snižují riziko karcinogeneze různými mechanismy účinku (inhibice enzymů, antioxidační efekty) přírodní (směsi i individuální chemické látky) nebo syntetického původu příklady chemoprotektivních sloučenin: dietární flavonoidy / glykosidy flavonoidů (antioxidanty, antiestrogeny, modulátory CYP enzymů aj.) o o Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL STUDIUM CHEMOPROTEKTIVNICH VLASTNOSTI XENOBITIK 1. Antimutagenita Pozitivní mutagen + testovaná látka \ detekce : Ames, umu test aj. 2. Inhibice enzymů mtabolické aktivace Inhibice CYP1A aktivity (např. inhibice EROD vjaterních mikrosomech nebo v hepatoma buňkách 3. Indukce detoxikačních enzymů (2. fáze biotransformace) Indukce GST, UDPGT v hepatoma buňkách 4. Antioxidační aktivita Inhibice lipidní peroxidace Inhibice produkce ROS Inhibice některých enzymů produkujících ROS 5. Protektivita proti inhibici mezibuněčné komunikace (GJIC) Modelový inhibitor GJIC + testovaná látka \ detekce inhibice GJIC (např. v epiteliálních buňkách WB-F344) 6. Antiproliferační aktivita modelový mitogen + testovaná látka stanovení parametrů proliferace (inkorporaceznačeného thy m id i nu, počty buněk apod.) Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL AKTIVACE XRE (transkripční faktor AhR) / AKTIVACE ARE (transkripční faktor Nrf2) XENOBIOTICS-RESPONSE ELEMENTS ANTIOXIDANT RESPONSE ELEMENTS A^ARNT no i n r í>í XRE j Pro-carcinogen or carcinogen * Nrß NrfiMaf > Phase I! GST UGT NQOI Non-carcinogenic products Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL INDUKTORY / INHIBITORY 1. A 2. FÁZE BIOTRANSFORMACE XRE ARE ? ß-naphthoflavone (ß-NF) 1, 2-Diüiiol-3-ihione (D3T) Sulforaphane (SFP) ^s V\ s—s /v vx^^/v Dialiyl sulfide (DAS) Diallyl disulfide (DADS) DiallyJ trisulfide (DATS) Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL INDUKTORY / INHIBITORY 1. A 2. FÁZE BIOTRANSFORMACE ARE XRE CH,CI4 Ethöxyquin (EQ> tert-Butylhydroquinone (BHQ) Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL INDUKTORY/ INHIBITORY 1. A 2. FÁZE BIOTRANSFORMACE Bif u actional inducer Mo no functional inducer TCDD DADS SFP clcctrophilic metabolites AhR nuclear translocation [AhR^sľ) XRE CYP1A p* !_ Sensor Míŕapt J Nrf2 nuclear translocation r" ■■-* NW2 ___u Mar ARE f GST/NQO Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL PRÍKLADY NOVE VYVÍJENÝCH FARMAK A STUDOVANÝCH PŘÍRODNÍCH LÁTEK INHIBICE MITOGENNICH DRAH RETINOIDY A DALŠÍ MODULÁTORY FUNKCE TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ MODULÁTORY APOPTÓZY INHIBITORY ABC TRANSPORTÉRŮ (3. FÁZE BIOTRANSFORMACE) Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL INHIBITORY INTRACELULARNICH SIGNÁLNÍCH DRAH CH3 Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic \wMWL\ Indomethacin (selektivní inhibitor cyklooxygenáz, velmi nízký efekt na 5-LOX, 12-LOX, 15-LOX) Nodihydroguaiaretic acid (NDGA) - selektivně inhibuje 5-LOX > 12-LOX = 15-LOX » COX HO OH -OH X^ OH Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic Trans-res v crai rol 17(5-E si rad i ol MECHANISMY PROTEKTIVNICH VLASTNOSTI RESVERATROLU OH C/s-resveratrol Diethyls! ilhestrol Cumulating icenobiůtíc Phastlťniymts Ins«tion »f ^^ H c&iymts Addition *f | J-" Activation of cartmogen tšr EHcretron l DNAAdducts I Carcinogenesis Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL MECHANISMY PROTEKTIVNICH VLASTNOSTI RESVERATROLU protizánětlivá aktivita RES aktivační vlastnosti RES Arachidvdic Acid PKC signaling pathway (M-U-jnAP-l,...) Reductt cm of immune Cell prolíferat» ti Angiogenics survíilbrtce / 6»kta»> 7 \ \ \. Cupucí ,/ Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL PREVENCE / BLOKOVÁNÍ RAKOVINY PROSTATY XENOBIOTIKY Z POTRAVY (regulátory buněčného signálování a bun. cyklu) Normal Prostate Epithelial Cttl Cellular, Biochemical & Genetic Alte radom, Elevated Androgen Low to High Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN) _________ Re-growth of Prostate Cancer • Androgen-independent ♦ Overexpressed erbB family of RTKs * Overexpressed erb B1 and TGFa leading to an autocrine growth loop • Prognosis is death Additional Genetic and Epigenetic Changes a) Androgen Ablation b j 5a-reductase blockers c) Ph> lochem icats7 After 1-3 yean Anti-erbBl antibody Phytochemicals Clinical Prostate Cancer * Androgen-dcpcnóeni • locjrased PSA lev els Androgen Prostate Cancer Growth 1 Prostate Cancer Growth Inhibition * Decreased PSA levels Veterinary Research Institute, Brno, Czech Republic ifclL PREVENCE / BLOKOVÁNÍ RAKOVINY PROSTATY XENOBIOTIKY Z POTRAVY (regulátory buněčného signálování a bun. cyklu) H CH2OH OCHj Silibifiin(FIavanone) VOL Genistein (Isoflavone) Óh 6—