Podávání léčiv a lékové formy

   Farmakoterapie, léčba podáváním různých léčiv, je široce využívanou metodou léčby onemocnění,
   která nelze vyléčit chirurgickým zásahem, fyzikální terapií nebo jinými způsoby. Je však i
   důležitým doplňkem ostatních léčebných metod (viz např. podávání imunosupresiv při
   chirurgických transplantacích) a kromě toho přináší i možnost prevence vzniku některých
   onemocnění. Léčiva jsou podávána pacientům různým způsobem. Způsob podání je určen v prvé řadě
   fyzikálními a chemickými, ale i farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi léčiva.
   Současně se však při volbě způsobu podání musí respektovat charakter onemocnění (např. rozdíl
   mezi „systémovými“ onemocněními postihujícími celý organismus a lokalizovanými kožními
   projevy) a v neposlední řadě specifika pacienta (věk, těhotenství apod.) a jeho zájmy
   (neinvazivní podání). Od posouzení, jaký způsob podání je v daném příípadě optimální, se pak
   odvíjí návrh vhodné lékové formy (drug form, dosage form).

   Většina léčivých látek je tvořena krystalickými nebo amorfními prášky. V minulosti je
   lékárníci rozvažovali do malých sáčků a pacient se léčil tak, že si prášek rozmíchal ve vodě a
   vypil. I když se ještě stále říká, že pacient „bere prášky“, je takové podání již minulostí.
   Pacient dnes dostává léčivé látky upravené do léčivých přípravků vhodné formy (injekce,
   tablety, tobolky, čípky, oční kapky, masti, léčivé náplasti apod.), které – až na výjimky –
   již nezhotovují lékárníci, ale hromadně je vyrábějí farmaceutické firmy.

   Studium léčebných účinků látek ukázalo, že terapeutická účinnost a terapeutický index nezáleží
   jen na samotné účinné látce, ale i na fyzikální formě, složení a způsobu přípravy léčivého
   přípravku a také na způsobu jeho podání. Těmito faktory lze ovlivnit biologickou dostupnost,
   rychlost uvolňování léčiva z jeho lékové formy do krevního oběhu a dobu, po níž se
   v koncentrace léčiva v krevním oběhu udržuje v terapeutickém rozmezí, tj. velikost dávky,
   nástup a trvání léčebného účinku. 

   Požadavky na optimální lékovou formu jsou:

   -      Podání má být jednoduché a pacienta by mělo zatěžovat co nejméně.

   -      Léková forma by měla umožnit dopravení potřebné dávky léčiva do cílového orgánu, aniž
   by se projevily nežádoucí účinky na jiné orgány.

   -      Z léčivého přípravku by měla být uvolněna pokud možná veškerá léčivá látka nebo její
   prekurzor (profarmakum), kterou přípravek obsahuje.

   -      Rychlost uvolňování by měla být určena podle farmakokinetických parametrů léčiva, aby
   se jeho koncentrace v krevní plasmě a/nebo cílovém orgánu pohybovala po požadovanou dobu
   v terapeutickém rozmezí

   -      Rychlost uvolňování léčiva, absorpce i eliminace by měly být co nejméně závislé na
   fyziologických proměnných, jakými je např. přítomnost potravy, pH a objem tekutin v GI traktu,
   zdravotní stav a fyzická aktivita pacienta apod. 

   -      Stabilita léčivého přípravku by měla být stejná nebo raději lepší, než je stabilita
   léčivé látky

   -      Příprava lékové formy má být jednoduchá a dobře reprodukovatelná, léčivý přípravek má
   mít rovnoměrné složení

   -      Léčivý přípravek nesmí být kontaminován patogenními mikroorganismy a cizorodými
   látkami, parenterální přípravky (viz dále) musí být sterilní.

   Z hlediska místa podání se parenterální léčiva dostávají do organismu „mimo střevo“ (par
   enteron), obvykle po překonání kožní bariéry propíchnutím injekční jehlou. Perorální léčiva
   jsou podávána ústy (per os ) a konečně topická léčiva se aplikují na určité místo těla  nebo
   do tělních dutin.   

   Parenterálními přípravky jsou jednorázové injekce (bolus – od bolos = řecky hrouda) určené pro
   rychlé vpravení kapalného léčivého přípravku do organismu v jedné dávce nebo infuze pro
   dlouhodobé podání větších množství tekutin do organismu  (fundo, fusum = lat. líti).
   Jednorázové injekce se dále dělí podle místa aplikace na nitrožilní (intravenózní), podkožní
   (subkutánní), nitrosvalová (intramuskulární), méně obvyklé je podání do tepny
   (intraarteriální), do mozkových plen (intratekální, ve skutečnosti se léčivo injikuje do
   mozkomíšního moku vpichem do bederní oblasti páteře), do břišní dutiny (intraperitoneální) a
   konečně dovnitř nádoru (intratumorální). Infuze se provádí pomalým kapáním přípravku do žíly
   (léčiva, živiny) nebo břišní dutiny (peritoneální dialyzační roztoky). Parenterální podání
   bylo zatím vesměs prováděno pomocí injekční jehly, v současné době jsou však k dispozici i
   techniky umožňující podkožní podání léčiva bez vpichu injekční jehlou. Přitom se kožní bariéra
   překonává (údajně bezbolestně) úzkým proudem kapaliny nebo pevného prášku, který ze zásobníku
   tryská pod vysokým tlakem.

   Perorální léčiva zahrnují jednak přípravky, z nichž se léčiva absorbují již z ústní dutiny
   (někdy nazývané jako přípravky orální, podle os, oris – latinsky ústa), bukální (bucca –
   latinsky tvář), lingvální (lingua – lat. jazyk) nebo sublingvální podávané na nebo pod jazyk,
   zejména však tablety nebo kapsle, popř. kapky nebo roztoky, které se polykají a z nichž se
   léčivo absorbuje až v zažívacím traktu.

   Topická léčiva (topos = řecky místo) mohou být (s výjimkou rektálních čípků) považována za
   speciální skupinu parenterálních přípravků. Kutánními (cutis = latinsky kůže) topickými
   přípravky jsou emulze a roztoky, masti, krémy, gely, pasty a léčivé náplasti aplikované na
   kůži. Do tělesných dutin se aplikují rektální a vaginální čípky a masti, další topické
   přípravky se aplikují do očí (oční kapky, masti), uší a nosu. Rozšiřují se aerosolové
   přípravky pro inhalační podání (léčivo se pak absorbuje sliznicemi dýchacích cest a
   v plících). Novou skupinou topických léčiv jsou implantáty uvolňující léčiva.      

   Jak již bylo řečeno, způsob podání léčiva ovlivňuje biologickou dostupnost, dobu nástupu a
   trvání účinku.

   Prakticky úplnou biologickou dostupnost a nejrychlejší účinek mají léčiva aplikovaná přímo do
   krevního oběhu. I když léčivo může být podáno i do tepen, obvyklé je intravenózní podání, tj.
   do žíly. Léčivo se přitom nejprve rozptýlí v žilní krvi, kterou pak srdce napumpuje do plic a
   odtud se dostává s okysličenou krví k cílovým orgánům. Pomineme-li určité ztráty eliminací v
   plících, je množství léčiva v cílovém orgánu určeno poměrem množství krve v orgánu k celkovému
   množství krve. Intravenózní léčiva mohou být podávána jednorázově v jedné dávce (bolus) nebo
   ve formě infuze, dlouhodobého podávání zředěného roztoku léčiva. Infuzí je zajišťováno, že po
   určitou dobu je koncentrace léčiva v krevním oběhu udržována v terapeutickém rozmezí.
   K dlouhodobému udržování terapeutické koncentrace lze využít i intramuskulární (do svalu) 
   nebo subkutánní (pod kůži) podání. Léčivo se přitom dostává do krevního oběhu s určitým
   zpožděním po podání injekce, a také pomaleji. Jeho koncentrace závisí na tom, jak velké
   množství krve místem aplikace protéká. Pomalejší přechod do krve znamená i pomalejší
   odbourávání, účinek proto může být delší (depotní efekt) než při intravenózním podání.

   Při perorálním podání je třeba počítat s určitými ztrátami léčiva i s pomalejším nástupem
   účinku. S výjimkou léčiv absorbovaných již v ústní dutině jsou perorální léčiva po polknutí
   vystavena rozdílnému pH (v žaludku 1-3,5, ve střevech 6,5-8), působení různých hydrolytických
   enzymů a střevní mikroflory. Po absorpci z gastronintestinálního traktu prochází léčiva do
   jater, kde na ně působí metabolizující enzymy a část dávky může být eliminována žlučovými
   cestami. Teprve po tomto „prvním průchodu“ játry (first pass) se zbývající množství léčiva
   dostává do krevního oběhu. Ztráty léčiva eliminací v GI traktu a játrech byly v minulosti
   značné, vhodnou „formulací“ tablet nebo tobolek se jim podařilo ve značné míře zamezit.
   Pomalému uvolňování a ztrátám perorálního léčiva při průchodu zažívacím traktem a játry lze
   také zabránit jeho podáním pod jazyk, odkud se léčivo přímo a rychle dostává do krevního oběhu
   (např. nitráty při léčbě anginy pectoris).

   Léčiva podávaná ve formě čípků do konečníku nebo pochvy, kde je hustá síť krevních kapilár,
   mohou být rovněž absorbována přímo do krevního oběhu. Rektální čípky mohou však z konečníku
   postoupit i do středních částí střevního systému, odkud  pak přechází léčivo do žil vedoucích
   do jater. Účinku „prvního průchodu“ se proto vyhne jen asi 50% dávky léčiva obsaženého
   v rektálních čípcích.

   Nasální podání léčiv může být velmi účinné, protože nosní sliznice je poměrně dobře průchodná
   pro léčiva s menší molekulovou hmotností. Některá léčiva se aplikují ve formě nosních kapek
   nebo i vdechovaných prášků (vdechování prášku je zneužívané při „šňupání“ kokainu). Léčiva
   vdechovaná z inhalátorů ve formě velmi jemných aerosolů se dostávají až do plic, kde se
   absorbují. Účinnost inhalačního podání přitom závisí na fyzikálních charakteristikách částic
   aerosolu. Optimální velikost částic aerosolu činí asi 1,5-2,5 μm, léčiva s většími
   částicemi se zachycují spíše v horních cestách dýchacích. Plícní kanálky mají relativně velký
   povrch (asi 140 m^2) a jsou pokryty tenkou, vysoce permeabilní membránou, která je propustná
   nejen pro lipofilní látky, ale dokonce i pro polypeptidy. Inhalačně proto může být podáván
   např. kalcitonin, hormon potlačující zvýšenou aktivitu osteoklastů, buněk odbourávajících
   kosti, který se používá při léčbě osteoporózy, zkoušky inhalačního podání insulinu přinesly
   úspěchy i problémy. Výhodou inhalačního podání je, že plicní tkáň je imunologicky značně
   tolerantní. Problematická je naopak větší variabilita absorpce léčiv v plicích, která závisí 
   na objemu nádechu, rychlosti a hloubce dýchání, věku pacienta apod. Inhalační podání není
   vhodné pro kuřáky a pacienty s onemocněním dýchacích cest. Jinak se však zdá, že ani po
   několikaletém vdechování aerosolů léčiv nedochází k narušení plicní tkáně pacientů. Klinické
   studie inhalačního podání ovšem zatím neprobíhají tak dlouho, aby to bylo možné jednoznačně
   doložit.

   Podání léčiv přes kůži ve formě kapalných přípravků, mastí, past, krémů, gelů nebo léčivých
   náplastí může někdy být stejně účinné jako podkožní injekce, výhodou je přitom neinvazivní
   aplikace. Léčiva pronikají přes kůži přímo do krevního oběhu, k efektu jaterní eliminace při
   „prvním průchodu“ u nich nedochází. Průnik léčiv přes kůži je poměrně pomalý, což však může
   být výhodné z hlediska prodloužení doby účinku. Hlavní bariérou průchodu léčiva přes kůži je
   silná lipofilní keratinová vrstva. Tou relativně dobře pronikají lipofilní léčiva (např.
   steroidy), hůře léčiva hydrofilní. Jejich průchod přes kůži lze zlepšit kombinací s látkami
   zvyšujícími kožní penetraci nebo fyzikálními metodami (iontoforéza).

   Vývojem lékových forem pro různé způsoby podání se zabývá farmaceutická technologie
   (technologie léků), nazývaná též galenická farmacie neboli galenika.

   Galenika (podle Galéna z Pergama, který razil zásadu, že léčiva je nutné upravovat tak, aby je
   organismus přijal, využil a strávil), studuje léčivé přípravky jako disperzní systémy léčivé
   látky a pomocných látek, podmínky stability takových systémů a jejich vlastnosti v závislosti
   na složení a způsobu přípravy. Zabývá se studiem fyzikálních i chemických problémů
   souvisejících s přípravou léčiv, technologickými otázkami (výrobní operace a speciální
   zařízení pro výrobu léčivých přípravků), vztahy mezi složením a výrobní technologií,
   biologickou dostupností a možnostmi jejího ovlivnění různými přídavnými látkami,
   kompatibilitou účinných a pomocných látek, stabilitou léčiv a jejím ovlivňováním, fyzikálním a
   chemickým hodnocením finálních léčivých přípravků a v neposlední řadě balením a skladováním
   léčiv ve vztahu k jejich použití a stabilitě.

   Farmaceutické pomocné látky

   Léčivé přípravky neobsahují jen účinnou látku, ale i různé farmaceutické pomocné látky
   (excipienty), které  díky svým chemickým a fyzikálním vlastnostem usnadňují nebo umožňují
   zpracování léčivé látky do formy léčivého přípravku. Musí být s léčivou látkou kompatibilní,
   což znamená, že nesmí přispívat k jejímu rozkladu. Naopak by měly zlepšovat stálost přípravku
   při jeho podání (např. odolnost vůči kyselému prostředí žaludku). Vedle toho mohou ovlivnit
   biologickou dostupnost a dobu trvání účinku a případně i smyslové vjemy spojené s podáním
   (např. maskovat hořkou chuť). Na druhé straně nemají samy mít v množství, v němž jsou v
   přípravcích použity, terapeutické ani jiné výrazné biologické účinky.

   Kromě excipientů se mohou při výrobě léčiv používat další „technické“ pomocné látky (např.
   rozpouštědla), které nejsou součástí konečných léčivých přípravků. Přítomnost jejich zbytků
   v přípravku je kontrolována a nesmí překročit přípustné množství.  

   Podle své funkce v léčivém přípravku mohou být pomocné látky rozděleny na konstitutivní,
   stabilizující, ovlivňující biologickou dostupnost a upravující smyslové vjemy. Některé pomocné
   látky přitom mohou mít různé funkce, např. ethanol může být současně konstitutivní a
   stabilizující (konzervační) pomocnou látkou přípravku.

   ¨  Konstitutivní látky („vehikula“) tvoří základ léčivých přípravků a určují jejich charakter
   („konstituci“). Přípravky mohou obsahovat jedinou konstitutivní látku nebo směs více látek, a
   to obvykle ve velkém přebytku vzhledem k účinné látce.

   Důležitou konstitutivní složkou injekcí, suspenzí a roztoků je voda. Na kvalitu vody klade
   farmaceutická technologie velký důraz. Voda musí být připravována, transportována, skladována
   a kontrolována předepsaným způsobem. Nejvyšší kvalitu musí mít „voda pro injekce“, která musí
   být sterilní. Připravuje se destilací nezávadné pitné vody, která je  nejprve zbavena pevných
   částic a mikroorganismů mikrofiltrací a organických látek absorpcí na uhlí a nakonec
   demineralizována, obvykle reverzní osmózou (protlačováním membránami s póry, které propustí
   jen molekuly vody, ne však již rozpuštěné soli a jiné látky). Přechovávána musí být buď při
   5°C nebo 60-90°C, aby se zabránilo její mikrobiální kontaminaci. V rozvodech musí cirkulovat,
   protože za statických podmínek může být kontaminována pyrogenními (horečku způsobujícími)
   látkami. Pro přípravu nesterilních lékových forem se používá „voda čištěná“, obvykle
   demineralizovaná voda připravená reverzní osmózou. Vehikulem olejových injekcí jsou nejčastěji
   kukuřičný, bavlníkový, arašidový nebo sezamový (nejstabilnější) olej. Olej pro injekce musí
   být neutrální (číslo kyselosti < 0,3). Častým vehikulem kapalných přípravků typu kapek,
   tinktur apod., je ethanol, který se většinou používá ve směsích s vodou. Dalšími povolenými
   pomocnými kapalnými a polotuhými hydrofilními látkami, obvykle používanými ve směsích s vodou,
   jsou 1,2-propandiol (propylenglykol), 1,3-butandiol (butylenglykol), polyethylenglykoly (ve
   farmaceutické terminologii nazývané makrogoly) a glycerol.

   Základy topických lipofilních přípravků (mastí, past a gelů) obvykle tvoří rostlinné oleje i
   další lipofilní kapalné látky, jako je parafinový olej, silikony, polosyntetické i syntetické
   oleje na bázi esterů mastných kyselin, často ve směsi s polotuhými nebo tuhými tuky (vazelína,
   parafin, sádlo a jiné živočišné tuky, hydrogenované oleje a vosky). V dermatologii se však
   používají hydrofilní masti a gely, jejichž základem může být škrobový hydrogel (škrobový maz
   dispergovaný v glycerolu), směs kapalných a tuhých polyethylenglykolů nebo další hydrofilní
   gelotvorné látky (viz látky zvyšující viskozitu). Krémy jsou emulzní přípravky buď typu „voda
   v oleji“ nebo „olej ve vodě“. Základ léčebných i kosmetických krémů tvoří kyselina stearová,
   stearylalkohol, cetylakohol, estery kyseliny myristové, palmitové a stearové s vyššími
   alkoholy.

   Konstitutivní složkou čípků bývalo nejčastěji kakaové máslo, které taje při teplotách blízkých
   teplotě těla. V současné době je nahradily „neutrální tuky“, syntetické nebo polosyntetické
   triglyceridy s podobným bodem tuhnutí. Při přípravě vaginálních čípků se jako základ používají
   polyethylenglykoly (makrogoly). Základní složkou zásypů může být talek, uhličitan vápenatý,
   uhličitan hořečnatý, koloidní oxid křemičitý (aerosil), kaolin, bílá hlinka, bentonit, oxid
   titaničitý, škroby, mikrokrystalická celulosa a laktosa 

   ¨  Stabilizující látky mohou mít jak chemický, tak i fyzikální stabilizující účinek. Chemické
   stabilizátory se používají k ochraně chemicky nestálé účinné látky před oxidací, katalytickým
   rozkladem a mikrobiální kontaminací. Ke stabilizaci fyzikálního (disperzního) stavu lékových
   forem se používají především povrchově aktivní látky a látky zvyšující viskozitu.

   Antioxidanty chrání citlivé léčivé látky, popř. i vehikulum, v němž je léčivá látka obsažena,
   před účinkem kyslíkatých radikálů. Používají se v těch případech, kdy nelze škodlivý vliv
   kyslíku vyloučit inertizací prostředí (náhradou vzduchu v lahvičce s injekcí dusíkem, argonem
   nebo oxidem uhličitým), popř. zamezením přístupu světla, které vznik kyslíkatých radikálů
   podporuje. Ve vodném prostředí slouží jako antioxidanty např. kyselina askorbová, cystein a
   siřičitany, v tukovém prostředí masťových základů tokoferoly, estery vyšších mastných kyselin
   s kyselinou askorbovou, butylhydroxyanisol a butylhydroxytoluen, a propylester kyseliny
   gallové. Oxidativní rozklad katalyzují ionty některých kovů, zejména železa. Účinek
   antioxidantů proto zesiluje přídavek chelatujících látek, jako jsou soli
   ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA, ve farmaceutické terminologii edetová kyselina) nebo
   organické vícesytné kyseliny (citronová, vinná, citrakonová), popř. – v lipofilním prostředí –
   estery kyseliny citronové s vyššími mastnými kyselinami.

   Léčivé látky jsou zpravidla dostatečně stálé jen v určitém rozmezí hodnot pH. K nastavení
   optimálního pH kapalných přípravků se používají pufry, nejčastěji fosfátové, acetátové,
   borátové nebo citrátové. Pufry slouží i k úpravě pH některých topických přípravků tak, aby co
   nejvíce odpovídala hodnotě pH v místě aplikace (pH 4,5 – 5,6 u přípravků  používaných v
   dermatologii, 7,3-7,4 u očních kapek).

   Parenterální přípravky musí být sterilní, tj. zcela prosté mikroorganismů. Oční, nosní, ušní a
   vaginální přípravky smí obsahovat max. 100 mikrobiálních buněk na 1 g (1 ml). Ostatní
   přípravky mohou obsahovat mikroorganismů více, nesmí však mezi nimi být žádný patogenní druh.
   K zábraně mikrobiální kontaminace se používají konzervační látky (preservatives). Jde o látky
   fenolického charakteru, jako methyl- nebo propylparabeny (estery p-hydroxybenzoové kyseliny),
   thymol, fenol a krezoly, kyseliny sorbová a benzoová, alkoholy (chlorbutanol, benzylalkohol,
   fenylethylakohol),  kvarterní amoniové soli (benzalkonium chlorid, cetylpyridinium chlorid,
   1-[(ethoxykarbonyl)-pentadecyl]trimethylamo-nium bromid (= Septonex), poly(dimethylpropyl
   ammonium bromid) (= Polyquat), biguanidy (chlorhexidin, bromhexidin), bromované
   nitrosloučeniny (bronopol, bronidox). V očním lékařství se přes úsilí o ochranu životního
   prostředí jako konzervovadla udržely některé sloučeniny rtuti (sodná sůl
   ethylmerkurithiosalicylové kyseliny = thiomerosal, merthiolát).

   Povrchově aktivní látky (tenzidy, surfaktanty) jsou látky s amfifilním (obojetným)
   charakterem, což znamená, že část jejich molekuly je hydrofilní a druhá část lipofilní.
   Charakterizuje jej hodnota HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance), poměr mezi hydrofilitou a
   lipofilitou jejich částí. Při hodnotě HLB do 9 převládá lipofilní charakter tenzidu, hodnoty
   9-11odpovídají vyváženému charakteru a při hodnotách nad 11 převládá hydrofilita. Používají se
   jako emulgátory, smáčedla a solubilizátory k přípravě a fyzikální stabilizaci disperzí a při
   převádění špatně rozpustných léčivých látek do roztoků. Tenzidy se hromadí na fázovém rozhraní
   tak, že jejich hydrofilní část směřuje k hydrofilnějšímu a lipofilní k méně hydrofilnímu
   prostředí. Přitom dochází ke snížení povrchového napětí na fázovém rozhraní. Toho lze využít
   k přípravě a stabilizaci emulzí, kdy tenzidy slouží jako emulgátory. Je-li koncentrace tenzidu
   vyšší, mohou ve vodném prostředí jejich molekuly asociovat za vzniku uspořádaných micel
   s lipofilním vnitřkem a hydrofilním vnějším povrchem. V prostředí lipofilních kapalin, např.
   olejů, se mohou tvořit „obrácené“ micely, tj. vně lipofilní a uvnitř hydrofilní. Určité
   množství (do 10% vztaženo na hmotnost tenzidu) špatně rozpustného léčiva se může ve vnitřním
   prostředí micel rozpouštět za vzniku „micelárních roztoků“. Ionogenní tenzidy se podle
   charakteru svých skupin dělí na kationoidní (sem patří výše zmíněné kvarterní amoniové
   sloučeniny), anionoidní (soli monoesterů kyseliny sírové s vyššími alifatickými alkoholy,
   např. sodné soli laurylsulfátu, hexa- a  oktadecylsulfátu, alkylsulfonátů, jako je sodná sůl
   hexadecylsulfonové kyseliny nebo kyseliny dioktylsulfojantarové) a amfoterní (lecithiny,
   želatina nebo amidoalkylbetainy). Nejpočetnější skupinu tvoří neionogenní tenzidy (vyšší
   alifatické alkoholy, jejich ethery s polyethylenglykolem, lanolin, cholesterol, estery
   cholesterolu, ethery polyethylenglykolu s glyceridy vyšších mastných kyselin a
   polyoxyethylované oleje, „polysorbáty“ = estery sorbitanu s vyššími mastnými kyselinami a
   jejich polyoxyderiváty, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, estery glykolu nebo
   propylenglykolu a vyšších mastných kyselin).

   Látky zvyšující viskozitu stabilizují lékové formy tvořené disperzemi omezením Brownova pohybu
   dispergovaných částic a tím i zabráněním jejich agregace. Patří mezi ně přírodní polysacharidy
   (arabská guma, tragant, algináty, hyaluronát, škroby), modifikované celulosy (methylcelulosa,
   sodná sůl karboxymethylcelulosy, hydroxyethylcelulosa), karboxymethylovaný škrob, želatina,
   některé polymery (polyvinylpyrrolidon –„povidon“, polyvinylalkohol – „poviol“, polymery
   akrylové kyseliny – „karbopoly“, polymery methakrylové kyseliny a methyl methakrylátu. Ve
   vyšších koncentracích se používají jako základ hydrofilních gelů.  

   ¨  Některé pomocné látky v pevných a topických léčivých přípravcích mohou ovlivňovat
   biologickou dostupnost léčivé látky. Při výrobě tablet a tobolek (kapslí) se používají plniva
   vytvářející hmotu přípravku, dále pojiva, rozvolňovadla, kluzné látky a případně i absorbenty
   a regulátory vlhkosti. Při výrobě potahovaných tablet se používají ještě leštiva a filmotvorné
   a potahové látky. Biologická dostupnost topických přípravků závisí na průstupu léčiva přes
   kůži, k jejímu urychlení slouží přídavky urychlovačů penetrace.

   Obsah účinných látek v tabletách může někdy být i menší než 1 mg. Kdyby se tyto látky přímo
   lisovaly, byl by objem tablet velmi malý. To by komplikovalo výrobu i balení tablet, stejně
   jako pacientovu manipulaci s nimi. Z tohoto důvodu se účinná látka mísí s plnivy (fillers),
   inertními látkami, které vyplňují objem přiměřeně velkých tablet. Volí se tak, aby kromě
   funkce výplně objemu tablety přispívaly ke zlepšení vlastností tabletované směsi (tokové a
   lisovací vlastnosti tabletoviny, absorpce a regulace obsahu vlhkosti) i hotových tablet
   (mechanická pevnost, rozpadavost a rozpustnost). Jako plnivo se nejčastěji používá laktosa
   (různé typy: bezvodá – tam, kde je přítomnost vody nežádoucí; hydrát, kde voda nevadí; laktosa
   sušená v rozprašovací sušárně – tvořená dobře „tekoucími“ sférickými aglomeráty krystalických
   i amorfních částic), jiné cukry (sacharosa a její směsi s invertním cukrem nebo modifikovanými
   dextriny – hlavně ve „žvýkacích“ tabletách, mannitol), dále pak mikrokrystalická celulosa,
   škroby a modifikované škroby, ale i některé anorganické soli (uhličitan hořečnatý nebo
   vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát a fosforečnan vápenatý).

Pojiva (binders) slouží ke zlepšení vzájemné adheze částic tabletoviny, nesmí však bránit rozpadu
tablety a uvolnění účinné látky. Při přímém lisování směsí do tablet se uplatňují suchá pojiva,
která současně slouží jako plniva. Připravuje-li se nejprve granulát (viz dále) a teprve ten lisuje
do tablet, mohou se pojiva přidávat i ve formě roztoků nebo gelů. Vhodnými „mokrými“ pojivy jsou
zejména přirozené nebo modifikované polysacharidy i syntetické polymery, které byly zmíněny výše
mezi látkami zvyšujícími viskozitu. 

   Pevně slisované tablety by mohly procházet zažívacím traktem beze změny, aniž by se z nich
   uvolnila účinná látka. Aby se tak nestalo, přidávají se do tablet rozvolňovadla
   (disintegrants), která zajistí jejich rozpad. Mechanismus jejich účinku může být různý.
   Některá rozvolňovadla vytváří v tabletě síť mikrokanálků, jimiž ve vlhkém prostředí GI traktu
   proniká do jádra tablety voda, která naruší síly odpovědné za adhezi částic. Mezi tento typ
   rozvolňovadel patří především škrob, mikrokrystalická celulosa a formaldehydem sesíťovaný
   kasein. Jiná rozvolňovadla jsou tvořena částicemi, které při styku s vodným prostředím
   bobtnají a tím tabletu roztrhnou. Patří mezi ně jiné polysacharidy, jako agar, algináty a
   rostlinné gumy. U některých látek se na rozvolňovacím účinku mohou podílet oba mechanismy
   (škroby modifikované esterifikací kyselinou glykolovou). V šumivých tabletách se jako
   rozvolňovadla používají směsi kyseliny vinné nebo citronové a hydrogenuhličitanu sodného,
   které v přítomnosti vody uvolňují oxid uhličitý. Do suché tabletoviny se přidávají až těsně
   před lisováním, aby nedošlo k jejich předčasnému rozkladu.

   Kluzné látky (glidants) slouží ke zlepšení tokových vlastností tabletoviny před lisováním do
   tablet tím, že snižují tření mezi částicemi tabletované směsi. Zamezují tím vytváření
   prázdných míst („mostů“) v násypkách tabletovacích lisů i lisovacích matricích a tím zajišťují
   větší hmotnostní i obsahovou rovnoměrnost tablet. Patří mezi ně zejména škrob, talek (mastek),
   koloidní oxid křemičitý a stearan hořečnatý. Kluzné látky mohou současně sloužit i jako
   antiadhezivní látky (lubricants, antiadherents), které se používají je snížení frikčních sil
   mezi tabletovinou a kovovými povrchy. Brání tak nalepování tabletoviny na razníky a raznice
   (matrice) tabletovacích lisů a současně působí i jako kluzné látky.

   Absorbenty se většinou používají v případě, kdy složkou tablety má být kapalná nebo polotuhá
   látka. V takovém případě se látka rozpustí a roztok nasákne do vhodného absorbentu. Pevný
   absorbent s účinnou látkou se pakpak dále zpracovává jako kdyby šlo o prášek léčivé látky.
   Jako absorbenty mohou být použita mnohá běžná plniva, dále pak různé porézní minerální látky,
   jako je kaolin nebo bentonit. Je-li kapalná složka těkavá (nitroglycerin apod.), pak se může
   jejím ztrátám odpařováním zabránit přídavkem fixačních látek, jako jsou např.
   polyethylenglykoly. Zvláštním typem absorbentů jsou regulátory vlhkosti, jako je silikagel.
   Ten se přidává do tabletoviny v případě, že léčivá látka je silně hygroskopická.

   Potah tablet může plnit řadu funkcí. Může zabránit nepříjemným chuťovým vjemům, zvyšovat
   stabilitu, popř. regulovat rychlost uvolňování léčiva. Dříve se k potahování tablet používal
   roztok sacharosy obsahující arabskou gumu a želatinu a případně i škrob. Nověji se tablety
   potahují filmotvornými látkami, jakými jsou zejména kopolymery esterů kyseliny akrylové a
   methakrylové (chráněný název Eudragit), polyvinylpyrrolidon a některé deriváty celulosy
   (ethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, acetylovaná a ftaloylovaná celulosa). Některé
   potahové látky se nerozpouštějí v kyselém prostředí, jaké je v žaludku, ale až v mírně
   alkalickém prostředí ve střevech. Při jejich použití se získá „enterický“ potah, který chrání
   účinné látky tablety před kyselou hydrolýzou v žaludku a zlepšuje tak účinnost podání. Takovou
   potahovou látkou je šelak, který je však v současné době nahrazován modifikovanými celulosami
   (ethylcelulosa, ftalát hydroxypropylcelulosy) nebo vhodnými „enterosolventními“ polymery
   (acetylovaný a ftaloylovaný polyvinylalkohol, Eudragity).  

   ¨  Mezi látky upravující smyslové vjemy patří jednak farmaceutická barviva, dále látky
   upravující chuť a pach, popř. látky upravující osmotický tlak.

   Farmaceutická barviva zlepšují vzhled léčivých přípravků a současně napomáhají k jejich
   rozlišování. Mohou být integrální součástí léčivého přípravku nebo pouze složkou potahu.
   Používat se smí jen několik organických barviv a anorganických pigmentů (oxid titaničitý,
   oxidy železa). Podmínky povolování barviv jsou ve farmacii velmi přísné, takže se při výrobě
   léčiv paradoxně nesmí používat některá barviva schválená pro přibarvování potravin.  

   Chuťová a pachová korigencia se používají zejména k úpravě přípravků pro děti. Hořká a někdy i
   slaná nebo kyselá chuť léčiva se maskuje přídavky sacharosy a různých sladkých sirupů, naopak
   příliš sladká chuť se zmírňuje přídavky malého množství hořkých látek. Vnímání chuti lze
   upravit i přídavky látek zvyšujících viskozitu nebo zpracováním do formy emulzí (rybí olej).
   K úpravě nepříjemného pachu léčiv slouží různé éterické oleje. Problémy nevhodné chuti nebo
   nepříjemného pachu lze řešit i potahováním tablet nebo nahrazením tablet želatinovými
   kapslemi 

   Injekce a zejména infuze mají být isotonické, tj. mít stejný osmotický tlak jako krev. Kdyby
   měly osmotický tlak nižší (byly by hypotonické), pak by po intravenózním podání docházelo k 
   narušení krvinek a hemolýze, popř. vzniku trombů; intramuskulární nebo subkutánní podání by
   bylo bolestivé a docházelo by k nekrózám. Podobně bolestivé by mohlo být podání očních léků,
   pokud by nebyly isotonické s obsahem spojivkového vaku. K úpravě osmotického tlaku
   parenterálních přípravků se používá chlorid sodný nebo glukosa, v očních přípravcích chlorid
   sodný nebo dusičnan draselný.    

   Stejně jako u léčivých látek jsou i u pomocných látek kladeny velké nároky na kvalitu.
   Požadavky na kvalitu excipientů jsou specifikovány v lékopisech. Různé firmy dnes nabízí pro
   vývoj a výrobu lékových forem excipienty v lékopisné kvalitě připravované v souladu se
   zásadami SVP. Výroba schválených excipientů je finančně výhodná, protože umožňuje vysoké
   zhodnocení relativně levných surovin.

   Jednotlivé lékové formy a jejich výroba

   Parenterálními přípravky jsou injekce nebo infuze. Parenterální přípravky nesmí obsahovat
   viditelné pevné částice a musí být sterilní.

   Je výhodné, když parenterální přípravky jsou k dispozici ve formě pravých nebo koloidních
   roztoků připravených k okamžitému použití ve formě injekce nebo koncentrátu k naředění
   (fyziologickým roztokem, 5% roztokem glukosy apod.) na infuzi (hotové infuze by byly příliš
   objemné). Omezená stálost některých léčivých látek někdy ale nedovoluje, aby byly přechovávány
   ve formě roztoku. V takovém případě bývají injekce vyráběny ve formě sterilních pevných
   prášků, které se před použitím rekonstituují přídavkem vody pro injekc. Zatímco kapalné nebo
   rekonstituované  injekce pro přímou intravenózní aplikaci mají být tvořeny vodnými roztoky
   s pH a osmotickým tlakem shodným s krví, koncentráty pro infuze (infundibilia), které se před
   podáním mnohonásobně ředí, mohou být tvořeny i roztoky o jiné aciditě a tonicitě, léčivé látky
   mohou v nich být dokonce rozpuštěny v organických rozpouštědlech. Injekce aplikované podkožně
   nebo do svalu mohou být tvořeny i roztoky nebo emulzemi léčivé látky v olejích.

   Parenterální přípravky musí být sterilní. Sterilita sama však nestačí, parenterální přípravky
   nesmí  být ani pyrogenní, tj. nesmí obsahovat látky vyvolávající horečku. Takovými látkami
   jsou tzv. endotoxiny, což jsou liposacharidy buněčných stěn některých bakterií, které se mohou
   uvolňovat do prostředí nejen z živých, ale i usmrcených (např. sterilizací) mikroorganismů.

   Sterilizace se může provádět působením „suchého“ (např. vyhříváním na 160°C po dobu 60 minut)
   nebo „vlhkého“ tepla, kdy se předměty vyvařují nebo se na ně působí nasycenou vodní parou.
   Účinek je vyšší a doba sterilizace kratší, jestliže se sterilizace provádí v autoklávech za
   zvýšeného tlaku (0,12 – 0,13 MPa), který umožní teplotu zvýšit na 120-134°C). Sterilizace
   teplem je vhodná pro obaly a nástroje, avšak jen málo léčivých přípravků lze takto sterilovat.
   Alternativou je sterilizace chemická (nejčastěji plynným ethylenoxidem), ultrafialovým nebo
   ionizujícím zářením. Při výrobě injekcí se však nejčastěji používá sterilizace filtrací
   roztoků přes mikrofiltry o velikosti pórů 0,2 μm (zachycují bakterie), popř. 0,07 – 0,12
   μm (zachycují i viry). To, že se během výroby provedla sterilizace není ještě důkazem,
   že přípravek je skutečně sterilní, jednoznačný důkaz sterility poskytne až výsledek zkoušky na
   nepřítomnosti mikroorganismů a pyrogenních látek. Odstranění pyrogenů (endotoxinů) je
   složitější. Pyrogeny prochází póry mikrofiltrů, odstranily by je až ultrafiltrační membrány
   s ještě menšími póry. Některé materiály filtrů, nebo i aktivní uhlí, mohou však pyrogeny
   zachycovat adsorpcí. Z obalů, pomůcek a nástrojů lze pyrogenní látky odstranit působením
   tepla, přitom je však třeba vyhřívat předměty až na 250°C. Z vody se odstraní pyrogeny při
   reverzní osmóze nebo destilaci, takto připravenou apyrogenní vodou pak lze z některých
   materiálů odstranit pyrogenní látky oplachem.

   Výroba injekcí a koncentrátů pro infuze je nesmírně náročná s ohledem na požadavky na
   sterilitu prostředí, zejména v případě, že nelze provádět finální sterilizaci hotových
   vyrobených hotových přípravků teplem nebo zářením.

   Aby se zabránilo mikrobiální kontaminaci, musí se výroba parenterálních přípravků provádět za
   přísně kontrolovaných podmínek v „čistých prostorách“, tj. v prostředí prakticky zbaveném
   pevných částic a mikroorganismů. Aseptičnost prostředí je udržována účinnými
   vzduchotechnickými (mírný přetlak a častá výměna filtrovaného vzduchu, vzduchotechnicky
   ošetřené vstupy personálu a materiálu) i organizačními opatřeními (omezený přístup, speciální
   oblečení, krytí vlasů a vousů, apod.). V některých případech se určité výrobní operace provádí
   v izolátorových boxech, které jsou obsluhovány zvenčí. 

   Z technologického hlediska je však výroba kapalných roztokových injekcí a koncentrátů pro
   infuze dosti jednoduchá. Léčivá látka se rozpustí v menším množství rozpouštědla (vody pro
   injekce apod.), přidají se pomocné látky, po rozpuštění se doplní objem na předepsanou hodnotu
   a roztok se zfiltruje přes membránový filtr nebo soustavu filtrů o různé porozitě. Tím se
   získá sterilní roztok, který se plnícím zařízením asepticky rozplňuje do čistých sterilních
   lahviček z bílého nebo tmavého skla. Lahvičky se zazátkují sterilními zátkami z biologicky
   inertní pryže a zátky zajistí proti otevření hliníkovými plíšky – pertly. Na materiál lahviček
   i zátek jsou kladeny vysoké nároky, sklo ani pryž zátek se nesmí injekčním roztokem vyluhovat.
   Po zapertlování se lahvičky opatří štítky a zabalí. Dříve se většina injekcí plnila do
   skleněných ampulí, které byly nejprve manuálně a později automaticky zatavovány. Ampule byly
   z tenkého skla, aby se mohl vršek po naříznutí odlomit. Přitom však hrozilo rozbití a poranění
   ošetřujícího. Ve snaze ještě více zjednodušit manipulaci a zvýšit bezpečnost nemocničního
   personálu i pacientů se některé injekční přípravky nyní plní přímo do jednorázových injekčních
   stříkaček.

   Některé látky nejsou tak stálé, aby mohly být přechovávány v roztoku. V takovém případě se
   injekce a koncentráty pro infuze podrobí lyofilizaci, sušení ve zmrzlém stavu. Sterilní roztok
   léčiva se asepticky rozplní do lahviček, na něž se nasadí speciální lyofilizační zátky. Ty
   mají ve spodní části vybrání, které dovoluje obsah lahvičky s nedotlačenou zátkou evakuovat.
   Pak se roztok v lahvičkách zmrazí ochlazením na –35 až –45°C a obsah se evakuuje, aby led
   vysublimoval. Lahvičky se při sublimaci („primárním sušení“) mohou přihřívat, protože obsah se
   sublimační teplem ochlazuje, teplota však nesmí překročit eutektickou teplotu, při níž roztok
   taje. Po vysublimování ledu se obsah dosušuje, obvykle při 20-40°C („sekundární sušení“), aby
   měl předepsaný obsah vlhkosti. Nakonec se kontejner s lahvičkami zavzdušní (místo sterilního
   vzduchu se k tomu mohou použít inertní sterilní plyny), lahvičky uzavřou mechanickým
   dotlačením zátek, zapertlují, opatří štítky a vloží do obalů. Při lyofilizaci se k léčivé
   látce mohou přidávat pomocné látky, které vytváří objem lyofilizátu (mannitol, laktosa), popř.
   ochranné látky, které mohou lyofilizát stabilizovat nebo zabránit poškození některých léčiv,
   která nesnáší zmrazení (např. trehalosa při lyofilizaci bílkovin). Stabilitu lyofilizovaných
   látek lze zvýšit i specifickým provedením lyofilizace, tzv. anealací, kdy se místo amorfního
   získává krystalický nebo alespoň částečně krystalický produkt.

   Alternativou k lyofilizaci je sušení na rozprašovací sušárně a sterilní rozplňování prášků.
   Tato technika je velmi náročná na dodržování podmínek zaručujících stabilitu léčiva,
   reprodukovatelnost a aseptičnost výroby. Možné je i aseptické rozplňování prášků získaných
   krystalizací nebo jinou technikou. Přitom se však obvykle musí sterilizovat finální přípravek,
   buď účinkem chemických sterilizačních látek (ethylenoxid) nebo zářením.

   Sterilní suspenze pro injekce se připravují buď aseptickým mísením sterilního prášku
   (získaného na rozprašovací sušárně nebo sterilní krystalizací) a sterilního vodného vehikula
   (zfiltrovaný roztok stabilizujících a konzervačních látek ve vodě  pro injekce) nebo se smísí
   dva sterilní roztoky, přičemž se suspenze vysráží. Prvním způsobem se např. připravuje injekce
   se suspenzí penicilinu G, druhým suspenzní injekce testosteronu. Mixováním dvou nemísících se
   sterilních kapalin se připravují i injekční emulze (tuková emulze pro parenterální
   výživu).     

   Výroba perorálních přípravků je méně náročná než výroba injekcí, pokud jde o aseptičnost.
   Většinou však bývá mnohem složitější po technologické stránce. 

   Perorální kapalné přípravky, jako jsou „kapky“ a sirupy (pro dětské pacienty) jsou tvořeny
   roztoky, suspenzemi a emulzemi léčivých látek. Vyrábí se rozpuštěním, suspendováním nebo
   emulgováním léčivé látky ve vodě nebo vodných roztocích pomocných látek (povrchově aktivní
   látky, cukry nebo jiná chuťová korigencia, látky upravující aciditu, konzervační látky,
   barviva apod.), popř. ethanolu, filtrací a rozplněním do primárního obalu (obvykle lahvičky),
   uzavřením standardním nebo kapacím uzávěrem, popř. bezpečnostním uzávěrem, který malé děti
   nedovedou otevřít, opatřením obalu štítkem a vložením spolu s příbalovým letákem do
   sekundárního obalu (krabička). Mezi kapalné přípravky patří i nálevy a odvary, za tepla
   získané vodné výluhy léčivých bylin a tinktury a extrakty, připravované vyluhováním bylin
   ethanolem, vodou nebo vodným ethanolem a případným zahuštěním. Extrakty mohou být také
   odpařeny do sucha nebo vysušeny na rozprašovací sušárně. Takto zpracované se pak používají
   jako stabilní polotovar pro přípravu tinktur a léčivých sirupů. 

   Nejstarší pevnou lékovou formou léčivých látek byly dělené prášky. Byly to rozvážené léčivé
   látky nebo jejich homogenní směsi s pomocnými látkami balené do sáčků. Prášky se pak
   rozpustily nebo rozmíchaly ve vodě s níž se vypily. Některá léčiva s nepříjemnou chutí se
   navažovala do chuťově inertních oplatkových tobolek (kapslí), které pacient polykal.

   Oplatkové tobolky se používaly ještě v 50. letech 20. století. Plnily se zprvu v lékárnách
   („Harburn“, prášek proti horečnatým onemocněním obsahující chinin), později je dodávali
   výrobci léčiv již naplněné (Harbureta). Polykání velkých oplatkových tobolek činilo řadě
   pacientů potíže. Byly proto postupně nahrazovány tvrdými želatinovými tobolkami vyráběnými
   z čisté želatiny s přídavkem plastifikátorů (nejčastěji glycerin, může to však být i sorbitol
   nebo propylenglykol). Množstvím plastifikátoru je určena „tvrdost“. Tvrdé tobolky obsahují
   0,3-1% plastifikátoru. Vedle toho může být do želatinové hmoty přidáváno i menší množství
   cukru a  povolená barviva. Po vysušení obsahují tobolky 6-10% vody. Od doby, kdy prokázal
   přenos bovinní spongiformní encefalopatie („nemoc šílených krav“) na lidi, se želatina určená
   na tobolky nesmí vyrábět z hovězích kostí a kromě toho se musí pečlivě testovat, aby bylo
   zaručeno, že neobsahuje infekční priony.

   

   Oplatkové i tvrdé želatinové tobolky jsou dvoudílné. Spodní část se naplní léčivou látkou nebo
   její směsí s plnivem a kapsle se uzavře kloboučkem. Po polknutí v žaludku tobolky nabobtnají, 
   změknou a léčivá látka se z nich  uvolní. Působením formaldehydu lze želatinu vytvrdit tak, že
   odolá působení žaludeční šťávy. Z tvrzené tobolky se léčivo uvolňuje až v mírně alkalickém
   prostředí ve střevech. Upravená tobolka má odolávat 2-3 hodiny působení žaludeční šťávy ( 0,1
   M HCl), při neutrálním až mírně alkalickém pH a v přítomnosti pankreatických enzymů se naopak
   má do 1 hodiny rozpadnout. Formaldehydem tvrzené tobolky to vždy nesplňovaly. Tvrzení proto
   bylo nahrazeno nanesením „enterosolventního“ (až ve střevech se rozpouštějícího) potahu na
   tobolku.

   Do tobolek se na automatickém plnícím zařízení plní prášek léčivé látky, který může být
   upraven rozemletím na vhodnou velikost a/nebo smísen s plnivem. Rozemleté částice mají lepší
   tokové vlastnosti, takže se plní do tobolek snáze než některé formy krystalků látky a tobolky
   mají lepší obsahovou rovnoměrnost. Pro další zlepšení tokových vlastností se k práškovitému
   léčivu nebo jeho směsi s plnivem přidávají kluzné látky. Po důkladném promísení a
   zhomogenizování se směs rozplňuje. Plnící zařízení nejprve usadí prázdné tobolky ve vertikální
   poloze, zvedne klobouček a spodní část zaplní určeným množstvím prášku s léčivem. Pak stroj
   tobolku uzavře kloboučkem, zajistí proti otevření a vytlačí z lůžka. Zábranou proti
   samovolnému otevření je nejčastěji opatření tobolky „páskem“ (banding), tj. nanesením horkého
   roztoku želatiny na rotující kapsli. Přitom se mezi kloboučkem a tělem tobolky vytvoří
   želatinový uzavírací proužek. Jinou možností je „zapečetění“ (sealing), tj. zvlhčení styčné
   plochy spodní části a víčka ethanolem a vysušení. Některé tobolky se uzavírají pouze
   zatlačením kloboučku, který má po celém obvodu dovnitř vypouklý vrub, do spodní části, která
   je opatřena vybráním, do něhož vrub kloboučku zapadne. Hotové naplněné tobolky mohou být
   potištěny. Moderní automatické kapslovací zařízení dokáže naplnit a uzavřít i statisíce
   tobolek za hodinu.

   Vedle tvrdých tobolek se používají i měkké želatinové tobolky. Plní se do nich kapalné
   přípravky.

   Měkké želatinové tobolky se mohou používat pouze pro kapalné přípravky obsahující nanejvýš 5%
   vody. Jsou to zpravidla roztoky nebo suspenze léčivých látek ve vehikulech olejovitého
   charakteru (jedlé oleje, syntetické a polosyntetické estery glycerolu) nebo v
   nízkomolekulárních polyethylenglykolech (PEG 400, 600). Tobolky nejsou dodávány jako
   polotovar, ale vytvoří se z želatinové hmoty obsahující větší množství plastifikátoru přímo
   v plnícím stroji. Stroj pak do tobolky nastříkne určené množství kapaliny a uzavře plnící
   otvor.

   Hotové tobolky se mohou nasypat do lahviček, nejčastěji se však uzavírají do „blistrů“
   tvořených lisováním vytvarovanou plastovou nebo hliníkovou folií, na níž je přivařena rovná
   folie.

   Blistrovací zařízení přitom nejprve  kapsle vloží do výdutí vytvarované folie. Ta bývá
   nejčastěji z PVC. PVC folie se za tepla dobře tvarují a dobře uzavírají, jsou však částečně
   propustné pro vlhkost a kyslík, což může negativně ovlivňovat stabilitu zablistrovaných
   přípravků. Pro léčiva citlivá na vlhkost se proto používají folie z PVDC
   (polyvinylidendichlorid) nebo laminovaného hliníku. Nově bylo technicky dořešeno blistrování
   léčiv do folií z polypropylenu, který je rovněž pro vodní páru málo propustný a přitom
   z ekologického hlediska vhodnější než chlorované polymery. Po vložení tobolky se spodní část
   blistru překryje rovnou, obvykle hliníkovou, potištěnou folií, která je na spodní straně
   laminována tenkou vrstvičkou plastu. Tlakem a zahřátím se obě folie pevně spojí. Hotové
   blistry se pak balí do sekundárních obalů, kterými obvykle jsou potištěné kartonové krabičky.

   Plnění tvrdých tobolek může být usnadněno, jestliže se místo prášku použije granulát tvořený
   většími částicemi obsahujícími léčivo a pomocné látky.

   Granulát  se může připravovat buď suchou nebo mokrou granulací. Při suché granulaci se léčivá
   látka smísí  s pomocnými látkami a směs se slisuje do velkých tablet („briket“) nebo ve
   válcových kompaktorech (roller compactor) stlačí do plochých pásků. Aglomeráty se pak rozmělní
   na částice vhodné velikosti. Suchá granulace je technologicky jednodušší, je vhodná pro látky
   citlivé na vlhkost, nevýhodou je vyšší prašnost. Při vlhké granulaci se k práškovité směsi
   léčivých látek přidává vlhčivo. Tím může být voda nebo vodné roztoky, ale i organická
   rozpouštědla, jako je ethanol (v tomto případě musí být zařízení v nevýbušném provedení). Po
   rozmíchání se ze zvlhčené hmoty připraví zrna granulátu protlačením přes síto nebo štěrbinu.
   Následuje sušení, po němž se granulát zhomogenizuje a přesije. Tím se rozruší sekundární
   slepence vzniklé při sušení. Moderní fluidní granulátory umožňují provádět všechny operace
   mokré granulace v jednom zařízení. Nejprve se směs léčiva s pomocnými látkami důkladně
   promíchá v proudu studeného vzduchu vháněného do granulátoru. Po promíchání se na vznášející
   se částice  nastřikuje vlhčící kapalina. Částice  se přitom slepují na stále větší aglomeráty.
   Po dosažení požadované velikosti se studený vzduch nahradí teplým a granulát se vysuší.
   V jiných granulátorech se granulát suší mikrovlnami, výhodou je rychlé vysušení  za relativně
   nízkých teplot a snížení prašnosti.     

   Nejlépe se do tobolek plní pelety, granulát tvořený částicemi kulovitého tvaru.

   Pelety se získávají vytlačováním pastovité směsi pomocných látek s léčivem v extrudérech,
   rozsekáním vytlačované hmoty na válečky, jejichž tvar se pak zaoblí  rotací v komoře
   sferonizéru. Nakonec se pelety vysuší a případně opatří vhodným potahem. Způsob přípravy,
   složení pelet, resp. druh a síla potahu ovlivňují rychlost uvolňování léčiva. U některých
   moderních léčivých přípravků se dosahuje dlouhodobého uvolňování léčiva tím, že se kapsle
   naplní směsí několika druhů pelet.   

   Tablety jsou nejběžnější pevnou lékovou formou. Vyrábí se buď přímým lisováním směsi léčiva
   s pomocnými látkami nebo lisováním granulátu připraveného suchou nebo mokrou granulací.

   Předchůdcem tablet byly pilulky, které se připravovaly ručně rozmícháním zvlhčené směsi léčiva
   s plnivy a dalšími pomocnými látkami, vyválením, rozřezáním válečku na kousky, zakulacením a
   vysušením, popř. dražováním cukerným roztokem. Jiné typy se vyráběly i odléváním nebo
   odkapáváním taveniny do chladící kapaliny.   

   Nejjednodušším a tedy i nejlevnějším postupem výroby tablet je přímé lisování práškovité směsi
   léčiva s pomocnými látkami.

   Léčivá látka není přitom vystavena působení vlhkosti ani vyšších teplot při sušení Obsah
   rozkladných produktů je proto nižší, stabilita léčiva vyšší. Uvolňování léčiva z tablety
   (disoluce) je jednostupňové, tableta se přímo rozpadá na primární částice léčivé látky.  Přímé
   lisování však nelze použít pro všechna léčiva. Prášková směs, zejména pokud v ní převažuje
   účinná látka, bývá špatně lisovatelná, popř. může mít špatné tokové vlastnosti. Na závadu může
   být i elektrostatický náboj částic. Raznice (matrice) tabletovacího lisu nemusí být práškovou
   směsí rovnoměrně zaplněny a výsledkem pak jsou nepřijatelně velké rozdíly v hmotnosti tablet.
   Jindy mohou velké rozdíly v sypné hmotnosti složek způsobit, že jejich směs není homogenní.
   V takovém případě nadměrně kolísá obsah účinné látky v tabletě.

   Ze zmíněných důvodů je v mnoha případech nutné připravovat tablety lisováním granulátu.

   Granuláty jsou polotovary, jejichž příprava suchou nebo mokrou granulací byla zmíněna
   při plnění tobolek. Tablety připravené lisováním granulátu mají rovnoměrnější složení a lepší
   mechanické vlastnosti než tablety získané přímým lisováním. Jejich rozpad v žaludku nebo
   střevech je dvoustupňový: tableta se nejprve rozpadne na granule a ty se pak rozloží na
   primární částice.   

   Tablety se lisují v excentrických výstředníkových nebo rotorových (rotačních) lisech s jednou
   nebo více raznicemi (matricemi). Raznice jsou opatřeny horním a dolním razidlem (razníky,
   trny) z vysoce kvalitní nerezové oceli, která může být potažena vrstvičkou polymeru
   s antiadhesivními vlastnostmi (silikony, teflon).

   Raznice se pomocí násypky naplní práškovou směsí nebo granulátem, pak se tabletovina tlakem
   horního a dolního razidla slisuje. Výlisek je pak z raznice vytlačen a postup se opakuje.
   Některé stroje umožňují i výrobu vícevrstvých tablet.

   Výlisky z tabletovacího lisu se někdy používají přímo jako takové, jindy slouží jako polotovar
   (jádro) k přípravě potahovaných tablet (obduket).

   potahování se dříve provádělo v dražovacích bubnech, jako potahy se přitom používaly roztoky
   sacharosy. Dnes se  jádra tablet potahují roztoky filmotvorných látek. Ty se nanášejí
   postřikem na jádra vznášející se v proudu vzduchu ve fluidním potahovacím zařízení. Hotová
   tableta se nakonec balí do primárních obalů. Těmi mohou být lahvičky, dnes však častěji
   blistry (viz balení tobolek). Dříve se místo plastových nebo hliníkových blistrů používaly
   celofánové obaly.

   Topické léčivé přípravky jsou v převážné míře určeny pro neinvazivní aplikaci na kůži (kutánní
   přípravky), nehty, popř. i vlasy, mohou však být aplikovány i do očí nebo na různé sliznice
   (nosní, poševní, střevní). Způsobu použití odpovídají různé formy přípravků. Vyrábí se
   rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním léčiva v kapalném, čípkovém, masťovém, gelovém
   apod. základu (vehikulu).

   Nejčastější lékovou formou kutánních (kožních) kapalných topických přípravků jsou lotia (český
   farmaceutický název „omývadla“), která mohou být roztoková, emulzní nebo suspenzní. Dalšími
   typy jsou léčivé mycí gely a šampony a také „tekuté zásypy“, koncentrované tixotropní suspenze
   s obsahem tuhé fáze dosahujícím až 50%. Mezi topické kapalném přípravky patří i oční, nosní a
   ušní kapky (instilace). Vehikulem je v nich nejčastěji voda nebo vodné roztoky, dále pak různě
   koncentrovaný vodný ethanol, popř. vícesytné alkoholy, jako je propylenglykol nebo glycerin.
   Výroba je v podstatě stejná jako v případě perorálních kapalných přípravků. Poněkud větší
   nároky na technologii přináší výroba snad jen v případě, že kapalný přípravek je dodáván ve
   formě nasáklých papírových, gázových nebo polymerních polštářků nebo houbiček. Požadavky na
   sterilitu nejsou většinou příliš vysoké, sterilita je však vyžadována u  přípravků určených
   pro ošetření vážnějších poranění kůže a očních kapek.

   Další skupinu topických léčiv tvoří polotuhé kutánní přípravky. Masti obsahují léčiva
   rozpuštěná nebo suspendovaná v lipofilním nebo hydrofilním masťovém základě. V pastách je
   zvýšené množství pevného podílu. Krémy jsou emulzní přípravky, jejichž základem je emulze typu
   voda v oleji (w/o) nebo olej ve vodě (o/w). Na rozdíl od mastí nejsou krémy nikdy průsvitné,
   ale mají smetanový vzhled.  Gely jsou polotuhé systémy tvořené trojrozměrnou sítí přirozených
   nebo syntetických polymerů, v níž je uzavřena kapalná fáze.

   Masti se vyrábí dvěma základními postupy. První spočívá v zahřátí základu na 60-80°C. Vznikne
   tavenina, k níž se přimísí další složky a vše se za míchání nechá zchladnout. Rychlost míchání
   při chladnutí musí být omezená, aby nedošlo k našlehání pěny, tj. vmíchání vzduchu do tuhnoucí
   směsi. Druhý se způsob používá v případě léčiv, která nejsou tepelně stálá a spočívá ve
   vmíchání léčiva do masťového základu za studena,. Pokud se léčivo v základu nerozpouští,
   připraví se jemná disperze v koloidním mlýnu, štěrbinovém nebo ultrazvukovém homogenizátoru
   apod.

   Pasty se vyrábí stejně jako suspenzní masti, větší nároky jsou však přitom kladeny na účinnost
   míchání a homogenizace.

   Při přípravě krémů se vodní a lipidická fáze zahřeje každá zvlášť na teploty 60-80°. Lipidická
   fáze se přitom zahřeje na teplotu o 5°C vyšší než je bod tání nejvýše tající složky, vodní
   fáze se zahřeje na teplotu o 5°C nad teplotu lipidické fáze. Ve vodné fázi se rozpustí
   vodorozpustné složky, v lipidické složky rozpustné v oleji, přidají se emulgátory a pak se za
   míchání zvolna přidává tuková fáze do vodní (při přípravě emulze typu o/w) nebo naopak vodní
   fáze do olejové. Emulze se dobře rozmixuje a pak se nechá chladnout za opatrného míchání, aby
   nedošlo k našlehání na pěnu.

   Gely se mohou připravovat dispergováním polymerní složky v horké kapalné fázi. Vznikne nepravý
   roztok, který při ochlazení zhoustne na gel.

   Hotovými polotuhými kutánními přípravky se plní kelímky a tuby. Tubičky mohou být z hliníku,
   potaženého nebo laminovaného hliníku, popř. plastu, výběr materiálu je určen kompatibilitou
   přípravku.

   Speciálními kutánními přípravky jsou léčivé náplasti. Jejich výhodou je možnost ovlivnění
   dávky léčiva plochou aplikované náplasti a dlouhodobý účinek. Doba účinku je určena u
   nejjednodušších typů rychlostí průniku léčiva přes kůži, u novějších typů rychlostí difuze
   léčiva z matrice, v níž je léčivo dispergováno, nebo difuze přes polopropustnou polymerní
   membránu. Tak např. nitroglycerin aplikovaný pod jazyk zajišťuje velmi rychlý nástup účinku
   při srdečním záchvatu, odkud se rychle vstřebává, působení je však krátkodobé. Při použití
   nitroglycerinové masti trvá účinek 4-8 hodin, nitroglycerinové náplasti zajišťují
   profylaktické působení nitroglycerinu po dobu 24 hodin. V nejjednodušších náplastích je léčivo
   dispergované přímo v adhesivní složce náplasti nanesené na vnější krycí folii. Nové typy
   léčivých náplastí představují už poměrně sofistikovaný systém podávání léčiva. Příkladem může
   být např. náplast Transderm-Scop (Novartis) obsahující skopolamin. Náplast se používá
   k prevenci mořské nemoci a podobných kinetóz a její účinek trvá asi 30 hodin. Její základ
   tvoří léčivo dispergované ve vysoce propustné matrici, kterou z jedné strany lemuje vnější
   nepropustná folie, z druhé strany makroporézní membrána, která řídí rychlost difuze léčiva.
   Posledními vrstvami je pak adhezivní vrstva, kterou se náplast přilepí na kůži a krycí folie,
   která se před aplikací odstraní. Různé firmy používají k výrobě svých léčivých náplastí různé
   postupy, základním principem je  postupné nanášení vrstev na vnější folii. V poslední době
   jsou zkoušeny speciální „náplasti“ s mikrojehličkami pro subkutánní podávání léčiv. Jde o
   soubor desítek nerezových mikrojehel, které mohou proniknout do hloubky asi 600 μm,
   popř. o plastovou destičku se sérií dutých mikrohrotů, jejíž mechanické vlastnosti jsou
   zpevněny pokovením připojených k zásobníku léčiva. Soubor mikrojehliček je nalepen na kůži. Po
   odtržení krycí fólie na vnější straně náplasti může být  roztok léčiva vtlačen pod kůži.
   Mikrojehličky jsou zkoušeny např. pro podávání insulinu. Podobný systém využívá k podkožní
   aplikaci vakcín modifikované tetovací zařízení.        

   Čípky se vyrábí buď lisováním nebo odléváním. Při výrobě lisovaných čípků se směs léčiva a
   práškového základu granuluje, popř. se léčivo přidává ke granulovanému základu a granulát se
   pak lisuje podobně jako tablety. Protože základ čípku bývá tukový, používá se zařízení, v němž
   je možné provádět granulaci a lisování za chladu. Při odlévání čípků se léčivo rozpustí nebo
   suspenduje v roztaveném základu (obvykle při cca 45°C) a tavenina se nalévá do forem. Hotové
   čípky se pak balí do blistrů. Moderní zařízení pracuje kontinuálně a čípky se odlévají přímo
   do primárních obalů (blistrů). Nejprve se ze dvou laminovaných hliníkových folií vytvoří
   vytvarováním za studena forma. Vytvarované folie se svaří tak, aby mezi nimi zůstaly plnící
   otvory. Po naplnění roztavenou čípkovou směsí se plnící otvory zavaří, odřízne se pruh
   s požadovaným počtem čípků, vytlačí číslo šarže a v chladícím tunelu se zablistrované čípky
   nechají zchladnout.     

   Aerosolové přípravky se začaly používat v 50. letech. Přípravky jsou tvořeny roztokem nebo
   jemnou disperzí účinné látky, která je plněna pod do hliníkových (obvykle potažených ochranným
   filmem) nebo plastových tlakových nádobek s rozprašovačem a ventilkem. Po stisknutí ventilku
   se tlakem hnacího plynu kapalina rozpráší na aerosol. Některé nové aerosolové přípravky mají
   ventilky, které umožňují přesné nastavení dávky léčiva. Hnací plyn může být nezkapalnitelný
   (dusík, oxid uhličitý, oxid dusný) nebo zkapalnitelný (dříve freony, nyní propan, butan,
   isobutan). Místo hnacího plynu mohou být aerosolové přípravky plněny i do nádobek
   s mechanickou pumpičkou. Rozpouštědlem může být i samotný zkapalněný hnací plyn, popř. jeho
   směs s jinými rozpouštědly, jindy může být rozpouštědlem nebo dispergační kapalinou voda a
   vodné roztoky, nižší alkoholy nebo octan ethylnatý a jejich směsi,. Nádobky se plní tak, že se
   do nich nalije přípravek a po nasazení a zapertlování uzávěru s ventilkem se přes ventilek
   natlakují hnacím plynem. Používá-li se zkapalněnný hnací plyn, plní se nádobka za normálního
   tlaku za teplot nižších než je bod varu hnacího plynu.

   Podkožní implantáty umožňují dlouhodobé podávání léčiva, a to až po dobu několika let (např.
   implantát Norplant používaný jako antikoncepční přípravek uvolňuje levonorgestrel po dobu 5
   let). Implantáty obsahují léčivo dispergované v biologicky inertním polymeru, z něhož se
   uvolňují difuzí. Alternativou jsou implantáty z biodegradabilních polymerů, jako jsou např.
   polyestery vznikající z kyseliny mléčné nebo glykolové. Léčivo se z nich uvolňuje při postupné
   hydrolytické degradaci polyesteru. Aplikace implantátů vyžaduje drobný chirurgický zákrok,
   obvykle jde o vpravení  implantátu pod kůži (resp. nahrazení vyčerpaného implantátu novým).
   Používají se však i implantáty vpravované na místo vyoperovaného nádoru, které zvolna uvolňují
   protinádorové léčivo. To pak ničí zbytkové nádorové buňky v okolí vyoperovaného nádoru,
   ostatní tkáně však nepoškozují. Pevné implantáty mohou nahrazovat speciální injekce se
   suspenzí mikrokuliček tvořených léčivem rozpuštěným nebo dispergovaným v biodegradabilním
   polymeru. Při postupném odbourávání polymeru se pak léčivo pomalu uvolňuje. Jiný typ
   injekčního implantátu je přípravek, jehož základ je zvolen tak, aby byl při mírně zvýšené
   teplotě (40-45°C) kapalný, ale při teplotách těla byl už polotuhý nebo tuhý. Implantáty a
   speciální injekce jsou vhodné pro podávání léčiv, která jsou účinné již ve velmi nízkých
   koncentracích (hormony a jejich analoga).

   Zvláštním druhem implantátu jsou  stenty uvolňující léčivo. Stenty jsou trubičky z pevného
   nerezového pletiva o průměru 2,5-4 mm a délce 15 – 28 mm. Vpravují se při angioplastice do
   ucpaných srdečních arterií. Mechanicky rozšiřují průřez ucpaných cév a zvyšují průtok krve do
   srdce. Problémem je, že takto rozšířené cévy postupně znovu zarůstají, dochází k tzv.
   restenóze. Použijí-li se však stenty uvolňující paklitaxel, pak se nové zarůstání arterií
   výrazně zpomalí. Při klinických zkouškách bylo např. zjištěno, že zatímco při použití čistě
   kovového stentu se po 6 měsících od angioplastiky znovu zmenšil průřez arterie o asi 20-23%,
   při použití stentu uvolňujícího paklitaxel to bylo pouze 2,7-4%. Paklitaxel zastavuje buněčné
   dělení, primárně se proto používá jako protinádorové léčivo.

   Vývoj léčivých přípravků

   Vývojem léčivého přípravku, tj. lékové formy účinné látky, se zabývají farmaceutičtí
   technologové. Vývoj začíná výběrem správných pomocných látek pro formulaci přípravku při
   preformulačních studiích. Při nich se nejprve studuje kompatibilita léčiva s vybranými
   farmaceutickými pomocnými látkami běžně používanými v dané lékové formě.

   Při preformulačních studiích zaměřených na vývoj pevných lékových forem se připraví směsi
   léčivé látky s řadou různých excipientů (např. steraran hořečnatý nebo vápenatý, kyselina
   stearová, talek, laktosa, hydratovaný a bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob,
   mannitol apod.), a to jak za sucha, tak i v přítomnosti vlhkosti. Tyto směsi se zahřívají na
   vyšší teplotu  (55°C resp. 40°C) po dobu 2 týdnů a pak se zjišťuje, zda se v nich nedošlo ke
   spečení, roztavení nebo zbarvení, vzniku zápachu, poklesu obsahu účinné látky a nárůstu
   množství nečistot. U kapalných lékových forem se vedle zkoušek kompatibility s běžnými
   složkami injekcí (alkoholy, cukry, soli)  zjišťuje stabilita účinné látky v závislosti na pH a
   na přítomnosti těžkých kovů (s přidáním i bez přídavku chelatujících látek), vliv přídavku
    antioxidantů (v atmosféře kyslíku a dusíku), konservačních činidel, dále vliv světla (vzorky
   v bezbarvých a hnědých lahvičkách), kompatibilita s materiálem zátek a možnost sterilizace
   teplem. Z fyzikálních parametrů se přitom sleduje vznik zbarvení a zákalu, popř. sraženiny,
   z chemických parametrů se zjišťují změny obsahu účinné látky a nečistot.  Podobně tomu je i u
   polotuhých lékových forem jako jsou masti nebo gely. U těch se studuje kompatibilita léčivé
   látky s různými masťovými základy, polymery, tenzidy, konzervačními a dalšími látkami.

   Zjištěné inkompatibility se vývojový pracovník snaží eliminovat použitím jiných excipientů,
   úpravou pH, změnou koncentrace účinné látky nebo množství excipientů a v krajním případě
   změnou lékové formy (např. náhradou kapalné injekce za lyofilizát). Na základě výsledků
   zkoušek kompatibility se pak navrhnou potenciálně vhodné formulace léčivého přípravku a
   procesy jejich výroby. Ty se odzkouší a u vyrobených přípravků se zjišťuje, zda mají
   požadované vlastnosti.

   Jakmile jsou vybrány kompatibilní pomocné látky, pokračuje vývoj optimalizací složení a
   parametrů procesu výroby. Tak např. u kapalných injekcí se optimalizuje složení roztoku léčivé
   látky, pH, přídavky stabilizujících látek apod., u tablet poměr plniva, pojiva, rozvolňovadla
   a kluzné látky, střední velikost částic a distribuce velikosti částic, popř. polymorfní forma
   léčivé látky, způsob granulace i lisovací tlak, u polotuhých lékových forem velikost
   dispergovaných částic, konzistence a reologické vlastnosti (viskozita, mez tečení, tixotropie)
   apod. Vedle chemického složení se u hotových přípravků sleduje vzhled, popř. další smyslové
   charakteristiky (chuť, vůně) a jejich změny s časem (vznik zbarvení, zákalu nebo vylučování
   pevného podílu u kapalných přípravků), hmotnostní rovnoměrnost (tj. odchylky v hmotnosti
   jednotlivých tablet, tobolek, náplní lahviček, tub apod.), obsahová rovnoměrnost (odchylky
   v obsahu účinné látky v přípravku), pevnost a otěr tablet, rozpadavost (rychlost rozpadu
   tablety za definovaných podmínek), disoluce (rychlost rozpouštění léčiva z tablet a tobolek za
   definovaných podmínek – např. při 37°C a stanoveném počtu otáček určitého typu míchadla
   v nádobce předepsaného tvaru v umělé žaludeční nebo střevní šťávě).

   Při optimalizaci složení a způsobu výroby léčivého přípravku se může postupovat analogicky
   jako při optimalizaci syntetického postupu. Optimalizace začíná provedením faktorových
   experimentů a pak se hodnoty nejdůležitějších parametrů dolaďují optimalizačními postupy,
   jakými je např. simplexová optimalizace. Složení a způsob výroby je třeba optimalizovat nejen
   z hlediska dosažení požadovaných parametrů u právě vyrobeného přípravku, ale i z hlediska jeho
   dlouhodobé chemické, fyzikální a biologické stability. Cílem optimalizace je vyvinout složení
   a způsob výroby zaručující, že bude reprodukovatelně vyráběn vysoce kvalitní přípravek, který
   za předepsaných podmínek skladování bude stálý po co nejdelší dobu.

   Aby bylo možné co nejrychleji dospět k výběru optimálního složení a způsobu výroby přípravku,
   zkouší se stabilita přípravku za stresových podmínek, tj. za zvýšené teploty a vlhkosti
   vzduchu. Za přiměřeně dlouhou dobu skladování se považují dva roky za běžných okolních
   podmínek. Při zvýšení teploty o 10°C se rychlost chemických reakcí zvýší přibližně dvakrát.
   Má-li být přípravek skladovaný při 20-23°C použitelný po dobu dvou let, pak by např. při 60°
   měl obsah účinné látky i nečistot být v povoleném rozmezí po dobu nejméně 6 týdnů. Interval
   zkoušek nelze však vždy zkrátit tím, že se zvýší teplota: u mastí a aerosolů by teplota při
   zkouškách stability neměla překročit 35°C a u čípků 30°C.

   Důležitá není jen chemická stálost, požadována je i vysoká fyzikální stabilita léčivých
   přípravků,  tj. neměnnost nebo jen přípustné zhoršení vzhledu, pevnosti tablet, otěru,
   disolučního profilu apod. Totéž platí o biologické stabilitě, tj. zabránění mikrobiální
   kontaminace. Při sledování fyzikální nebo biologické stability je však často třeba dlouhodobou
   zátěž přípravku modelovat jinak než zvýšením teploty (např. vložením tablet do rotujícího
   bubnu apod.). Při všech stresových zkouškách je třeba si uvědomit, že jde jen o orientační
   zkoušky důležité pro vývoj přípravku.

   Vývoj je ukončen pokusnou (ověřovací) výrobou, validací procesu výroby a úspěšným výsledkem
   řádných zkoušek stability, kdy se získávají některé podklady potřebné pro registraci léčiva.

   Specifikace a hodnocení léčiv

   Specifikace je souhrnem požadavků na kvalitu léčiva. Jsou v ní definovány vlastnosti a čistota
   léčiva. Specifikace léčivé látky i léčivého přípravku je nedílnou součástí registrační
   dokumentace. Protože vyrobené léčivo musí splňovat všechna kriteria uvedené v registrační
   dokumentaci, je specifikace úzce provázána s technologickou dokumentací (výrobním předpisem) –
   požadavky specifikace musí splňovat produkt z každé výrobní šarže léčivé látky nebo léčivého
   prostředku. Specifikované parametry musí kromě toho být zaručeny po celou dobu
   upotřebitelnosti (exspirace) léčiva.

   Specifikací jsou předem určeny limity pro různé fyzikální, chemické, ale i mikrobiologické
   parametry výrobku. U léčivých látek to může být chemická a optická čistota, charakter a obsah
   nečistot, pH roztoku, velikost částic a polymorfie, obsah vody, zbytků rozpouštědel,
   přítomnost mikroorganismů a endotoxinů (pyrogenních látek). Aby bylo zaručeno, že kvalita
   léčiva bude vyhovovat po celou dobu upotřebitelnosti, mohou být specifikovány dvojí limity:
   první přísnější „propouštěcí“ limity, které musí splňovat čerstvě připravený výrobek, druhé
   mírnější limity pro kvalitu „na konci exspirace“.

   Jakostní specifikace pro již zavedená léčiva a postupy zkoušení jsou předmětem lékopisných
   článků, u nových léčiv se určují na základě obecných lékopisných kriterií. Požadavky lékopisu
   je třeba považovat za minimální, specifikace výrobce může být přísnější než určuje lékopis.

   Pokud léčivé látky nebo léčivé přípravky nesplňují požadavky lékopisu, nejsou považovány za
   výrobky lékopisné kvality a nemohou být používány jako léčiva. Pro země EU platí Evropský
   lékopis, současný Český lékopis je v podstatě jeho překladem. Lékopisy se v pravidelných
   intervalech revidují, aktualizují a doplňují. Někdy se stává, že se lékopisná kriteria nebo
   lékopisné metody zkoušení v různých zemích liší, což přináší problémy při exportu. Postupné
   sjednocení kvalitativních požadavků a postupů zkoušení předepsaných ve třech hlavních
   lékopisech (evropském, americkém a japonském) je cílem pravidelných jednání Mezinárodní
   konference o harmonizaci (ICH, International Conference on Harmonisation). Jejich výsledkem
   jsou harmonizované postupy, které jsou nejprve předkládány k diskusi a po ní zahrnuty do
   příštích novel lékopisů.

   Při zkouškách na čistotu a při stanovení obsahu účinné látky, nemusí výrobce lékopisné postupy
   dodržovat a může při kontrole používat postupy vlastní („in-house“), musí mu to však povolit
   registrační instituce. Ta povolení vydá na základě výsledků validace, tj. dokumentované shody
   výsledků získaných vlastním postupem s výsledky zkoušek prováděné metodou popsanou v lékopisu.
   V případě sporů jsou však rozhodující pouze oficiální lékopisné metody. Validace analytických
   postupů se musí provádět i v případě léčiv, jejichž zkoušení zatím není v lékopisech
   předepsáno.

   Pro hodnocení léčivých přípravků předepisuje lékopis vedle specifických postupů i obecné
   postupy, které jsou stejné pro všechny přípravky určitého druhu. Lékopis definuje i pojmy,
   které by si jinak mohli různí pracovníci vykládat odlišně. Např. termín „dobře rozpustný“
   znamená podle lékopisu, že 1 g látky se rozpouští v 10-30 ml rozpouštědla. Určen je i způsob
   zaokrouhlování číselných hodnot apod.

   Obecné lékopisné články uvádějí kvalitativní požadavky na jednotlivé typy léčivých přípravků a
   předepisují obecné limity a pokyny pro testování.

   Např. u pevných lékových forem předepisují lékopisy v obecných článcích požadavky na
   hmotnostní a obsahovou rovnoměrnost, disoluci a rozpadavost, u kapalných injekcí na sterilitu,
   obsah částic, testy na obsah pyrogeních (horečku působících) látek a/nebo bakteriálních
   endotoxinů (pyrogenní glykolipidy bakteriálních stěn). U obalových materiálů jsou předepsány
   kvalitativní parametry relevantní pro léčiva (např. obsah  látek, které se mohou z obalu
   vyluhovat, propustnost pro vodu, vzduch apod.) a postupy zkoušení. Vzhledem k rychlému vývoji
   v oblasti obalových materiálů, mohou být registračními autoritami povoleny i jinak
   specifikované obaly, je-li dokumentovaně prokázána jejich nezávadnost.

   

   

   Nejrozsáhlejší část lékopisu tvoří tzv. monografie, lékopisné články s kvalitativními
   požadavky na konkrétní léčiva nebo pomocné látky léčivých přípravků. Články mají předepsaný
   obsah a členění.

   V záhlaví článku je název léčiva,  obvykle „INN“ (International Non-proprietary Name)
   schválený WHO. V některých lékopisech však mohou být názvy odlišné, přijaté národními
   autoritami, např. USAN (US Adopted Name). Někdy jsou uváděny i latinské a národní názvy látky
   a synonyma. Následují vzorce a molekulová hmotnost. V definici je uveden chemický název a
   rozmezí obsahu/účinnosti obvykle přepočtené na sušinu – např. 99,0-101,0%. Rozmezí je určené
   podle způsobu a přesnosti stanovení, takže horní limit může přesáhnout 100%. V další části
   jsou popsány vlastnosti (např. bílá nebo nažloutlá krystalická látka mírně rozpustná ve vodě,
   dobře rozpustná v ethanolu). Tato část má pouze informativní charakter a uváděné údaje nejsou
   lékopisnými požadavky. Zkoušky totožnosti nemusí být jednoznačným určením chemické struktury,
   ale jen dostatečně spolehlivým potvrzením, že látka je tím, co je uvedeno na obalu.
   Předpokládá se, že u některých léčiv zahrnou zkoušky totožnosti i určení polymorfní formy. U
   zkoušek na čistotu jsou uváděny povolené obsahy nečistot - příbuzných látek i anorganických
   příměsí („síranový popel“, těžké kovy, některé ionty) a způsoby zkoušení. V této části jsou i
   další předepsané zkoušky a hodnoty, např. obsah vody, pH roztoku nebo zkouška vzhledu
   spočívající v měření zákalu nebo zbarvení. U chirálních látek je předepsáno měření otáčivosti,
   podle některých nových článků se však otáčivost měří i u racemátů (jako potvrzení racemického
   charakteru). Z hlediska bezpečnosti přípravku je důležitá nejen kontrola chemického, ale i
   biologického znečištění. Obsah („assay“) se stanovuje nejčastěji HPLC, ale i titrací,
   spektrofotometricky apod., zkouška účinnosti se obvykle provádí biologickými testy. V pokynech
   pro skladování jsou uváděny podmínky skladování látky, jako je teplota nebo „chráněn před
   vlhkem“, jde však o doporučení, která nejsou zcela závazná. Články končívají popisem chemické
   struktury nečistot v léčivu běžně nacházených. Podle charakteru léčiva mohou být některé
   z těchto částí v lékopisném článku vynechány

   Lékopisy dále předepisují i požadavky na materiál obalů a postupy jejich zkoušení, pokyny pro
   přípravu činidel, standardů a pufrů používaných při zkouškách léčiv.

   V zahraničních lékopisech jsou uváděny i seznamy standardů látek, které lze získat od
   organizace zpracovávající lékopis.

   Jedním z nejdůležitějších kvalitativních ukazatelů je léčivé látky i léčivého přípravku je
   obsah nečistot. Nečistoty se mohou do výrobku dostat ze surovin, vznikat jako vedlejší
   produkty při syntéze nebo být produktem rozkladu. Větší změny postupu výroby si často vynutí
   změny specifikace, protože jinak vyráběný produkt může obsahovat i jiné nečistoty než původní
   produkt. Specifikované limity pro potenciální příměsi a nečistoty jsou určeny s ohledem na
   jejich toxicitu.

   Tak např. limit pro obsah zbytků ethanolu může být 2%, zatímco pro methanol pouze 0,05%.
   Kancerogenní rozpouštědla (např. benzen) nesmí být v léčivu vůbec obsažena. U dalších nečistot
   se zjišťuje obsah takových nečistot a příměsí, které se do léčiva mohou prokazatelně dostat ze
   surovin, mohou vznikat jako vedlejší látky během syntézy nebo mohou být produkty rozkladu
   léčiva. Umožňuje to provázanost specifikace s technologickou dokumentací. Zbytková množství
   kancerogenních rozpouštědel a jiné nečistoty se nestanovují, jestliže z technologické
   dokumentace vyplývá, že se při výrobě nepoužívají a že nemohou léčivo kontaminovat z jiných
   důvodů (vznik rozkladem apod.). Vždy se však musí stanovovat nečistoty, které se sice při
   výrobě do léčiva nemohou dostat, ale u nichž farmaceutická praxe požaduje, aby nebyly
   přítomny. Je to např. obsah těžkých kovů.

   Nečistoty kontaminující léčivo by měly být identifikovány. Obsah jednotlivé neidentifikované
   nečistoty má být nejvýše 0,1%, je-li vyšší je třeba nečistotu identifikovat. U
   identifikovaných nečistot, jejichž toxicita je známá nebo předvídatelná, je přípustný i vyšší
   limit. Stanovení a identifikace nečistot je pro chemiky jedním z důležitých dílčích úkolů
   vývoje postupu výroby léčiva. Komplikované to může být zejména u látek, které jsou více či
   méně příbuzné s léčivou látkou.

   Přítomnost nečistot v léčivu se zpravidla zjistí HPLC nebo podobnými separačními technikami.
   Tyto techniky současně umožňují zjistit přibližný obsah nečistot a někdy i získat první
   informace o jejich struktuře (LC-MS). Pro řádnou identifikaci nečistot to však zpravidla
   nestačí. Nečistotu je zapotřebí izolovat a vyčistit, nejlépe opět s použitím
   chromatografických technik. Struktura vyčištěné látky se pak zjišťuje pomocí spektroskopických
   metod (NMR, MS, IR), popř. dalších postupů. K potvrzení struktury se může provést syntéza
   nečistoty. Syntéza (nebo izolace) slouží i k přípravě referenčního standardu nečistoty, který
   se pak využívá k zpřesněnému stanovení obsahu nečistoty v léčivu. U známých léčiv lze
   referenční standardy hlavních známých   nečistot („kvalifikované nečistoty“) objednat a
   zakoupit u různých specializovaných výrobců, popř. je lze objednat v Technickém sekretariátu
   Evropské lékopisné komise. Certifikované referenční standardy jsou velmi drahé, cena se
   pohybuje mezi 100-500 € za 100 mg standardu. Při výrobě léčivých přípravků ze zakoupených
   substancí může být dojednáno dodání referenčních standardů i jako součást dodávky léčivé látky
   od výrobce.    

   Po určení obsahu a identifikaci nečistot stojí chemik vyvíjející postup výroby účinné látky a
   stejně tak i galenický technolog vyvíjející lékovou formu látky před stěžejním úkolem:
   Zajistit, aby produkt obsahoval co nejméně nečistot.

   Stejně tak, jako je výhodnější nemocím předcházet, než je léčit, je i u výroby léčiv
   výhodnější řešit technologický postup tak, aby obsah nečistot byl co nejnižší. Na základě
   znalostí o struktuře nečistot lze odhadnout, v které fázi výroby nečistoty vznikají a pak se
   zaměřit na úpravu procesních parametrů, které obsah nečistot ovlivňují.

   Důležitým parametrem ovlivňujícím jakost finálních výrobků je kvalita výchozích i pomocných
   látek.Aby finální produkt nebyl kontaminován nečistotami obsaženými v použitých výchozích
   látkách, rozpouštědlech a reagentech resp. excipientech, je nezbytné specifikovat a ověřovat
   jakost všech látek, které se při výrobě používají. Zvýšenou pozornost je přitom třeba věnovat
   případům, kdy se mění dodavatel surovin nebo meziproduktů, protože látky různé provenience
   mohou být připravovány odlišnými postupy a mohou proto obsahovat rozdílné nečistoty.

   Nečistoty ze surovin a pomocných látek mohou  „přežívat“ i několikastupňové postupy spojené
   s purifikací. Vedle toho mohou nečistoty výchozích látek a meziproduktů samy podléhat různým
   chemických přeměnám, takže konečný produkt je kontaminován neočekávanou příměsí. Fluvastatin,
   jedno z léčiv snižujících hladinu cholesterolu, obsahuje v molekule N-isopropylskupinu.
   Analýzou finálního produktu bylo zjištěno, že obsahuje nečistotu s N-ethylskupinou, kterou se
   nedařilo odstranit. Při zjišťování příčin kontaminace se zjistilo, že N-isopropylanilin, který
   se používal již ve 2. stupni šestistupňové syntézy, obsahoval malé množství ethylanilinu. Ten
   v dalších stupních podléhal podobným reakcím jako isopropylanilin. Čistý finální produkt bylo
   možné získat jen při použití vyčištěné suroviny.  

   Dalším úkolem vývojového pracovníka je potlačit vznik nečistot v průběhu výroby. Při výrobě
   léčiv se přitom za rozklad nepovažuje pouze hydrolýza, fotolýza a podobné reakce, ale třeba i
   racemizace.

   Vznik nečistot lze ovlivnit změnou podmínek výroby, jako je teplota, pH, prostředí, přítomnost
   vody, přístup světla, ale třeba i rychlost nebo pořadí přidávání reaktant nebo použití
   nevhodného reaktoru. Pokud se to nepodaří a ani následnou purifikací nelze získat finální
   produkt požadované kvality, je třeba postup výroby změnit.

   Řada nečistot může vznikat rozkladem účinné látky až po jejím vyrobení a vyčištění.

   K rozkladu léčivé látky často dochází při jejím zpracování do léčivého přípravku. V tomto
   případě lze někdy rozklad potlačit změnou podmínek výroby přípravku , např. nahrazením mokré
   granulace za suchou, popř. změnou složení.

   Rozklad léčiv však může probíhat i při jejích skladování.  Má-li mít léčivo předepsanou
   lékopisnou nebo jinak specifikovanou kvalitu po celou dobu upotřebitelnosti, musí být
   dostatečně stabilní.  Stabilita je schopnost léčivé látky nebo přípravku zachovat si po
   určitou dobu a za určitých podmínek v přípustných mezích své jakostní znaky.

   Léčiva nejsou neomezeně stálá. Vlivem různých faktorů prostředí (teplota, vlhkost, světlo
   apod.) dochází ke změnám jejich fyzikálních vlastností a chemického složení (snížení obsahu
   účinné látky a nárůst obsahu nečistot). Léčivo je stabilní, jestliže tyto změny během
   předepsané doby jsou malé a neovlivňují negativně jeho účinnost, biologickou dostupnost a
   toxicitu. Nejde přitom jen o stabilitu při skladování: U lyofilizovaných injekcí je důležitá i
   stabilita po „rekonstituci“ (rozpuštění ve vodě nebo předepsaném roztoku), u koncentrátů pro
   infuze stabilita po zředění infuzními roztoky, a to nejen stabilita chemická ale i fyzikální
   (např. v infuzích ve vodě špatně rozpustných látek připravených z koncentrátů léčiva
   v organickém rozpouštědle se nesmí vylučovat krystalky). Na rozklad jsou citlivé zejména
   hotové léčivé přípravky, které obsahují směsi různých látek, nestálé však mohou být i samotné
   účinné látky. Vznik rozkladných produktů ovlivňuje v prvé řadě teplota. Rozklad lze potlačit
   snížením skladovací teploty, to však je nevýhodné a neekonomické jak pro výrobce léčiv, tak i
   pro odběratele. Řešením proto je spíše úprava dalších podmínek přechovávání, jako je zamezení
   přístupu vzdušné vlhkosti hermetizací obalů a přidáváním sušidel (např. víčka tub s šumivými
   vitaminovými tabletami obsahují silikagel), vlivu světla použitím tmavých nebo neprůhledných
   obalů, zamezení přístupu kyslíku (náhrada vzduchu v lahvičkách s injekcemi dusíkem) apod.
   Příkladem může být změna obalu tablet enalaprilu. Ty byly nejprve baleny do blistrů z PVC,
   který propouští vzdušnou vlhkost. Stabilita takto balených tablet byla nedostatečná a
   přípravek musel být stažen z trhu. Řešením se našlo v použití celohliníkových blistrů, které
   vlhkost nepropouštějí: po zabalení tablet do „Alu-Alu“ blistrů se stabilita přípravku
   mnohonásobně zvýšila. Kromě podmínek skladování mohou k rozkladu svým katalytickým účinkem
   přispívat i některé nečistoty, obvykle ionty katalyticky působících kovů, kyseliny nebo báze.
   Po zjištění, které nečistoty nebo faktory rozklad urychlují je náprava celkem snadná: použití
   chelatujících látek k maskování kovových iontů, odstranění ostatních katalytických příměsí,
   úprava pH apod. Někdy je však nutný empirický přístup: upravuje se složení přípravku, pH
   zkouší se přídavky různých látek (např. antioxidantů) atd.

   Za příklad prodloužení stability eliminací látek katalyzujících rozklad může sloužit úprava
   kapalných koncentrátů pro infuze obsahujících protinádorové léčivo paklitaxel. Paklitaxel je
   nerozpustný ve vodě, je však rozpustný v ethanolu. Po zředění ethanolického roztoku na infuzi
   se však paklitaxel vylučuje. Aby se tomu zabránilo, přidává se do ethanolu povrchově aktivní
   látka, kterou je polyoxethylovaný ricinový olej. Při jeho výrobě se používají báze, které
   produkt kontaminují. Při skladování roztoku paklitaxelu ve směsi ethanolu a oxethylovaného
   ricinového oleje pak dochází k bazicky katalyzované ethanolýze, která má za následek pokles
   účinnosti. Snížení obsahu bází úpravou pH nebo vyčištěním polyoxethylovaného ricinového oleje
   podstatně zvýšilo dobu upotřebitelnosti paklitaxelu.

   Doklady o tom, že léčivo je dostatečně stabilní, jsou součástí dokumentace předkládané
   s žádostí o povolení léčiva. Na základě výsledků zkoušek stability se u léčivých látek stanoví
   doba, po níž je třeba opakovat analýzu látky (doba reanalýzy – re-test period), u léčivého
   přípravku doba použitelnosti (exspirace, životnost, shelf-life).

   Doba použitelnosti se vztahuje jen na přechovávání přípravku ve specifikovaných obalech a za
   specifikovaných podmínek skladování. Po skončení exspirace se přípravek nemá používat, protože
   již není zaručena jeho účinnost a nezávadnost.  Maximální doba použitelnosti léčivého
   přípravku je 5 let.

   Zkoušky stability provádí výrobce, registrační autority však provádění a vyhodnocování zkoušek
   stability kontrolují. Zkoušky se provádějí podle metodických pokynů SÚKL (REG-49, REG 51),
   které jsou českou verzí direktivy 75/318/EEC: Stability tests on active ingredients and
   finished products. Zkouškám stability předchází zpracování a schválení plánu stabilitní
   studie.

   Plánem je definován cíl, účel a rozsah stabilitní studie, předpokládané trvání zkoušky,
   velikost vzorků, způsob jejich odběru a podmínky jejich skladování, sledované kvalitativní
   parametry a příslušné limity, metody a postupy zkoušení a také používané referenční materiály
   (standardy účinné látky a nečistot). Zkušební metody mají být validované a „stabilitu
   indikující“.

   Stabilitní studie mohou být stresové (zkouší se za extrémních podmínek, provádějí se při
   vývoji,  slouží k získání a identifikaci pravděpodobných rozkladných produktů), zrychlené (za
   simulovaných podmínek odvozených od podmínek předpokládaného skladování – např. při 40°C a 75%
   relativní vlhkosti) a dlouhodobé (za reálných podmínek skladování).

   Při stresových (zátěžových) zkouškách stability se v prvé řadě zkoumá vliv teploty (obvykle
   zvyšované po 10 °C nad hodnotu stanovenou pro zrychlené zkoušky, může však být zkoumán i vliv
   nízkých teplot resp. střídání nízké a vyšší teploty), vlhkosti (75 a více % relativní
   vlhkosti),  vliv světla, náchylnost léčivé látky k hydrolýze (vodné prostředí, roztok nebo
   suspenze, různé hodnoty pH, var apod.) a oxidaci. Stresové zkoušky mohou rovněž modelovat
   extrémní podmínky výroby, skladování a přepravy. Stresovými zkouškami jsou i zkoušky
   inkompatibilit zmíněné v souvislosti s vývojem lékových forem. Dlouhodobá stabilitní studie se
   provádí minimálně pro dobu 12 měsíců, např. při 25±2°C/ 60±5% relativní vlhkosti (RH),
   zrychlená nejčastěji při 40± 2 °C/75% ± 5% RH. Tyto podmínky platí pro mírné pásmo, uvažuje-li
   se exportem léčiva do jiných klimatických pásem může být předepsána např. dlouhodobá zkouška
   stability při  30±2°C/ 65±5%RH. Podmínky zkoušky záleží i na předpokládaném způsobu
   skladování: u výrobků určených pro skladování v ledničce to může být při dlouhodobé zkoušce 12
   měsíců při 5±3°C a při zrychlené zkoušce 6 měsíců při 25±2°C/60±5% RH.

   Před registrací léčiva se provádí předběžné (orientační) zkoušky stability (stresové a
   zrychlené), zahajují se řádné (rozhodující) studie (zrychlená – výsledek se předkládá jako
   podklad k žádosti o registraci, dlouhodobá – může dobíhat i po zaregistrování přípravku). Tyto
   zkoušky by se měly provádět u tří šarží léčivé látky nebo léčivého přípravku vyrobených
   konečným optimalizovaným výrobním postupem na stejném zařízení nebo alespoň na zařízení
   stejného typu, jaké bude použito při běžné výrobě. Jako součást monitoringu pravidelné výroby
   se provádějí následné zkoušky stability.

   Následné zkoušky stability se každoročně provádějí u jedné výrobní šarže. Příznivé výsledky
   následných zkoušek stability jsou předpokladem pro prodlužování registrace léčiva.

   Dojde-li k takové změně postupu výroby, která může mít vliv na jakost výrobku, je třeba
   provést změnovou studii stability.

   Dojde-li k zásadnější změně výrobního postupu již zaregistrovaného léčiva, která může ovlivnit
   jeho parametry (např. zastoupení nečistot apod.), je třeba zkoušky stability léčiva opakovat.
   Do doby, než je změna povolena, se léčivo musí vyrábět starým postupem, popř. se nesmí vůbec
   vyrábět. U léčivých látek, které jsou známy jako stabilní, je základním pokladem žádosti o
   povolení změny výsledek nejméně tříměsíční zrychlené stabilitní zkoušky jedné pilotní šarže. U
   látek známých jako nestálé je zapotřebí provést zkoušku v trvání 6 měsíců u třech pilotních
   šarží. U léčivých přípravků jsou zapotřebí výsledky zrychlené 6měsíční zkoušky u třech šarží.
   Zavedení nového postupu do výroby se tak odkládá nejméně o několik měsíců, než se provedou a
   vyhodnotí nové zkoušky stálosti. Z tohoto důvodu je důležité, aby ještě před registrací byl
   vypracován optimální výrobní postup, u něhož je záruka, že jej nebude třeba brzy měnit. 

   Při stabilitních studiích jsou léčivé přípravky přechovávány v klimatizovaných prostorách nebo
   boxech vybavených automatickou regulací a registrací teploty a vlhkosti. Vzorky ke zkoušení se
   odebírají v předepsaných pravidelných intervalech, a to nejméně ve 3 časových bodech.

   Vzorky léčivé látky se skladují v obalech, které napodobují obaly určené pro trh. Léčivé
   přípravky se skladují v původních primárních obalech. Léčivé přípravky musí být někdy
   skladovány v různých polohách, např. část vzorků kapalných injekcí se skladuje v obrácených
   lahvičkách, aby bylo zaručeno, že materiál zátky negativně neovlivní stabilitu injekce.
   Jakostní parametry vzorků se zjišťují v čase 0, pak v prvém roce po 3 každých měsících, po 6
   měsících v druhém roce a po 12 měsících v následujících letech. U zrychlených zkoušek
   stability se může přidat zkouška po 1 měsíci. Vzorky ze stresových a zrychlených zkoušek
   stability mají být zanalyzovány do 1 týdne, u ostatních zkoušek nejpozději do 3 týdnů.

   Po skončení, někdy ale i v průběhu  studie, se vypracovává zpráva o stabilitní studii. Kromě
   výsledků obsahuje odkaz na plán studie, údaje o zkoušeném výrobku, způsobech zkoušení a
   limitech. Výsledky jsou shrnuty do tabulek a doplněny hodnocením a komentářem a závěry s
   návrhem obalu, podmínek skladování a  doby upotřebitelnosti.