit* i Refrigeration t Salt T salted foods t H, pylori 66 75 670 761 Pancreas 13 200 Ir Vegetables & fruits T Meat, animal fat T Smoking 33 50 66 100 Gallbladder - c - - - — - - Liver 6 540 T Alcohol t Contaminated food THBVand HCV 33 66 178 356 Colon, rectum A 875 1 Vegetables 4- Physical activity T Meat T Alcohol T Smoking T Genes T Ulcerative colitis Ť 5. sinensis iNSAIDs 66 75 578 656 Breast 3 910 ■1- Vegetables T Rapid early growth T Early menarche t Obesity T Alcohol X Reproductive T Genes T Radiation 33 SO 300 455 Ovary 15 T90 - T Genes £ Reproductive 10 20 19 33 Endometrium 16 170 T Obesity TOCs T Oestrogens i Reproductive 23 SO 43 85 Cervix 7 525 -1-Vegetables & fruits t HPV T Smoking 10 20 53 105 Prostate 9 400 T Meat or meat fait or dairy fat 10 2D 40 80 Thyroid - T0Orf T iodine deficiency Ť Radiation 10 20 10 20 Kidney 17 165 t Obesity Ť Smoking T Phenaoetín 25 33 41 54 Bladder 11 310 T Smoking Ť Occupation 10 20 31 62 Other 2r355 - - 10 10 236 236 Totaí (1996) 10,370 3,022 4,187 29.3% 40.6% Figures on global ranking and incidence: Parkin et al (1993); who 0997) s Mouth and pharyr x; also shewing tobacco b Nasopharynx c Reliable worldwide data are not collected by 1 ARC for this site d Conservative estimate based on IARC, (1993) Ttihk11. Dietary agents shown to induce apoplosis of cancer cells m vitro or during chemopreventive intervention D] ť L čirý agent Major dietary source Targe l/mec h a n i srn Reference. HGCG Curcumin Genistein Indo]e-3-carbino] Resveratrol Jsolhiocyanates LuLeolin Lycopene Anlhocyanins Delphinidin Lupeol Gaffe i c acid phenelhyl esler Apigenin Silymarin Gingero] Capsaicin Green tea Turmeric Soybean Cruciferous vegetables Grape, red wine Cruciferous vegetables Celery, green pepper and peppermint Tomato Pomegranate Pigmented fruits and vegetables such as straw berry and pomegranate Mango, olive and grape Honey Parsley, celery and lettuce Milk thistle Ginger Red pepper Organosulfur compounds Garlic and onion Ac t i v ati on of Fas (16) Enhancement of TRAIL-induced apoplosis (20) Activation of c aspases (34) Release of cytochrome c from mitochondria, inhibition of Bcl-2 (34, 35, ; Reduction in tumor growth and increase in apoptotic markers in mice (34) TRAlL-induced apoplosis, activation of c aspases (18) Release of cytochrome c from mitochondria (36) Increase in the number of apoptotic tumor cells in mice (61) De gr ad ati on of c -FL! P (24) Induced MMP change, caspase-3 activation and PARP cleavage (29) Downregulalion of Bcl-2 and Bcl-XL expression, activation of caspase-3 (40) Downregulalion of Bcl-2, Bcl-xL, JAP, X chromosome-I inked JAP and FLIP (23, 25) Downregulalion of survivin, I API, IAP2, X chromosome-] inked IAP, Bcl-2, (55) TNF receplor-associaLed factor I and c-FL IP Release of cytochrome c from mitochondria, activation of caspases, induction (15) of p53-dependent transcriptional activation Sensitizes TRAIL-induced apoplosis (19) Decrease in survivin, increase in Smac/DJABLO (63) Act i v ati on of c aspase s (39 ) Activation of p53 activity, induction of apoplosis in lung tissues, effect on (52) API and p53 Sensitizes TRAIL-induced apoplosis (21) Induction of TRAIL, along with Bid cleavage and the activation of caspases (22) Decrease in the expression of surviving (5(>) Release of cytochrome c from mitochondria (33) Effect on p53, activation of caspases, decrease in PC N A, increase in B ax (54) Bcl-XL downregulalion, mitochondrial release of cytochrome c\ activation (37) of caspases Shift in the ratio of B ax to Bcl-2 (43) PARP cleavage, nuclear condensation and fragmentation, induced MMP change (31) Activation of caspases, increase in Bax, decrease in Bcl-2, upregulalion of Bid, (48) Bak, downregulalion of Bcl-xL, inhibition of UVB-mediated apoplosis in mice Increase in the expression of Fas receptor and FADD, activation of caspases (14) Fas activation, induction of p53, Bax and activation of caspases (17, 68) Activation of caspases and PKCdella (41, 64) Activation of caspases and PARP cleavage (42) Decrease in the apoptotic sunburn cells, increase in p53, p21 (67) Induced MMP change, release of cytochrome c from mitochondria, (47) downregulation of Bcl-2 and enhancement of Bax Dissipation of the mitochondrial inner transmembrane potential, activation (30) of caspase-3, induced apoplosis of prostate tumor cells in nude mice Increase in protein expression of p53, p2 I and Bax (46) Induction of p53, Bax and downregulalion of Bcl-2, cytochrome c release, (49) activation of caspases This list provides selected examples. - zanet a imunita ZDRAVOTNÍ RIZIKA - SEPARÁTY KE STUDIU - TÉMATA DIETA A ZDRAVÍ Životní styl a ateroskleróza Co jíst? Optimální dieta Predispozice k obezitě Vysoce nenasycené M k Olivový olej a zdraví - antioxidanta Zdraví prospěšné byliny a koření VÝŽIVA A RAKOVINA Účinky diety na riziko vzniku nádorů Dietetické tuky a rakovina Tuky, ryby, rybí olej a rakovina Úloha vlákniny Nadváha a rakovina Rovnováha energie a úloha pohlavních hormo' Výživa a karcinogény v potrav Deficience esenc. mastných kyselin a protumorigenní podmínky KOLOREKTÁLNÍ NÁDOF Dietetické faktory a riziko vzniku nádorů kolorekta Makronutrienty a nádory kolorekta Vláknina a změny proliferace epiteliálních buněk Dietetické PUFA a riziko vzniku nádorů prsu a koloi Rodinné predispozice a dietet. faktory Klinické studie - podávání rybího oleje, n-3 PUFA (3x) Dietetický tuk, cholesterol a kolorekt. nádory Dietetický tuk a nádory kolonu: modelové studie na zvířatech Nové přístupy k prevenci -nutriční manipulace a chemoprevence Komponenty stravy a zdraví Gl traktu Redukovaný výskyt adenomů - užívání NSAIDs NÁDORY PRSU+ ostatní Vztah mezi nádory prsu a kolorek Dietetické tuky, hladina estrogenu Dietetické tuky, invaze a metastázy Dietetický tuk, olivový olej a riziko vzniku nádorů prsu Olivový olej a nádory prsu v Řecku Konzumace ryb a riziko vzniku rakoviny p Dietetická modulace omega-3, omega-6 PUFA u pacientů s nádory prsi Biomarkery benigního onemocnění Dietetické mutageny Dietetický tuk, kalorie a riziko nádorů prostaty Účinek PUFA na kachexii u pacientů s nádory pankreatu Typ dietetického ť" KONZUMACE MASA Riziko vzniku nádorů Kolorektální nádory ÚLOHA ZELENINY, OVOCE, atd. A RIZIKO VZNIKU RAKOVINY Brassicacae a prevence rakoviny Rostlinné látky jako léčiva Vegetariánská dieta a nádory kolonu Ovoce, zelenina, vláknina a nádory kolorekta (2x) Rajčata a nádory Flavonoidy a polyfenoly v dietě Inhibice karcinogeneze - vliv konzumace čaje, zelený čaj Retinoidy a nádory (2x) Česnek a prevence nádorů (2x) VLIV ALKOHOLU A KOUŘENÍ Alkohol a nádory Alkohol a vývoj plodu Kouření a riziko kolorekt. nádorů Pasivní kouření a plieni nádory Riziko vzniku nádorů a kouření marihuany a kokainu FYZICKÁ AKTIVITA Fyz. aktivita a prevence rakoviny (3x) Kolorekt. nádory-fyz. aktivita, diabetes, BMI, hyperinsulinemie EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE (přežívání, mortalita) Epidemiologie nádorů kolorekta Přežívání - nádory v USA 1973-1990 Kardiovaskulární a nádorová mortalita - etnické ro asijského a čínského původu 1979-1993 Přežívání - nádory kolorekta v Evropě 1978-1989 Úmrtí na nádory spojené s HIV v USA - Kanaďané evroi EKOTOXIKOLOGIE Lidské zdraví a chemické směsi Toxické směsi - hodnocení, multiv. analýzy Benzo(a)pyren a náchylnost k nádorům Záření a riziko vzniku nádorů PREVENCE Globální zdraví - úloha vyspělých zem vojové země, koordinace Primární prevence Genetická epidemiologie Biomarkery náchylnosti k nádorům Gl traktu Molekulární epidemiologi< Chemoprevence Genetika a nádory LÉČBA Suprese nádorů složkami odvozenými s diety - klinické implikace Nutriční farmakologie a maligní onemocnění Primární nutriční podpora pro gastroenterolog Screening - nádory kolonu Vývoj léčiv - cíl- signální molekuly Imunoterapie 2x !jI«Bsiä|I«^gWJQ