                                        Protinádorová léčiva

                                                Úvod

   Rakovina (pojem, který onkologové nemají rádi) není jedinou nemocí, ale zahrnuje velký počet
   různých onemocnění s určitými společnými rysy, zejména poměrně rychlým a nekontrolovaným
   růstem a množením buněk. Lékaři hovoří o tom, že existuje téměř 2000 typů zhoubných
   (maligních) nádorů a příbuzných hematologických onemocnění.

   Nádory neboli tumory (z latinského tumeo, nadýmat se), jsou tvořeny abnormálně narostlou
   hmotou tkáně. Narušují původní tvar tkáně a proto bývají také nazývány novotvary. Mohou být
   nezhoubné, benigní, které neprorůstají do sousedních tkání, nebo zhoubné, maligní, které se
   nekontrolovaně rozrůstají a šíří. Z původního, primárního nádoru se mohou uvolňovat nádorové
   buňky, zachycovat ve vzdálených tkáních a tam vytvářet sekundární nádory, metastáze. Zhoubné
   nádory rakovinového původu bývají nazývány karcinomy (z řeckého karkínos – rak). K označování
   různých typů nádorů se často používá lékařský název tkáně nebo buněk, z nichž nádor vychází a
   koncovka –om: např. lymfom – nádor vycházející z lymfatické tkáně, myelom nádor vycházející
   z kostní dřeně (z řeckého myelos – morek kosti), -karcinom, např. adenokarcinom je nádor
   vycházející ze žlázového epitelu (adenos = žláza), nebo někdy i -sarkom, který obecně označuje
   zhoubné nádory vycházející z pojivové (vazivo, chrupavka, kost), krvetvorné a lymfatické tkáně
   (fibrosarkom, osteosarkom, lymfosarkom).

   Některá nádorová onemocnění jsou poměrně častá, jako např. nádory plic nebo prsu, jiná se
   vyskytují jen zřídka. Všechna jsou však obávaná. Léčba je obtížná, zatěžuje pacienta
   nežádoucími vedlejšími účinky a mnohdy jen o něco prodlouží život pacienta. V žebříčku příčin
   úmrtí populace vyspělých zemí zaujímá dnes rakovina druhé místo za onemocněními a poruchami
   kardiovaskulárního systému a  očekává se, že brzy se dostane na místo první.

   Všude ve světě stoupá výskyt nádorových onemocnění. V ČR bylo posledních letech
   diagnostikováno každý rok v průměru o 2,5% případů více než v roce předchozím. V celé Evropě
   byl v r. 2006 zjištěno 3,2 mil. nových případů, což je překvapivě velký nárůst ve srovnání
   s 2,9 mil. v r. 2004. Možné příčiny jsou často hledány v různých environmentálních faktorech.
   Střízlivý rozbor dat však ukazuje, že tyto faktory mohou přispívat ke vzniku onemocnění jen
   v určitých specifických případech nebo oblastech, rozhodně však nejsou zodpovědné za globální
   nárůst nově diagnostikovaných případů. Látky, které jsou prokazatelně kancerogenní nebo jsou
   z kancerogenity podezřívány již byly nebo jsou z našeho prostředí vylučovány, popř. se
   zlepšuje ochrana proti jejich účinkům tam, kde je třeba s nimi pracovat. Někdy se však objeví
   fámy, o nichž se při rozsáhlých studiích zjistí, že nejsou opodstatněné. Např. mikrovlnné
   záření z mobilních telefonů bylo podezříváno, že může způsobit nádory mozku, hlavy a krku nebo
   leukemii. Nedávno však byly zveřejněny výsledky dánské studie, při níž byl sledován výskyt
   nádorových onemocnění u 400 tis. obyvatel země používajících 10-21 let mobilní telefony.
   Vyplynulo z ní, že sledované ukazatele (výskyt – incidence, nemocnost – morbidita a úmrtnost –
   mortalita na nádorová onemocnění) se nezvyšovaly nebo byly dokonce o něco nižší (v rámci
   statistických chyb ale stejné), než ukázaly výsledky prozkoumání statistických dat z doby před
   zavedením mobilní technologie. V podstatě stejná čísla byla zjištěna i při jiných, méně
   rozsáhlých studiích. Mnozí lidé s domnívají, že riziko vzniku nádorových onemocnění zvyšují
   jaderné elektrárny, a to jak při běžném provozu, ale zejména při haváriích. Při příležitosti
   20 výročí havárie v Černobylu byla však publikována 600 stránková zpráva zpracovaná experty
   OSN a WHO. Vyplynulo z ní, že počet obětí byl mnohem nižší, než se předpokládalo. V blízkém
   okolí (do 30 km od elektrárny) se výrazně zvýšil výskyt nádorů štítné žlázy. Zjištěno bylo asi
   4000 případů, zejména u dětí a adolescentů. Díky zvýšené léčebné péči však žilo 20 let po
   havárii 99% postižených. S výjimkou pracovníků, kteří havárii likvidovali a byli vystaveni
   mimořádným dávkám záření, překvapivě nenarostl výskyt leukemie. I když v důsledku havárie
   došlo k zamoření rozsáhlých území radioaktivním spadem, trendy výskytu rakoviny ve střední a
   východní Evropě se ani po Černobylu  výrazně nezhoršily. V ČR představuje přirozená
   radioaktivita prostředí a bydlení v „radonových domech“ nesrovnatelně větší riziko než spad z
   Černobylu. Lidé však rádi svádí svá onemocnění na příčiny, které nemohou ovlivnit.

   Hlavní rizikové faktory, které prokazatelně přispívají k nárůstu nádorových onemocnění, jsou
   přitom dva: kouření a ultrafialová složka slunečního záření. V obou případech může prakticky
   každý omezit jejich škodlivý vliv na své zdraví. 

   Dehtovité látky vdechované při kouření obsahující polycyklické aromatické uhlovodíky jsou
   silně kancerogenní. Ještě na počátku 20. století byly nádory plic poměrně vzácným onemocněním.
   V souvislosti s kouřením však od 30. let výskyt těchto nádorů i úmrtnost na rakovinu plic
   trvale rostou. Výjimkou je USA, kde již boj proti kuřáctví začal přinášet pozitivní výsledky.
   Druhým rizikovým faktorem je působení ultrafialové složky slunečního záření, která k nám ve
   zvýšené míře proniká oslabenou ozónovou vrstvou. Ultrafialové záření vyvolává vznik volných
   radikálů, které poškozují DNA v ozářených buňkách. Výsledkem je nárůst počtu nádorů kůže,
   včetně zhoubných melanomů.

   K růstu výskytu nádorových onemocnění prokazatelně přispívají i dva nerizikové faktory. Prvním
   je stárnutí populace. S růstem průměrné doby života se zvyšuje pravděpodobnost poruch
   mechanismů regulujících růst a dělení buněk. K vyšší incidenci dále přispívá i častější a
   časnější vyhledávání známek nádorového onemocnění. To sice zvyšuje počet diagnostikovaných
   případů, ale současně snižuje úmrtnost pacientů, protože včasný zásah zvyšuje pravděpodobnost
   vyléčení.

   Statistiky ukazují, že růst úmrtnosti na nádorová onemocnění je výrazně pomalejší než růst
   jejich výskytu a v některých vyspělých zemích se v posledních letech dokonce mortalita
   snížila. Např. v USA klesala od r. 1993 úmrtnost mužů na nádorová onemocnění v průměru o 1,5%
   za rok, u žen od r. 1992 o 0,8%. Toto snížení je jednak způsobeno úspěchy boje proti kouření,
   jednak včasnější diagnózou, k poklesu mortality však významně přispěla i moderní protinádorová
   léčiva. Pokrok je ještě výraznější, bere-li se v úvahu počet pacientů přežívajících dobu 5 let
   od diagnózy nádorového onemocnění, celková doba přežití nebo kvalita života nemocných. V r.
   1976 mělo naději, že budou žít ještě za 5 let, jen 50% pacientů, kterým byla právě
   diagnostikována rakovina. V r. 1993 to už bylo 64% a toto procento se nadále zvyšuje, i když
   už pomaleji. Zlepšily se zejména vyhlídky pacientů s nádory prsu, prostaty nebo s lymfomy, ale
   u  některých nádorů (plíce, pankreas apod.) zůstává mortalita stále vysoká. Situace proto
   ještě není uspokojivá a je třeba trvale usilovat o zlepšení vyhlídek pacientů.

   Základní a často jedinou možností naprostého vyléčení je chirurgické odstranění nádoru. Účinný
   chirurgický zákrok lze však provést jen u některých typů nádorového onemocnění, a to v jejich
   časných stadiích. Tam, kde chirurg nemůže zasáhnout nebo nemůže při svém zákroku zajistit
   úplné odstranění všech nádorových buněk ze zasažené tkáně i případných metastáz, musí
   onkologové sáhnout k dalším možnostem boje s rakovinou. Jednou z nich je nasazení
   protinádorových léčiv.

   Vývoj protinádorových léků nebyl v minulosti farmaceutické firmy příliš lukrativní. Situace se
   však změnila. Protinádorové léky začaly přinášet výrobcům zisky srovnatelné s léky jiných
   skupin. Prodeje Taxolu (paklitaxel) dosahovaly těsně před nástupem prvních generických
   ekvivalentů asi 1,5 mld. $ za rok, tržní potenciál některých nových léčiv je ještě vyšší.
   Úspěchy vývoje protinádorových léků mají velkou publicitu a příznivý ohlas u veřejnosti. To
   zlepšuje jméno výrobce a tím i hodnotu jeho akcií. Podle jedné statistiky je v současné době
   protinádorovým léčivům věnována téměř polovina kapacity farmaceutického výzkumu. Nových
   protinádorových léčiv přibývá rychleji než léčiv jiných skupin, povolovány jsou nové indikace
   nebo kombinace již dříve schválených léčiv. Roste i počet pacientů léčených chemoterapií.
   Tržby farmaceutických firem za protinádorová léčiva proto rycle rostou: v r. 2006 se ve světě
   prodalo protinádorových léčiv za cca 46 mld. $, což proti roku 2004 představuje nárůst o 18%.
   Rychlý růst o 10-14% ročně – má pokračovat nejméně do r. 2010. Výzkum léčby rakoviny je
   podporován granty vládních i dalších institucí, takže je pro farmaceutické firmy méně nákladný
   než vývoj plně financovaný z vlastních zdrojů. Navíc mohou farmaceutické firmy využívat
   výsledky výzkumu prováděného na vysokých školách nebo v různých vládních institucích. Např.
   již v r. 1954 zahájil v americkém Národním ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute,
   NCI) rozsáhlé vyhledávání nových protinádorových léčiv. Do 80. let přitom bylo v NCI
   otestováno na protinádorovou účinnost 83 tis. syntetických látek, 17 tis. přirozených látek
   izolovaných z rostlin a prakticky všechna antibiotika a další produkty fermentace, které byly
   připraveny v různých laboratořích celého světa. Přitom byla objevena některá významná
   protinádorová léčiva např. paklitaxel z kůry tisu. Výsledky byly za výhodných podmínek
   nabídnuty farmaceutickým společnostem k dokončení vývoje. NCI pokračuje v testování různých
   potenciálně zajímavých látek dodnes. Každý, kdo připraví nové zajímavé látky, může NCI požádat
   o bezplatné základní otestování jejich účinnosti proti nádorovým onemocněním a HIV.

   Dosáhnout úspěchu při výzkumu a vývoji nových léčiv léků je však v současné době obtížnější
   než dříve. Vyšší nároky jsou kladeny zejména na účinnost a bezpečnost nových léků.

   Protinádorové léky (podobně jako celá řada jiných léků určených pro terapii onemocnění
   ohrožujících život) nejsou zkoušeny proti placebu, ale srovnávají se s momentálně nejlepší
   dostupnou léčbou. Nové léky proto musí mít prokazatelně lepší vlastnosti než dosavadní, např.
   musí prodloužit průměrnou dobu přežití pacienta nejméně o 15%.

   Na druhé straně usnadňuje dnes vývoj moderních protinádorových léků stále se prohlubující
   poznání mechanismů regulace růstu a dělení buněk, jakož i příčin, proč se normální buňka změní
   na maligní, zhoubnou nádorovou buňku, která se pak nekontrolovaně množí. Výsledkem hlubšího
   poznání buněčné biologie a biochemických procesů probíhajících v nádorových buňkách přineslo
   nová protinádorová léčiva, která jsou mnohem selektivněji než dosavadní cytostatika. Ta jsou
   někdy označována cíleně směrovaná léčiva (targeted drugs). O jejich použití hovoří někteří
   autoři jako o „biologické léčbě“, jiní za „biologická léčiva“ považují jen monoklonální
   protilátky určené pro terapii. 

   

   Příčiny nádorových onemocnění.

   Příčinou nádorových onemocnění je nahromadění poruch genů, které řídí množení, diferenciaci a
   smrt buněk v organismu. Na vzniku poruch genů, mutacích, se podílí řada faktorů.

   Mutace mohou být genové, chromosomální nebo genomové. Genové mutace jsou způsobeny záměnou
   basí DNA, vložením nadbytečných (inzerce) nebo naopak vynecháním (delece) basí. Záměna jedné
   base v řetezci DNA genu se také označuje jako jednonukleotidový polymorfismus (pozor –
   nezaměňovat s polymorfií krystalů látek). Někteří autoři rozlišují mezi mutacemi a
   polymorfismem genů na základě jejich četnosti: jako mutace označují takové změny genomu, které
   postihují méně než 2% populace, jsou-li změny četnější, mluví o polymorfismu Výsledkem záměny
   basí v nukleotidových sekvencích DNA jsou změny struktury bílkovin, které jsou genem kódovány.
   Pokud tyto změny znamenají záměnu aminokyseliny v aktivním nebo alosterickém místě, může mít
   mutovaná bílkovina nižší aktivitu nebo úplně ztratit svoji funkčnost. Některé změny však
   naopak mohou mít za následek i zvýšení aktivity bílkovinného produktu. Vložení nebo vynechání
   base se projeví změnou čtecího rámce. Část nebo i celý bílkovinný  produkt je pak tvořen zcela
   jinými aminokyselinovými řetězci než původní bílkovina. Přitom je většinou změněna
   aminokyselinová struktura aktivního místa, takže genem kódovaný protein ztratí svoji původní
   funkci. Chromosomální mutace jsou charakterizovány zlomy a přestavbou struktury chromosomů,
   při nichž dochází ke ztrátám nebo přemístění (translokaci) genů. Mutace pak mohou vést k
   nedostatečné nebo naopak nadměrné expresi genu, popř. změnám genového produktu. Za genomové
   mutace jsou považovány ztráty nebo naopak nadbytečná přítomnost chromosomů v buněčném jádře.
   Trisomie 21. chromosomu (trojice chromosomů místo páru) je příčinou Downova syndromu, jiné
   trisomie byly zjištěny i u některých pacientů trpících leukemií.

   Při záměně basí se mohou neškodné protoonkogeny přeměnit na onkogeny, které pak stimulují
   buněčnou proliferaci. Jiné mutace mohou inaktivovat tumorsupresorové geny kódující bílkoviny,
   které naopak růst a dělení buněk zastavují tím, že poškozeným buňkám dávají signály k buněčné
   smrti – apoptose (viz dále). Nebezpečí představují i mutace genů kódujících reparační enzymy,
   které dovedou opravovat poškozenou DNA. Při chromosomálních mutacích může dojít ke zvýšené
   nebo trvalé aktivaci genů, které se podílejí na regulaci růstu a dělení buněk. K mutacím může
   docházet spontánně (chybami při replikaci DNA) nebo vlivem mutagenních faktorů. 

   Ke změně protoonkogenu na onkogen může stačit záměna jediné base, např. onkogen ras vznikne,
   je-li v sekvenci protoonkogenu GCG GGC GGT nahrazen jeden guanin za thymin: GCG GTC GGT.
   Frekvence mutací je největší v těch buňkách, které rychle rostou a dělí se, protože v těchto
   buňkách se častěji replikuje DNA a může tedy i častěji docházet k chybám. Některé faktory,
   jako je krátkovlnné záření, působení určitých chemických látek, trvalé fyzikální dráždění,
   infekce a zděděný charakter genů mohou frekvenci nežádoucích mutací zvyšovat. Pravděpodobnost
   mutací v buňkách plicního epitelu vedoucích ke vzniku nádorů je např. nejméně 10x vyšší u
   kuřáků, kteří zásobují svoje plíce kancerogenními látkami vznikajícími při hoření cigaret, než
   u  nekuřáků.

   Genové mutace jsou v buňkách poměrně časté, zdravý organismus se však s nimi dokáže
   vyrovnávat. K mutacím protoonkogenů nebo tumorsupresorových genů může ale přistoupit vrozené
   nebo postupně vznikající narušení reparačních systémů buňky, které umí vadné geny opravovat,
   nebo poruchy imunitního systému organismu, který  dokáže buňky s mutacemi likvidovat.
   Hromadění poruch v genomu má pak za následek, že se buňka postupně přemění na nádorovou.

   Mutace způsobující inaktivaci tumorsupresorů nebo genů kódujících reparační enzymy mohou být
   děděny. Tím se vysvětluje zvýšená náchylnost k onemocnění v některých rodinách. Mutacemi
   vznikající onkogeny se zpravidla nedědí. Charakter onkogenů mají však některé onkogenní viry,
   které si během evoluce doplnily svůj genom o onkogen „ukradený“ ze savčích nádorových buněk.
   Při infekci pak mohou onkogen zanášet zpět do buněk a v nich vyvolávat nádorovou přeměnu.

   K nádorové transformaci buňky nestačí mutace jednoho genu, mutací musí být více. 

   Kdyby stačila jedna mutace, pak by pravděpodobnost nádorového onemocnění byla u sedmdesátníků
   jen 7x vyšší než u desetiletých. Ve skutečnosti je ale tato pravděpodobnost nejméně o dva řády
   vyšší, např. u kolorektálního karcinomu, nádoru střev a konečníku asi 1000x. V buňkách se geny
   vyskytují v párech, alelách. Je-li poškozen jeden gen z páru, nemusí ještě být normální funkce
   buňky narušena. Je-li v lidském genomu asi 23 tisíc genů a každý má v průměru 4 exony s celkem
   1.350 párů basí, pak pravděpodobnost, že k mutaci dojde v obou alelách je asi 1:10^12. Někdy
   se však dva chromosomy, z nichž každý nese jednu alelu genu, seřadí vedle sebe a dojde k
   porovnání sekvencí DNA následovanému tzv. rekombinací homologní DNA. Přitom se sekvence DNA na
   jednom genu nahradí odpovídající sekvenci na druhém chromosomu. Obě alely genu z jednoho páru
   chromosomů pak dále nesou totožnou genetickou informaci, která může být nežádoucí. Tato změna
   se nazývá ztrátou heterozygotnosti buňky. Dochází k ní asi jedenkrát na každých tisíc dělení
   buněk a to už představuje poměrně vysokou pravděpodobnost.

   Ke vzniku nádorů je nutná kombinace nejméně tří mutací – dvě mutace protoonkogenu a jedna u
   tumorsupresorového genu. Vznik některých nádorů může však být podmíněn mutacemi více genů.

   Situace je poměrně složitá. S tím, jak roste poznání lidského genomu, přibývají i poznatky o
   mutacích genů v nádorových buňkách. Nedávno zahájené mapování genomu v nádorových buňkách
   zatím ukázalo, že četnost  mutací souvisejících se změnami normální buňky na nádorovou je
   mnohem vyšší, než se v minulosti předpokládalo. Výsledkem analýzy 13 tis. genů z 11 buněčných
   linií z nádorů prsu a konečníku bylo zjištění, že téměř 11% všech genů bylo mutovaných. Po
   kontrole výsledků dospěli vědci k názoru, že nejméně 71 mutací genů má určitý vztah ke vzniku
   nádorů prsu a nejméně 52 mutací může souviset s nádory střev a konečníku. Při dalším
   porovnávání genů v nádorových a normálních buňkách bylo nalezeno kolem 1000 mutací
   specifických pro nádorové buňky a z toho asi 150 mutovaných genů může spouštět  nádorovou
   transformaci.

   V buňkách organismu přitom dochází nejen k mutacím, ale i k tzv. epigenetickým změnám, při
   nichž jsou biochemicky modifikovány některé base DNA nebo pozměněny histony, bázické bílkoviny
   doprovázející DNA. Výsledkem takových změn může být znesnadnění transkripce („umlčení“ genu –
   gene silencing), jindy však může být přepis genetické informace naopak usnadněn.

   Epigenetické změny mají významnou úlohu při vývoji organismu, mohou však přispívat i
   k nádorové transformaci buněk. Epigenetické změny vyvolává enzymatická methylace cytosinových
   zbytků DNA nebo modifikace (acetylace a desacetylace, nethylace, fosforylace apod.) koncových
   aminoskupin histonů, bázických bílkovin, kolem nichž je v  buněčném jádře ovinuta DNA.
   V lidském genomu je určité množství cytosinových zbytků (asi 4%) nahrazeno 5-methylcytosinem.
   Stupeň methylace cytosinu se přitom mění během vývoje, v některých sekvencích genů dochází
   k methylaci, v jiných k demethylaci. Vysoký stupeň methylace znesnadňuje interakce enzymů
   řídících transkripci DNA a tím potlačuje transkripci genetické informace z hypermethylovaných
   genů na m-RNA. Podobně jako methylace cytosinu ovlivňují i modifikace histonů přístupnost DNA
   pro transkripční faktory, acetylace přitom přepis DNA usnadňuje a odštěpení acetylskupin
   naopak geny „umlčuje“.

   Ke vzniku nádorů dochází postupně, tak jak roste počet nežádoucích genetických i
   epigenetických změn v buňkách a jak se množí takto transformované buňky. 

   V některých tkáních se  nejprve objevují abnormální struktury, které jsou však tvořeny
   buňkami, které ještě mají znaky normálních buněk (hyperplasie). Pak vznikají shluky buněk,
   které již mají některé rysy nádorových buněk (dysplasie). Ty pak mohou přerůstat do tumorů,
   shluků nádorových buněk, které se pak již nekontrolovaně množí (neoplasie). Tyto buňky mohou
   zůstat lokalizované v primárním nádoru nebo se mohou uvolnit, proniknout do dalších tkání a
   tam vyvolat vznik sekundárního nádoru (metastáze).

   Mezi nové důležité objevy související s nádorovým bujením patří nalezení kmenových nádorových
   buněk. Studium těchto buněk je na samém začátku, zdá se však, že významně ovlivní budoucí
   zaměření protinádorové terapie.

   Kmenové buňky jsou nediferencované buňky, které mají schopnost se obnovovat i diferencovat na
   různé typy tkáňových buněk. Nejuniverzálnějšími (totipotentními) kmenovými buňkami jsou buňky
   raného embrya, z nichž se vyvíjejí všechny tkáně. Předpokládá se, že by perspektivně mohly být
   využity k opravě poškozených tkání dospělého organismu, jejich získávání ale naráží na etické
   problémy. V dospělém organismu se vyskytují některé méně univerzální pluripotentní kmenové
   buňky, které mohou diferencovat na různé typy tkáňových buněk. Při dělení vzniknou z kmenové
   buňky buď dvě dceřinné kmenové buňky nebo jen jedna kmenová a druhá buňka progenitorová. Ta se
   pak dále dělí za vzniku jednoho nebo více typů diferencovaných tkáňových buněk. V kostní dřeni
   jsou např. obsažené hematopoetické kmenové buňky, které se mohou přeměnit na různé typy
   krvinek, jiné kmenové buňky se vyskytují v tukové tkáni nebo pokožce. V normální tkáni kmenové
   a progenitorové buňky „spí“, mohou však být aktivovány růstovými faktory a cytokiny k dělení.
   V r. 2004 byly objeveny nádorové kmenové buňky, které nemohou diferencovat na normální tkáně a
   mohou se z nich vyvinout pouze tkáně nádorově přeměněné. Tvoří sice jen malý podíl (5 i méně %
   ze všech nádorových buněk), ale jsou značně odolné vůči současným protinádorovým lékům nebo
   radioterapii. Když nejsou při terapii eliminovány, může z nich po čase vzniknout nový nádor –
   dojde k relapsu onemocnění. Jak se kmenové nádorové buňky podílejí na vzniku a obnově nádorů
   zatím není zcela objasněno. Podle jednoho modelu vznikají nádorové kmenové buňky mutacemi
   tkáňových kmenových buněk, které tím získávají schopnost vyvinout se v nádor. Podle jiného
   modelu dochází v kmenové buňce k onkogenním mutacím, ale nádorová přeměna proběhne až u
   dceřinných progenitorových buněk.

   Cílem protinádorové terapie byla likvidace co největšího počtu nádorových buněk, aby se
   zbývajícími buňkami vypořádal organismus sám. Nyní se ukazuje, že to asi nestačí a hledají se
   proto léčiva, která budou likvidovat i odolné kmenové nádorové buňky a mohla tedy pacienty
   úplně vyléčit.

   Jen pár let po objevu kmenových nádorových buněk několik farmaceutických firem hledá možnosti
   specificky je zasáhnout monoklonálními protilátkami (viz Farm10), ale i některými
   nízkomolekulárními léčivy. Hledání takových léčiv usnadnilo to, že se nádorové kmenové buňky
   vyznačují vysokou expresí antigenu CD44 a sníženou expresí antigenu CD24. Díky tomu lze
   nádorové kmenové rozpoznat, izolovat a testovat na nich různá léčiva. Využití je však ještě
   vzdálené, v prvé řadě bude třeba prokázat bezpečnost nových léčiv – doložit, že nenapadají
   jiné kmenové buňky organismu.

   Charakteristiky nádorových buněk

   Nádorové buňky se odlišují od normálních tkáňových buněk v těchto  vlastnostech:

   O/  Zatímco tkáňové buňky jsou diferencované a vysoce specializované, nádorové buňky mají
   spíše charakter nezralých a nediferencovaných buněk.

   Je to způsobeno mutacemi vedoucími k inaktivaci genů regulujících diferenciaci buněk a/nebo
   naopak aktivací genů řídících rychlý růst buněk embrya a „umlčených“ ve zralých tkáňových
   buňkách. Skutečnost, že v některých nádorových, ale ne normálních buňkách, jsou produkovány
   látky stejné jako v buňkách embrya je využívána v diagnostice (např. CEA, karcinoembryonální
   antigen, nebo a-fetoprotein se řadí mezi tzv. tumormarkery)

   O/  Nádorové buňky se dělí rychleji než normální buňky.

   Rychlost růstu nádoru je zpočátku exponenciální, s narůstající hmotností nádoru se růst
   zpomaluje, když začíná váznout přísun živin a kyslíku. Jednou z příčin rychlého a trvalého
   růstu nádorových buněk jsou mutace inaktivující tumorsupresorové geny, jejichž produkty
   určují, zda se buňka bude dále dělit, přejde do klidového stavu nebo podlehne buněčné smrti.
   Další příčinou může být aktivace onkogenů nesoucích informace vedoucí k malignímu bujení.

   O/  Normální buňky musí k dělení dostat z vnějšího prostředí signál zprostředkovaný růstovými
   faktory,  nádorové buňky jsou v tomto směru úplně nebo částečně soběstačné a vnější signály
   k buněčnému dělení nepotřebují nebo vystačí i s velmi slabými stimuly

   Tato skutečnost se zřetelně projevuje v tkáňových kulturách – normální buňky tam bez přídavku
   růstových nebo podobných faktorů nerostou. Signály k růstu a dělení buněk jsou zprostředkovány
   buněčnými receptory na povrchu buňky, které jsou spřaženy s vnitrobuněčnými proteinkinasami.
   Nádorové buňky mohou receptorové proteiny nadměrně exprimovat. Buňky se zvýšeným množstvím
   receptorů pak jsou stimulovány k růstu a dělení i nízkými koncentracemi růstových faktorů,
   které jsou pro stimulaci normálních buněk nedostatečné. Někdy si nádorové buňky mohou samy
   produkovat větší množství růstových faktorů nebo jejich proteinkinasy jsou mutacemi pozměněné
   tak, že jejich aktivita je trvalá a nezávisí na tom, zda receptor interaguje s růstovými
   faktory.

   O/  Nádorové buňky produkují ve zvýšené míře angiogenní růstové faktory

   Nádorové buňky rychle rostou a proto potřebují  přívod živin a k tomu potřebují, aby se
   v nádorové tkáni vytvářel cévní systém, který zásobování živinami (a také kyslíkem) zajistí.
   Proto, stejně jako embryonální buňky, produkují specializované růstové faktory, jako je
   vaskulární endoteliální růstový faktor, který vyvolává angiogenesi, vznik nových cév.

   O/  Některé vnější signály naopak zastavují růst normálních buněk. Ty pak vyplní jen
   ohraničený tvar tkáně. Nádorové buňky nejsou na protirůstové signály citlivé, takže
   nerespektují integritu okolních tkání a prorůstají je.

   Tkáňové buňky jsou pevně zachyceny v extracelulární matrici pomocí adhesivních bílkovin,
   integrinů. Integriny lze považovat za receptory, které při interakci s extracelulární matricí
   dávají buňce signál, aby zastavila svůj růst a dělení nebo aby dokonce zahájila procesy
   vedoucí k buněčné smrti. Obsah a zastoupení jednotlivých integrinů v nádorových buňkách se
   liší od normálních buněk. Nádorové buňky mohou produkovat takové integriny, které protirůstové
   signály nezprostředkovávají nebo dokonce vysílají signály prorůstové. Invazivní charakter
   nádorových buněk souvisí také s aktivací matricových metaloproteinas a dalších proteinas
   (kolagenasa) v buňkách podpůrného vaziva, stromy. Tyto proteolytické enzymy odbourávají
   extracelulární matrici tkání a uvolňují tak prostor pro nádor. 

   O/  Se změnami integrinů a aktivací proteinas souvisí i nedostatečná soudržnost buněk
   v primárním nádoru. Ty se mohou uvolnit a dostat se do dalších míst organismu, kde vyvolávají
   růst sekundárních nádorů, metastází.

   Uvolněné nádorové buňky pronikají přes proteasami narušenou bazální membránu nádoru a cévní
   stěny až do krevních nebo lymfatických cév a jimi putují organismem. V cévách vytvářejí
   nádorové buňky mikroemboly, shluky s krevními destičkami, které se mohou přichytit na stěny
   cév. Přes cévní stěny pak mohou buňky proniknout do blízkých orgánů a tam se začít
   nekontrolovaně dělit až vznikne sekundární nádor. Primární nádory nejsou samy o sobě příliš
   zhoubné, příčinou převážné většiny úmrtí na nádorová onemocnění jsou spíše metastázy.

   O/  Nádorové buňky se vyznačují genetickou nestabilitou projevující se nestejnorodostí buněk.

   Nejmenší rentgenologicky zjistitelný nádor o průměru cca 1 cm a hmotnosti cca 1 g obsahuje asi
   10^9 buněk, většinou jsou však diagnostikovány až nádory s počtem buněk kolem 10^12. Buněčná
   populace v nově zjištěném nádoru je po geneticky značně heterogenní, při terapii však narůstá
   podíl odolnějších buněčných klonů tvořených buňkami po genetické stránce identickými. Působení
   cytostatik nebo záření na nádorové buňky vyvolává selekční tlak. Terapii mohou přežít jen
   nádorové buňky s mutacemi, které jim zajistí, že budou účinkům cytostatikům lépe odolávat. 
   Takové geneticky nejlépe vybavené buňky pak při dalším dělení vytvoří rezistentní klony, které
   pak v nádorové tkáni převládají. Rezistence proti chemoterapeutikům může být způsobena příliš
   rychlým odbouráním cytostatika na neaktivní metabolity nebo naopak nedostatečnou přeměnou
   neúčinných derivátů na aktivní formu působením různých vnitrobuněčných enzymů, např.
   cytochromů P 450. Vedle toho existuje tzv. mnohočetná rezistence způsobená vytlačením
   cytostatik ven z buněk. Přitom se v buněčné membráně zvyšuje množství transportních bílkovin,
   které působí jako buněčná „pumpa“ čerpající cytostatikum ven z buňky i proti koncentračnímu
   gradientu.

   O/  V nádorových buňkách dochází k jiným epigenetickým změnám než v normální tkáni.

   Ve většině nádorových buněk je obsah 5-methylcytosinu poloviční ve srovnání s  normálními
   buňkami. Brzdící vliv methylace na expresi genů se v nich proto neprojevuje. Někdy však byly
   v nádorech nalezeny hypermethylované geny, pozorována byla např. hypermethylace v sekvencích
   řídících přepis tumorsupresorových genů. Rozdíly mohou být  i ve stupni modifikace histonů.
   Zvýšená nebo naopak potlačená exprese genů vyvolaná takovými epigenetickými změnami pak může
   zvyšovat množství onkogenů  nebo snižovat výskyt tumorsupresorů a reparačních enzymů v buňce

   O/  Další základní charakteristikou nádorových buněk je jejich „nesmrtelnost“.

   Zatímco běžné tkáňové buňky mají naprogramovaný počet dělení asi na 200, nádorové buňky se
   mohou dělit neomezeně. Ukazuje se to např. v tkáňových kulturách buněk. Důležitou roli v
   procesu stárnutí buněk má postupující zkracování konců chromosomů - telomerů, k němuž dochází
   při buněčném dělení zralých diferencovaných buněk. Zkrácení telomerů na kritickou délku je
   buněčným signálem, který další dělení buněk zastavuje a případně zahajuje procesy vedoucí k
   buněčné smrti – apoptose. V zárodečných buňkách k tomuto zkracování nedochází, protože
   obsahují aktivní formu enzymu telomerasy. Tento enzym připojuje na konce chromosomů opakující
   se sekvenci nukleotidů, čímž eliminuje jejich zkracování. Ve většině normálních buněk
   dospělých organismů je telomerasa inaktivní, ale ukázalo se, že v asi 85% nádorových buněk je
   aktivita telomerasy obnovena a tyto buňky tak získávají nesmrtelnost. Při studiu vlivu
   protinádorových léčiv se dodnes používají v různých laboratořích celého světa buněčné kultury
   tvořené tzv. HeLa buňkami. Ty byly získány při biopsii nádoru děložního čípku Henriety Lachs,
   která na rakovinu zemřela již v r. 1951 a stále neztratily schopnost se dělit.

   O/  „Nesmrtelnost“ nádorových buněk nesouvisí jen s délkou telomerů, ale obecně s narušením
   mechanismů řídících buněčnou smrt, apoptosu.

   Apoptosa je proces řízený geny resp. jejich bílkovinnými produkty, kterým se organismus
   zbavuje buněk přestárlých, zbytečných (např. přebytečných lymfocytů po imunitní odpovědi) nebo
   poškozených (např. chromosomálními nebo genomovými mutacemi). Je iniciována interakcemi
   vnějších faktorů s „receptory smrti“ na povrchu buňky nebo i přímo vnitrobuněčnými signály
   (zkrácení telomerů) a signálními molekulami. Jiné vnější nebo vnitrobuněčné faktory mohou
   naopak apoptosu zablokovat. Mezi geny, které v závislosti na typu buňky a na fyziologických
   podmínkách určují, zda dojde k apoptose, patří tumorsupresorové geny, např. gen označovaný
   p53. U nejméně 40% typů nádorů bylo zjištěno, že obsahují mutantní formy tohoto genu. U řady
   dalších nádorů buňky obsahovaly protein kódovaný tímto genem, který sice měl normální složení,
   byl však inaktivní.

   Léčba nádorových onemocnění

   Vzhledem k různorodosti nádorových onemocnění a většinou také i neznalosti skutečné příčiny
   vzniku konkrétního nádoru je účinná léčba obtížná. V současné době jsou základními metodami
   léčby nádorových onemocnění chirurgický zásah, léčba ozařováním a chemoterapie resp.
   hormonální terapie, prosazovat se začíná imunoterapie a zatím v plénkách je genová terapie.

   Všechny tyto postupy se vzájemně doplňují a často kombinují. O jejich uplatnění rozhoduje
   rozsah, lokalizace a diseminace (rozsev) nádoru, které závisí na včasnosti diagnózy. U
   lokalizovaných nádorů stojí na prvním místě chirurgické vyříznutí nádoru, někdy i
   radioterapie. Před zákrokem může být nasazena preoperativní (neoadjuvantní) chemoterapie
   s cílem dosáhnout zmenšení nádoru, po zákroku následuje doplňková (adjuvantní) chemoterapie,
   jejímž cílem je likvidace nádorových buněk, které v organismu mohou po zákroku zbývat buď na
   místě původního nádoru nebo ve formě metastáz v dalších orgánech. U diseminovaných nádorů a u
   nádorů, které nelze chirurgicky odstranit pro riziko poškození životních funkcí, je
   chemoterapie postupem první volby. Hormonální terapie je založena na zjištění, že růst
   některých nádorů je hormonálně závislý. Léčiva používaná při hormonální terapii jsou sice
   řazena mezi protinádorová chemoterapeutika, mechanismus jejich účinku je však  jiný než u
   cytostatických léčiv.

   Chemoterapie se začala uplatňovat v léčbě nádorových onemocnění od konce 40. let, zpočátku
   jako doplňková metoda pro pacienty s metastázujícím nebo recidivujícím onemocněním, kde
   chirurgická léčba nebo radioterapie nemohla mít kurativní účinek. Jako rovnocenná s ostatními
   léčebnými postupy se prosadila až v 60. letech. Úspěch jí přinesly objevy nových účinných
   cytostatik a rozšiřující se poznání molekulárně biologických mechanismů vzniku rakoviny i
   podstaty účinku cytostatik. To umožnilo formulovat základy racionální léčebné taktiky. Při
   svém vývoji prošla chemoterapie obdobími nadšeného přijímání, ale i skepse a tvrdé kritiky
   vyvolané vedlejšími účinky cytostatik. Přes tuto kritiku patří mezi  základní metody léčby
   nádorových onemocnění.

   Podle citlivosti k chemoterapii lze nádorová onemocnění rozdělit do 4 skupin.

   O/  První skupinu tvoří nádorová onemocnění, u kterých může mít chemoterapie kurativní účinek,
   tj. vést k vyléčení, a to i v pokročilém stadiu. Do této skupiny patří akutní myeloblastická
   leukemie dětí, Burkittův nebo Wilmsův nádor, hodgkinský a histiocytární lymfom, Ewingův
   sarkom, nádory varlat a vaječníků, kožní a některé další karcinomy.

   O/  Do druhé skupiny jsou řazeny nádory, u kterých chemoterapie nevede k vyléčení, má však
   významný paliativní efekt – u značného počtu pacientů vyvolává regresi nádoru, zvyšuje dobu
   přežití a umožňuje jim návrat do každodenního života, i když někdy jen na omezenou dobu.
   Četnost nádorových onemocnění z této skupiny je 25 – 30%. Patří sem např. karcinomy prsu,
   endometria (děložní sliznice), prostaty a kůry nadledvin, malobuněčný karcinom plic, akutní
   myeloblastická leukemie dospělých, chronické leukemie, myelom, neuroblastom, insulinom a
   osteosarkom.

   O/  Nejčetnější je 3. skupina nádorových onemocnění s incidencí 30-35%, u nichž může být
   chemoterapie účinná, avšak citlivost vůči chemoterapii ani výsledky nejsou jednoznačné. Přesto
   je v těchto případech chemoterapie důležitou doplňkovou metodou. Do této skupiny jsou řazeny
   nádory orofaciální oblasti ("nádory hlavy a krku"), trávícího ústrojí, centrálního nervového
   systému, maligní melanom, karcinoid a sarkomy měkkých tkání

   O/  Čtvrtou skupinu s přibližně 20% výskytem tvoří nádory s malou citlivostí na současná
   cytostatika. Patří do ní nemalobuněčný nádor plic, nádory jater, močového měchýře, jícnu,
   pankreatu, žlučníku a štítné žlázy a některé další.

   Zařazení jednotlivých nádorových onemocnění do skupin je pouze orientační.

   Se zaváděním nových cytostatik a zdokonalováním léčebných režimů se situace mění a některé
   nádory proto mohou být brzy přeřazeny do nižší skupiny s lepší prognózou. Neoperabilní nádory
   ledvin byly nedávno prakticky vůbec neléčitelné. Nový lék temsirolimus sice pacienty také
   nevyléčí, alespoň prodlužuje však dobu jejich přežití.  

   Převážná většina dosavadních cytostatik působí především na nádorové buňky, které právě rostou
   a dělí se. Účinek cytostatik na nádorové buňky v klidové fázi, mezi něž patří i nedávno
   objevené kmenové nádorové buňky, je poměrně malý. K tomu, aby se projevil, jsou zapotřebí
   velké dávky léčiva, kdy však cytostatika již působí i na normální tkáňové buňky.

   Vysokodávková chemoterapie je proto často možná jen při podání antidot, látek, které do jisté
   míry omezují toxické účinky cytostatika (např. thioly) nebo jeho působení ve vhodném okamžiku
   zastaví (leukovorin při léčbě methotrexátem), popř. faktorů podorujících krvetvorbu
   (erythropoietin a další), jinak by byla nevratně poškozena krvetvorba a jiné důležité životní
   funkce. Vysokodávková chemoterapie byla hojně využívána zejména v 90. letech minulého století,
   dnes se od ní onkologové spíše odklání a nahrazují ji sekvenční kombinovanou terapií.

   Ta je založena na převedení klidových buněk do stavu, kdy se začnou dělit a jsou tak citlivé
   k působení cytostatik. K novému dělení obvykle dochází po snížení počtu nádorových buněk
   chirurgickým zákrokem, ozářením nebo předchozí chemoterapií.

   S výjimkou vyoperování lokalizovaných nádorů některých tkání se při chirurgickém zákroku
   nedaří úplně odstranit všechny nádorové buňky z organismu. Podobně je tomu při ozáření
   nádorové tkáně.

   Chemoterapie dokáže snížit počet nádorových buněk v průměru o dva řády.

   Nejmenší nádory, který lze zjistit diagnostickými postupy, mají 10^9 – 10^10 buněk, což
   odpovídá hmotnosti 0,1 – 1 g, často však bývá nádorové onemocnění diagnostikováno až počet
   nádorových buněk dosáhne řádově 10^12. Nádorové buňky "zbytkového onemocnění", tj. buňky
   zbývající v těle po eliminaci primárního nádoru se mohou po zotavení organismu znovu množit,
   takže dochází k relapsu nádorového onemocnění. Chemoterapie se proto nasazuje v několika
   cyklech, které po sobě následují v optimálních časových intervalech zvolených tak, aby se
   mohly dostatečně zotavit normální tkáňové buňky, ale aby přitom současně neúměrně nenarostl
   počet nových nádorových buněk. Po opakovaném působení cytostatik může počet nádorových buněk
   klesnout natolik, že je už dokáže eliminovat imunitní systém organismu, zejména je-li podpořen
   podáváním imunoterapeutik.

   Výsledky protinádorové terapie se hodnotí podle terapeutické odezvy a doby jejího trvání.

   U nových protinádorových léků rozhodují odborníci FDA, EMEA nebo jiných lékových autorit, zda
   lék povolí podle toho, jak výsledky  provedených klinických zkoušek odpovídají předem
   stanoveným cílům.

   Optimálním výsledkem léčby je tzv. kompletní remise, za níž je považováno úplné vymizení všech
   známek onemocnění zjištěné nejméně 2 x v průběhu 4 týdnů. Za částečnou remisi je považováno
   zmenšení nádoru nejméně o 50% přetrvávající rovněž nejméně 4 týdny.  Stabilizace onemocnění je
   stav, kdy se velikost nádoru pohybuje v rozmezí 50 – 125% původní hodnoty před zákrokem.
   Progrese onemocnění je charakterizována zvětšením nádoru nebo existujících patologických změn
   nejméně o 25% nebo objevením nového nádorového poškození organismu.

   Pokud jde o dobu trvání terapeutické odezvy na protinádorovou terapii, má stejná  doba remise
   jiný význam u rychle a pomalu rostoucích nádorů. Stanovení délky terapeutické odpovědi je
   obtížné. V praxi se za ni obvykle považuje doba od léčebného zákroku do prvních známek relapsu
   – tj.délka období bez příznaků nemoci. Pro obtížnost určení této doby se při klinickém
   zkoušení často hodnotí účinnost chemoteraputik podle prodloužení průměrné doby přežití
   pacientů léčených novým přípravkem proti přežití pacientů v kontrolní skupině nebo uváděné
   v databázích a statistikách.

   Vedle toho se pozitivní výsledek léčby hodnotí i podle doplňkových hledisek, jako je
   subjektivní pocit zlepšení zdravotního stavu, přírůstek tělesné hmotnosti a/nebo podle
   zlepšení tělesné aktivity udávané podle škály Světové zdravotnické organizace.

   Pětistupňová škála WHO popisuje stavy od schopnosti normální tělesné aktivity bez omezení až
   po trvalé upoutání na lůžko. Vedle toho stanovila WHO i měřítka pro posuzování toxicity
   protinádorové chemoterapie, kde se hodnotí parametry krvetvorby (obsah hemoglobinu, počty
   bílých a červených krvinek a krevních destiček, krvácivost), stupně nevolnosti a zvracení,
   poškození sliznic, průjmů a vypadávání vlasů.  

   Mechanismus účinku protinádorových léčiv.

   Nejrozsáhlejší skupinu protinádorových léčiv tvoří cytostatika, tj. látky blokující růst a
   dělení nádorových buněk. Dělení buněk lze zastavit nebo alespoň zpomalit:

   O/  Zablokováním mechanismů tvorby nukleových kyselin tzv. antimetabolity, a to:

   -      inhibicí enzymů podílejících se na tvorbě stavebních kamenů nukleových kyselin „de
   novo“

   -      inhibicí enzymů participujících na vzniku nukleových kyselin

   -      inhibicí metabolických přeměn nukleových kyselin a jejich složek, což mechanismem
   zpětné vazby ovlivňuje syntézu nových nukleových kyselin 

   -      zabudováním analog přirozených basí do nukleových kyselin, které se tak stanou
   nefunkčními 

   O/  Poškozením struktury a ovlivněním funkce již hotových nukleových kyselin

   -      alkylacemi basí nukleových kyselin majícími za následek mutace (monofunkční alkylační
   činidla) nebo spojení basí a tím zamezení vzájemného oddělení řetězců DNA nutného pro
   replikaci (bifunkční alkylační činidla)

   -      vmezeřením (interkalací) cytostatika mezi řetězce dvojité spirály DNA, čímž se blokuje
   replikace a transkripce

   -      inhibicí topoisomeras, enzymů ovlivňujících prostorovou strukturu DNA a její replikaci

   -      štěpením molekuly DNA působením kyslíkatých radikálů (účinek podobný ozářování:
   radiomimetika, endiiny)

   -      inhibicí ligas a dalších enzymů podílejících se na opravě poškozené DNA

   O/  Ovlivněním mechanismu buněčného dělení (mitosy):

   -      zablokováním tvorby mikrotubulů vytvářejících mitotické vřeténko, útvaru podílejícího
   se na dělení buněk:   inhibicí syntézy a polymerace tubulinu na mikrotubuly vytvářející vlákna
   mitotického vřeténka nebo  inhibicí                   depolymerace mikrotubulů zpět na tubulin

   -      zablokováním funkce kinesinu a dalších bílkovin zprostředkovávajících přitahování
   chromosomů na opačné póly buňky, k němuž dochází před rozdělením buňky na dně buňky dceřinné

   O/  Inhibicí proteosyntézy, což má za následek nutriční defekty nádorových buněk

   O/  Poškozením buněčné membrány, které vede k poruchám funkčnosti buňky

   -      narušením integrity membrány

   -      změnami permeability a fluidity membrány

   O/  Zábranou přenosu signálů pro růst a množení buněk blokováním receptorů pro růstové faktory
   nebo inhibicí receptorových proteinkinas i dalších proteinkinas buněčných signálních drah.

   Další skupinu protinádorových léčiv tvoří látky s hormonálním účinkem. Mechanismus účinků
   hormonů na nádorové buňky spočívá ve vazbě na vnitrobuněčné receptory, čímž jsou aktivovány
   mechanismy transkripce DNA. Přirozené hormony stimulují růst některých nádorů (nádory prsu,
   prostaty, vaječníků apod.). Naproti tomu mohou růst nádoru zastavit:

   O/  Antagonisté přirozených hormonů  blokující buněčné receptory

   Podle hormonálního účinku to mohou být antiestrogeny, antiandrogeny, antiprogestiny

   O/  Inhibitory enzymu aromatasy

   Aromatasa je enzym, který katalyzuje přeměnu mužských pohlavních hormonů na estrogeny.

   O/  Analoga gonadoliberinů,

   Gonadoliberiny jsou hormony produkované hypothalamem, které regulují sekreci gonadotropinů
   v hypofýze a ty pak řídí produkci steroidních hormonů v pohlavních žlázách. Analoga 
   gonadoliberinů zastavují sekreci pohlavních hormonů (vyvolávají farmakologickou kastraci,
   která je na rozdíl od chirurgické kastrace jen dočasná).

   Poslední důležitou skupinu protinádorových léčiv představují imunomodulační látky aktivující
   komponenty imunitního systému, které se podílejí na rozpoznávání a likvidaci nádorových buněk.
   V 70. letech minulého století byly k dispozici jen nespecifické imunostimulátory, které
   později nahradily specifičtější a účinnější léčiva ovlivňující imunitní systém. Jsou to
   zejména:

   O/  Cytokiny, malé regulační bílkoviny resp. glykoproteiny.

   Mezi cytokiny patří interleukiny zajišťující komunikaci mezi jednotlivými typy leukocytů
   (bílých krvinek), jako je aktivace přirozených zabíječských buněk (natural killer cells),
   které se tím stávají cytotoxické a mohou likvidovat nádorové buňky a dále interferony, které
   se podílejí na regulaci růstu a diferenciace buněk a mají cytotoxický účinek na buňky napadené
   viry a nádorové buňky.

   O/  Růstové faktory, které indukují a řídí růst krevních buněk.

   V protinádorové terapii se využívají růstové faktory kmenových buněk kostní dřeně jako
   doplňková léčiva k povzbuzení krvetvorby narušené cytostatiky nebo zářením. Tím umožňují
   zvýšit účinnost protinádorové léčby podáváním vyšších dávek cytostatik nebo zvýšením intenzity
   ozařování.

   O/  Protilátky a protinádorové vakciny

   Protilátky proti specifickým antigenům na povrchu nádorových buněk mohou dávat dávají signál
   imunitnímu systému, aby nádorové buňky likvidoval. Protinádorové vakciny tvorbu takových
   protilátek vyvolávají.

   Nově zaváděná nebo studovaná protinádorová léčiva mohou blokovat růst nádorů, popř. jejich
   metastázování dalšími, ještě mnohem selektivnějšími mechanismy účinku. Tato léčiva poškozují
   normální tkáňové buňky méně než standardní léčba cytostatiky. Jsou proto označována jako
   „cílená“, „cíleně směrovaná“ nebo i „biologická“ léčiva. Mechanismy jejich účinku zahrnují
   zejména:

   §  Ovlivnění funkce genů a jejich bílkovinných produktů regulujících replikaci, transkripci a
   translaci DNA

   -      Zablokováním exprese genů monoklonálními protilátkami a komplementárními (antisensními)
   oligonukleotidy, popř. malými interferujícími RNA (siRNA)

   -     zablokováním enzymatické farnesylace nutné pro aktivitu bílkovinných transkriptů
   onkogenů

   -     využitím ribozymů ke štěpení m-RNA vznikajících při transkripci onkogenů

   -     blokováním nežádoucích regulačních miRNA se zvýšeným výskytem v invazivních nádorech

   -     vnášením funkčních tumorsupresorových genů do buněk (genová terapie)

   -     potlačením nežádoucích epigenetických změn

   §  Zásah do mechanismu regulace buněčného cyklu (např. inhibicí cyklin-dependentních kinas)

   §  Inhibici telomerasy

   §  Inhibici proteasomu

   §  Obnovení nebo indukce mechanismů apoptosy

   §  Inhibici matricových metaloproteinas, které se podílejí na uvolnění nádorových buněk a
   vzniku metastáz

   §  Inhibici angiogenese – vzniku nových cév zásobujících nádorovou tkáň krví

   §  Lepší využití mechanismů vrozené nebo získané imunitní obrany organismu proti nádorovým
   buňkám založené na

   -      využití a zvýšení rozdílů v povrchových antigenech nádorových a normálních buněk

   -      inhibici látek blokujících aktivaci cytotoxických T-lymfocytů

   -     použití protilátek k blokování receptorů pro látky předávající signál k růstu a dělení
   buněk

   -     zlepšení účinnosti protinádorových vakcin

   -     využití protilátek ke směrování protinádorových léčiv k nádorovým buňkám

   §  Indukci rediferenciace nádorových buněk

   Toxicita protinádorových léčiv

   S výjimkou cíleně směrovaných protinádorových léčiv působí současná cytostatika nejen na
   nádorové, ale i na všechny ostatní buňky, které se v organismu za normálních podmínek trvale
   dělí a rostou. 

   Jsou to zejména buňky kostní dřeně, z nichž diferenciací vznikají krevní buňky, buňky epitelu
   trávícího ústrojí, kořínků vlasů, zárodečné pohlavní buňky a buňky embryonální tkáně. Projevem
   toxického účinku cytostatik proto jsou poruchy krvetvorby, nevolnost, zvracení a funkční
   poruchy střevní pasáže (průjmy nebo naopak zácpa), alopecie (vypadávání vlasů) a sterilita a
   poškození plodu (zejména v prvních 3 měsících těhotenství). S výjimkou posledního případu
   bývají tyto poruchy dočasné a po vysazení chemoterapie dříve či později vymizí, ovlivňují však
   kvalitu života pacienta.

   Závažným nežádoucím účinkem cytostatik je i poškození imunitního systému, které se projevuje
   alergiemi na některá cytostatika a imunosupresí, potlačením imunitní odpovědi organismu.

   Imunosuprese souvisí do značné míry s poruchami krvetvorby. Některá cytostatika (např.
   cytarabin nebo cyklofosfamid) však navíc tlumí i protilátkovou odpověď organismu. Výsledkem
   potlačení imunity je zvýšená citlivost pacienta vůči infekcím. Na druhé straně mohou být
   imunosupresivní účinky některých cytostatik využity i k terapii některých autoimunitních
   onemocnění, např. reumatické arthritidy (methotrexát) nebo roztroušené sklerózy
   (mitoxantron).  

   Řada cytostatik zasahuje buňky na úrovni DNA. Tato cytostatika jsou současně kancerogenní,
   protože při delším podávání mohou způsobit mutace genů a tím vyvolat vznik nádorů i v původně
   zdravých tkáních. Příčinou vzniku nových nádorů mohou však být i účinky hormonů nebo
   imunosuprese.

   Vedle obecných projevů cytotoxicity mohou některé protinádorové léky specificky poškozovat
   různé orgány. Kardiotoxicky působí zejména anthracyklinová antibiotika a mitoxantron.
   Platinová cytostatika a methotrexát poškozují ledviny, cyklofosfamid a zejména ifosfamid škodí
   močovému ústrojí. Častá je i neurotoxicita projevující se neuropatií (Pt cytostatika,
   alkaloidy Vinca, taxany), encefalopatií a dalšími symptomy trvalého nebo dočasného poškození
   nervového systému. Méně časté je poškození jater, pankreatu, plic, poruchy vidění a sluchu
   (cisplatina), vaskulární toxicita a narušení endokrinních funkcí. I když je u nových
   „cílených“ léčiv potlačena systémová toxicita, toxické účinky na různé orgány se projevují i u
   nich.

   K potlačení nežádoucích vedlejších účinků cytostatické léčby se používají různá antidota a
   podpůrné prostředky, které dnes tvoří nedílnou součást arsenálu chemoterapie. Antidota
   umožňují zvýšit účinnost chemoterapie podáváním vyšších dávek cytostatik. Podpůrné prostředky
   zvyšují kvalitu života pacientů a chrání důležité orgány před dočasným, ale často i trvalým
   poškozením.

   Nákladovost chemoterapie.

   Vstup nových přípravků na trh protinádorových chemoterapeutik je nyní obtížnější než dříve.
   Příčinou je mnohem složitější, nákladnější a zdlouhavější klinické zkoušení nových léčiv. Nová
   schválená léčiva jsou sice stále účinnější a působí selektivněji, jsou však také dražší než
   dosavadní léky.

   V r. 2005 dosáhly v ČR náklady na léky z  ATC skupiny L (která však zahrnuje i léky používané
   v jiných než onkologických indikacích, na druhé straně však nezahrnuje antidota a jiné pomocné
   a podpůrné léky používané při protinádorové léčbě) 8,47 mld. Kč, což byla druhá nejvyšší
   částka vynaložená na léky určité terapeutické kategorie (po lécích kardiovaskulárního systému
   (ATC skupina C). Prodeje cytostatik (skupina L01) přitom činily 3,7 mld. Kč. Na celkových
   nákladech na léky za rok 2005 se léky skupiny L podílely téměř 15%. Nárůst nákladů na léky
   skupiny L proti roku 2004 činil 12,5%, růst se však výrazně zpomalil (v r. 2004 činil nárůst
   23,7%).V r. 2006 se ale spotřeba léků skupiny L v ČR snížila o 8,5 % na 7.79 mld Kč, přičemž
   prodeje cytostatik (L01) klesly ve srovnání s předchozím rokem dokonce o 15% na 3,19 mld. Kč.
   Ceny protinádorových léčiv přitom vzrostly v r. 2006 o 4% na 3.057 Kč, takže se o 12% snížil
   počet dodaných balení. Mezi protinádorovými léčivy se v letech 2006 na první místo dostal
   s prodeji za 467 mil. Kč imatinib pro léčbu některých typů leukemie. V r. 2005  byl na prvním
   místě paklitaxel pro léčbu metastázujících nádorů prsu a vaječníků, jehož spotřeba
   představovala 871 mil. Kč, ale v r. 2006 to už bylo jen 414 mil. Kč. V r. 2007 bylo na léky ze
   skupiny L vynaloženo 9,1 mld. Kč, tj. o 17,3% více než v r. 2006, počet balení přitom vzrostl
   jen o 6,5%, protože jejich průměrná cena vzrostla na 3.365 Kč/bal. Spotřeba cytostatik (L01)
   činila v r. 2007 4,1 mld. Kč.

   Průměrná cena protinádorových léků je řádově vyšší než u léků ostatních terapeutických
   kategorií. Příčinou vysokých cen není jen snaha farmaceutických firem o vysoké zisky, ale
   spíše o kompenzaci nákladů na preklinické a klinické zkoušení s velkým rizikem neúspěchu.

   Např. výzkum a vývoj paklitaxelu byl zahájen již v r. 1962, kdy byly shromážděny první vzorky
   rostlinného materiálu z tisu a zahájeno testování protinádorové účinnosti extraktů. Účinná
   složka byla v dostatečně čistém stavu připravena do poloviny roku 1966, samotný přípravek
   (Taxol) však byl zaveden na trh až v první polovině 90. let. V roce 2005 schválila americká
   FDA jako „nový“ protinádorový lék 5-azacytidin, který vyvinul A. Pískala v ÚOChB AV ČR před
   více než 40 lety.

   Přestože protinádorová léčiva často dostávají statut nezbytného léčiva, u něhož je urychlováno
   posuzování a povolování, většinou mezi přihlášením léčiva k patentové ochraně a jeho vstupem
   na trh často uplyne poměrně dlouhá doba.

   Aby si výrobci zajistili právo přednosti, musí si nové léčivo včas zapatentovat. Klinické
   zkoušky jsou však zdlouhavé, vzhledem k různorodému charakteru nádorových onemocnění se
   obvykle provádějí postupně pro různé indikace. Časově ještě náročnější může být preklinická
   fáze. Do exspirace patentů pak zbývá poměrně krátká doba. Pokud si ji výrobcům nepodaří
   některými triky prodloužit, snaží se zajistit návratnost vynaložených prostředků jejich
   rozpočítáním na poměrně krátkou dobu, po níž budou mít na výrobu nového léčiva zaručený
   monopol.

   K vysokým cenám nových protinádorových léčiv přispívá i technologická náročnost jejich výroby.

   Extrémně složitá je např. výroba humanizovaných monoklonálních protilátek, značné
   technologické nároky však jsou kladeny i na výrobu nízkomolekulárních léčiv. Výrobu přitom
   prodražují náklady na složitá výrobní zařízení. Zařízení jsou sice podobná jako při výrobě
   necytostatických léků, ale jejich cena se rozpočítává na podstatně menší šarže. Cenu výroby
   zvyšují i velké nároky na ochranu pracovníků – cytostatika jsou považována za látky, které
   mohou rakovinu nejen léčit, ale ji i vyvolávat.  

   Značně vysoké je také riziko neúspěchu při klinických zkouškách nových protinádorových léčiv.

   Klinické zkoušení bývá povolováno u pacientů s pokročilým stadiem nádorového onemocnění, kdy
   standardní terapeutické postupy buď úplně selhaly nebo jsou málo účinné. Zkouší se tedy jako
   tzv. léky druhé nebo i třetí volby. Pacienti v kontrolních skupinách většinou nedostávají
   placebo, ale jsou léčeni standardními postupy léčby. Někdy se provádí „historická kontrola“,
   kdy se srovnávají dosažené výsledky se starými záznamy o neléčených nebo jinak léčených
   pacientech. Zkoušení léku i u pacientů s časnými stadii onemocnění nebo „naivních“ (dosud
   neléčených) pacientů je většinou povolováno, až se lék osvědčí. To bývá předmětem kritiky,
   jiný postup by však byl neetický.

   Nová léčiva jsou povolována jen když se prokáže, že jsou skutečným přínosem pro terapii.

   FDA až do nedávné doby považovala za prokazatelný přínos pouze prodloužení doby přežití nebo
   doby do výskytu nových příznaků onemocnění nejméně o 15%, u vysoce agresivních onemocnění
   ještě o více. Např. temozolomid nebyl doporučen panelem expertů FDA pro léčení metastázujícího
   melanomu, protože prodloužení doby přežití pacientů bylo ve srovnání s léčbou dakarbazinem
   sice zřetelné, ne však dostatečně velké (7,7 proti 6,4 měsíců).

   Ve snaze zastavit prudký růst nákladů na zdravotní péči hledají mnohé země možnosti úspory
   nákladů v úhradě léčiv. Do konfliktu s omezenými zdroji se přitom dostává zejména vysoká cena
   moderní protinádorové chemoterapie. To pak má za následek, že přístup pacientů k nejnovějším
   terapeutickým přístupům a možnostem efektivní protinádorové léčby bývá omezen.

   Zavedení taxanů (paklitaxel, docetaxel) přineslo výrazně zlepšení výsledků léčby nádorových
   onemocnění vaječníků, prsu a plic, avšak současně značně zvýšilo nákladovost protinádorové
   léčby. Např. terapie kombinací cisplatiny a paklitaxelu stojí 10 x více než standardní léčba
   používající kombinaci cisplatiny a cyklofosfamidu. Proto jsou taxany předepisovány v průměru
   pouze asi 50% pacientům, kterým by mohly pomoci. Ve Velké Británii byla např. léčba taxany
   hrazena pouze 20% pacientů. Po protestech pacientů proti šetření na protinádorových lécích,
   které se mimo jiné projevilo v tom, že země vykazovala  nadprůměrnou mortalitu pacientů,
   musela britská vláda přislíbit nápravu. Situace však není příznivá ani v jiných zemích, jak
   ukázal výše zmíněný velký pokles preskripce paklitaxelu v ČR r. 2006  Vysoká nákladovost léčby
   brzdí preskripci dalších léčiv, např. širší zavádění irinotekanu a gemcitabinu. Ještě větší
   cenovou náročnost přináší léčba vymonoklonálními protilátkami. Např. náklady na léčbu nádorů
   pankreatu protilátkou bevacizumabem (Avastin) dosahují 800 tis. Kč za rok a za tuto částku se
   dosáhne prodloužení života pacienta o cca 6 měsíců. Roční léčba kolorektálního karcinomu
   protilátkou cetuximab (Erbitux) je ještě dražší a stojí až asi 2 mil. Kč. O mnoho nižší cenu
   nemá ani léčba nejstarší protinádorovou protilátkou trastuzamabem (Herceptin), která stojí cca
   590 tis. Kč za rok. Trastuzamab, který přinesl pozoruhodné výsledky léčení metastázujících
   nádorů prsu – zejména při kombinaci s taxany, není pro vysoké náklady terapie běžně
   dosažitelný pro převážnou většinu evropských pacientek. Vysoké náklady na protinádorovou léčbu
   ještě více zvyšuje podávání moderních chemoprotektiv, antiemetik a dalších přípravků podpůrné
   léčby – a samozřejmě i hospitalizace, nemocniční ošetření a kontroly. Výše uvedená čísla o
   poklesu nákladů na protinádorové léky v ČR v r. 2006 však svědčí o tom, že se na protinádorové
   terapii začalo u nás šetřit více než bylo žádoucí. To ostatně vyvolalo protesty onkologů,
   kteří si nakonec vynutili příslib, že budou navržena taková opatření, která účinnou
   protinádorovou léčbu moderními léky umožní.  Situace by se nyní mohla změnit. V r. 2007 se
   podařilo uzavřít dohodu  České onkologická společnosti se Všeobecnou zdravotní pojišťovnou o
   úhradách nákladné onkologické léčby a v letošním roce by mělo dojít k podobným dohodám
   s dalšími pojišťovnami.

   I když vztah mezi náklady na zdravotnictví a úspěšností protinádorové léčby není jednoznačný,
   ukazuje se, že největší úspěchy na poli boje s rakovinou dosahují ty země, kde je do
   zdravotnictví vkládáno nejvíce prostředků.

   V popředí stojí USA, kde je doba přežití nemocných v průměru vyšší, mortalita má sestupný
   trend a s výjimkou kožních nádorů je nižší než v Evropě. V letech 1975-79 přežívalo v USA 5
   let od diagnózy kolorektálního karcinomu 51% bílých a 44% černých mužů a 53/48% žen, v letech
   1995-2001 se podíl přežívajících zvýšil na 65,5/55,5% u mužů a 59,5/54,5% u žen. V USA se ale
   výdaje na zdravotnictví (ze státních i soukromých zdrojů) v pohybovaly od 12,7% do 14% hrubého
   domácího produktu. V r. 1990 vynakládaly Spojené státy na léčbu nádorových onemocnění celkem
   104 mld. $, kolem r. 2000 již 240 mld. $. Nemalý podíl na tom představují náklady na
   protinádorové léky. V 80. letech se v USA spotřebovalo protinádorových léků za 200 mil. $
   ročně, v r. 1994 to již bylo 2,9 mld. a v r. 2000 už 9 mld. $.

   Různé státy se snaží rostoucí náklady na drahou léčbu snížit ne jejím přímým omezováním, ale
   vydáváním doporučení pro terapii a standardů léčby, případně vazbou určitých způsobů léčení na
   výši pojistného nebo připojištění. 

   Podle předního brněnského onkologa a předsedy České onkologické společnosti profesora Vorlíčka
   by náklady na léčbu všech českých pacientů s nádorovým onemocněním využívající nejnovější
   možnosti mediciny činily asi 700 mld. Kč ročně. Takové náklady uhradit nelze, protože jsou
   trojnásobkem celkových nákladů na zdravotnictví v ČR. Onkologové ale říkají, že najdou alespoň
   prostředky pro léčbu těch pacientů, jimž protinádorové léky zachraňují nebo alespoň významně
   prodlužují život. Na léky, které život jen prodlouží o několik měsíců, ale prostředky již
   nejsou.

   Stanovení výše úhrad léčiva stále ještě vychází spíše z jeho ceny než z farmakoekonomických
   dat.

   V ČR jsou protinádorové léky většinou plně hrazeny. To však neznamená, že by mohly být
   libovolně předepisovány. Většina protinádorových léků je zařazena do kategorie "X", kde jsou
   hrazeny pojišťovnami jako „ZÚLP“, zvlášť účtované léčivé přípravky. Ty mohou být předepsány
   buď po předchozím souhlasu revizního lékaře pojišťovny nebo v rámci lékového paušálu
   zdravotnického zařízení. Bohužel, při schvalování preskripce se často hledí pouze na cenu léku
   a nepřihlíží k celkovým nákladům léčby, kam patří i cena hospitalizace a další přímé i nepřímé
   zdravotní výdaje. 

   Omezenost zdrojů a nákladovost protinádorové terapie staví do popředí otázku optimální volby
   terapeutického přístupu z hlediska prospěchu pacienta i minimalizace nákladů na léčbu. Cílem
   je dosáhnout co nejlepšího poměru celkových nákladů na léčbu k dosaženému přínosu léčby pro
   pacienta (cost/benefit ratio). Přitom je však třeba brát v úvahu nejen cenu léku, ale celkové
   náklady na léčbu pacienta. Srovnání celkových nákladů na různé způsoby terapie umožňuje
   farmakoekonomika.

   Farmakoekonomická analýza může vést ke zjištění, že použití dražšího léku je ekonomicky
   výhodnější než použití léku levnějšího, protože se sice zvýší náklady na lék, ale uspoří
   celkové náklady na léčebnou péči o pacienta. Např. dražší perorální cytostatikum může pacient
   užívat doma, zatímco podávání levnějšího přípravku formou infuze přináší sebou náklady na
   hospitalizaci. Podle studie Asociace britského farmaceutického průmyslu posuzující nákladovost
   terapie u nádorů prsu činí u pokročilých stadií nemoci cena léků jen 5% celkových nákladů
   léčby, zatímco náklady spojené s hospitalizací 56%. Z toho připadá 80% nákladů na nemocniční
   péči a jen 20% na vlastní léčení. Asociace ukázala, že zvýší-li se náklady na léky o 5,5%,
   mohou náklady na hospitalizaci klesnout o 6,4% a celkové náklady tak klesnou o 3,3%.  Ve
   Švýcarsku bylo provedeno farmakoekonomické srovnání nákladů na antiemetickou léčbu drahými
   inhibitory 5 HT[3] receptorů (ondansetron, tropisetron, granisetron) s konvenční léčbou
   metoklopramidem a dexamethasonem. Ačkoliv náklady na drahé „setrony“ byly podstatně vyšší,
   celkové náklady na ošetření pacientů a doplňkovou medikaci byly při jejich použití nižší (105
   SFr proti 126 SFr) a přitom účinnost léčby byla výrazně vyšší  (67% : 42%). V ČR je
   farmakoekonomika stále ještě v plénkách a farmakoekonomická srovnání protinádorových preparátů
   se v české medicinské literatuře objevují jen sporadicky. Na pražských klinikách byly např.
   porovnány náklady na léčbu vlasatobuněčné leukemie drahým kladribinem (Leustatin) a 10 x
   levnějším interferonem a. Přesto činily při léčbě kladribinem náklady na navození remise
   onemocnění 133 tis. Kč, při použití INFa byly při stejném nebo horším efektu 190 tis. Kč. Ve
   FN Brno Bohunice bylo provedeno farmakoekonomické zhodnocení velmi nákladné léčby
   hemopoietickými růstovými faktory, jejichž podávání zabraňuje infekčním komplikacím spojeným
   s poruchou krvetvorby po podání cytostatik. Zatímco léčba septického stavu stála v průměru asi
   8000 Kč denně (bez doprovodné léčby), denní dávka růstových faktorů stála 3.800 – 4.700 Kč.

   V ČR mají být farmakoekonomické rozbory využívány jako podklady pro kategorizaci léčiv.

   Buď se však na ně zapomnělo nebo na ně nebyl brán zřetel nebo nebyly dostatečně průkazné a
   objektivní (studie předkládá výrobce, který má zájem farmakoekonomické parametry svého léčiva
   vylepšit, např. vynecháním nákladů na potlačení vedlejších účinků). Většinou proto
   kategorizace léčiv vycházela z porovnání cen léků určité terapeutické kategorie, bez ohledu na
   celkové náklady terapie. V zahraničí porovnávají nákladovost terapie s jejími přínosy
   nezávislé orgány, např. britská NICE (National Institute for Clinical Excellence), u nás má
   nyní podobnou roli plnit SÚKL.

   Nové protinádorové nebo pomocné léky mohou přispět ke zkrácení doby hospitalizace nebo
   intenzivní péče, snížení počtu návštěv v ordinaci lékaře, potřeby diagnostických testů, léků
   k potlačení vedlejších účinků apod. V takových případech je jasné, jak má být
   farmakoekonomická analýza provedena.

   Otázkou však je jak postupovat, jestliže výsledkem nasazení nového léku prodloužení doby
   a/nebo zlepšení kvality života pacienta. Celkové náklady na léčbu přitom mohou narůst, takže
   klasická farmakoekonomická analýza by ukázala, že nový lék není pro terapii přínosem. Situace
   se však změní, zahrneme-li mezi přínosy i prodloužení života pacienta. Otázkou však je, jak
   tento parametr objektivizovat, tj. jaké kriterium použít k rozhodování, kdy je účelné
   pacientův život prodlužovat.

   Např. v případě nemalobuněčného karcinomu plic zvyšují různé režimy kombinované chemoterapie
   ve srovnání s pouhou podpůrnou péči medián přežití 2 – 3 x (z 9 – 22 týdnů na 20 – 37 týdnů).
   Tři měsíce života navíc však mohou pacientovi současně přinést zhoršení kvality života,
   protože bude přitom vystaven toxickým účinkům cytostatik. Nabízí se proto otázka, zda je
   v takovém případě drahá chemoterapie pro pacienta vhodnější než paliativní léčba zmírňující
   příznaky onemocnění. A zda je přitom chemoterapie účelná, protože při omezených zdrojích
   prostředků mohou náklady na léčbu jednoho pacienta znamenat, že budou chybět peníze na léčbu
   jiného pacienta s příznivější prognózou.

   Má-li takové rozhodování být objektivní, je třeba určit určitou hranici nákladů, kdy je
   prodloužení života pacienta přínosem a kdy už ne.

   I když se to může zdát neetické, mělo by být  jasně řečeno, jaké nejvyšší náklady lze v
   průměru vynaložit na prodloužení života pacienta s nádorovým onemocněním o 1 rok. Současně
   s tím musí ovšem být definována kriteria pro určování pacientovy prognózy. V USA jsou náklady
   na prodloužení života o jeden rok obecně považovány za efektivně vynaložené, jestliže jsou
   nižší než průměrné roční náklady na dialýzu pacientů v konečném stadiu selhání ledvin. Ty se
   pohybují kolem 50 tis. $. Většina expertů považuje cenu dialýzy za celospolečensky použitelné
   měřítko efektivnosti léků při prodlužování života pacientů.

   Vedle pouhého prodloužení života je však třeba brát v úvahu i kvalitu života pacienta.

   Náklady, které je třeba vynaložit na získání „roku života standardní kvality“, QALY (Quality
   Adjusted Life Year)“, se proto přepočítávají na dobu přežití vynásobením koeficientem
   vyjadřujícím stupeň poškození zdraví. Ten např. u pacienta s jednou amputovanou končetinou
   činí 0,5. Jestliže se při nasazení nového léku doba prodlouží průměrná doba přežití pacientů o
   půl roku při kvalitě života vyjádřené koeficientem 0,7, pak se novou léčbou získá 0,35 QALY.
   Zvýší-li se přitom ve srovnání se současnou terapií náklady na léčení o 5 tis. $, pak náklady
   na 1 QALY navíc představují 14.285 $. Podle některých pramenů se terapie považuje za nákladově
   výhodnou, jestliže její cena nepřesáhne 48.600 $/QALY, jiné evropské prameny udávají limit 25
   000 €/QALY. V ČR se někdy za podobný ukazatel považuje částka 1,2 mil. Kč. Ze srovnání nákladů
   a přínosů léčby novými léčivy vyvodila britská NICE, že léčba fludarabin fosfátem a
   monoklonálními protilátkami bevacizumabem a cetuximabem. není nákladově efektivní.

   V budoucnosti bude patrně možné snížit nákladovost léčby nádorových onemocnění zlepšením
   selektivnosti preskripce. Umožní to lepší znalost mechanismů účinku jednotlivých
   protinádorových léčiv a nové diagnostické postupy pro stanovení obsahu jejich cílových
   struktur v nádorové tkáni. To by jednak mělo na jedné straně umožnit volbu léčiv, u nichž je
   největší šance, že budou účinkovat a neztrácet čas a nezatěžovat pacienta neúčinnou léčbou
   preparáty, které nebudou na jeho onemocnění působit, avšak jsou mimořádně nákladné, popř. se
   dokonce po jejich podání projeví nežádoucí vedlejší účinky.

   V současné době jsou např. k dispozici postupy stanovení exprese genu Her2/neu, který kóduje
   molekulu receptoru pro epidermální růstový faktor. Podle výsledků stanovení pak lze určit, zda
   pacientce s nádorem prsu může léčba drahou monoklonální protilátkou trastuzamabem pomoci nebo
   ne. Není-li v buňce gen exprimován, pak je zbytečné receptor blokovat. Podobně tomu může být i
   v jiných případech cílené terapie, kdy lze předem odhadnout podle výsledků diagnostických
   vyšetření, zda  léčba vyvolá žádoucí účinek nebo ne.

   Současné možnosti diagnostiky při predikci účinnosti  léčiv jsou zatím omezené. Genomické nebo
   proteomické analýzy jsou také poměrně nákladné. Vzhledem k extrémně vysokým cenám zejména u
   nových „biologických“ léčiv se specifickým účinkem, jsou však už nyní ekonomicky výhodné.
   V budoucnosti význam molekulární diagnostiky ještě více vzroste v souvislosti s tzv.
   individualizovanou terapií, kterou čeká velký rozvoj právě při terapii nádorových onemocnění.

   Prevence nádorových onemocnění

   Obecně platí, že je lepší nemocím předcházet než je léčit. U nádorových onemocnění je však
   otázka možností prevence poměrně složitá. Je to dáno jednak rozmanitostí a multifaktoriálním
   charakterem onemocnění, jednak stále ještě omezenými znalostmi o příčinách nádorových
   onemocnění. Navíc jsou zkoušky preventivního účinku různých látek zatíženy značnými
   statistickými i metodickými chybami, takže jejich výsledky jsou často rozporné a zkreslené. 

   Velký a nesporný preventivní význam má eliminace některých faktorů, jejichž  souvislost s
   nádorovým onemocněním byla spolehlivě prokázána. Známým příkladem je vliv kouření na vznik
   nádorů plic. Pokles mortality na nádorová onemocnění ve Spojených státech souvisí mimo jiné
   s poklesem kuřáctví. Nádory mohou způsobovat některé složky dehtovitých látek, které při
   kouření vznikají a které se dostávají do plic, dýchacích cest, ale i úst a zažívacího traktu.

   Protinádorovou prevenci lze rozdělit podle toho, na co se zaměřuje. Cílem primární prevence je
   zabránit vzniku nádorových onemocnění. Sekundární prevence je zaměřena na odhalování již
   vzniklých nádorových onemocnění. Je-li nádor odhalen v časném stadiu, kdy je ještě malý a
   lokalizovaný, má pacient šanci na úplné vyléčení. Jestliže je nádorové onemocnění
   diagnostikováno pozdě a nádor už prorůstá do sousedních tkání nebo metastázuje, pak často ani
   ta nejnákladnější terapie nemá pozitivní výsledek. Terciální prevence představuje opatření,
   která mají snížit mortalitu pacientů, kteří již mají za sebou terapeutický zásah. Patří mezi
   ni pravidelná kontrola pacientů po ukončené onkologické léčbě, při níž se zjišťuje, zda
   dochází k recidivě onemocnění. Terciární prevencí je i podávání léčiv, která mají likvidovat
   nádorové buňky, které v organismu zůstaly navzdory předchozí léčbě.

   Nejúčinnější primární prevencí je změna životního stylu. Vztah mezi kouřením a výskytem
   nádorových onemocnění plic již byl zmíněn. Do stejné kategorie preventivních opatření patří i
   omezování slunění, které může vyvolávat vznik nádorů kůže nebo změna dietních zvyklostí.
   Některé složky potravy mohou snižovat výskyt nádorů zažívacího traktu i dalších orgánů, jiné
   však mohou riziko vzniku rakoviny naopak zvyšovat. Nepříznivý vliv na zdraví mohou mít
   především některé mutagenní látky v potravinách. Vina je svalována především na rezidua
   pesticidů, kterých podle různých „odhalení“ v médiích přibývá. Pravdou je však spíše opak.
   Řada pesticidů byla zakázána a u těch, které se udržely je jejich bezpečnost přísně
   kontrolována. Vyšší počet nálezů reziduí pesticidů a dalších kontaminant v potravinách vesměs
   souvisí se zvýšením četnosti jejich kontrol, zpřesněním a zvýšením citlivosti kontrolních
   postupů. Některé kontrolní metody mohou také poskytovat zkreslené výsledky. V 90. letech
   minulého století vznikla panika s červeným vínem. Různé druhy červeného vína se jevily jako
   silně mutagenní. Ukázalo se, že příčinou byl obsah flavonoidu kvercetinu. Mutagenita byla
   kontrolována Amesovým testem, který je založen na zjišťování mutagenního účinku testovaných
   látek bakterie Salmonella typhimurium. Látky mutagenní pro bakterie bývají mutagenní i pro
   vyšší organismy, ne však vždy. Mezi výjimky patří právě kvercetin, který je sice silným
   mutagenem pro salmonely, jeho účinek na člověka je však spíše příznivý, protože je účinným
   antioxidantem a dokonce byla u něho prokázána protinádorová účinnost. Kdyby ovšem nešlo o víno
   a zájmy vinařů, mohl by být neškodný kvercetin zatracen. Příklad ukazuje, že posuzování
   výsledků nálezů zkoušek by měl být uvážlivé a realistické. To ovšem neznamená, že by různé
   škodlivé látky neměly být z potravin a životního prostředí eliminovány.  Určitou zárukou
   neškodnosti mohou skýtat tzv. biopotraviny. Ty však jsou pro běžné konzumenty drahé, což může
   vést k omezování nákupu zeleniny a ovoce s ještě horšími dopady na zdravotní stav populace než
   mají rezidua pesticidů v běžných potravinách. V USA odhadli, že kontaminanty v běžných
   potravinách mohou způsobit předčasné úmrtí asi 1000 Američanů za rok. Pokud by však byl prodej
   těchto potravin zakázán a konzumenti odkázáni jen na drahé „biopotraviny“, zvýšil by se počet
   předčasně zemřelých na 26.000, protože by poklesla spotřeba potravin obsahujících
   antioxidanty.    

   Právě antioxidanty, jakými jsou antioxidační vitaminy (C a E), flavonoidy, selen, některé
   sloučeniny síry a řada dalších látek, jsou obecně považovány za prospěšnou protinádorovovou
   prevenci.

   Selen spolu s vitaminem E může snížit riziko vzniku rakoviny prostaty asi o třetinu. Ti, kteří
   často jedí zeleninovou stravu bohatou na β-karoten, prekurzor vitaminu A, onemocní
   rakovinou méně často, než ti, kteří konzumují β-karotenu podstatně méně. Retinoidy
   odvozené od vitaminu A nalezly dokonce uplatnění v protinádorové terapii. Výsledky zkoušek
   preventivního účinku vitaminu A a jeho prekurzorů jsou však rozporné. Studium vlivu
   β-karotenu na výskyt nádorového onemocnění u 29 tis. kuřáků ve Finsku přineslo zjištění,
   že u kuřáků, kterým byl podáván β-karoten, se naopak dokonce zvýšil výskyt rakoviny plic
   o 28% proti těm, kterým bylo podáváno placebo. Z nedávné metaanalýzy výsledků celkem 68
   různých klinických studií s více než 200 tisíci účastníky, vyplynulo, že vitamin A může
   zvyšovat úmrtnost o 16% a β-karoten o 7%. Statisticky nevýznamné zvýšení mortality (o
   cca 4%) měl způsobit i vitamin E, podávání vitaminu C nebo selenu na rozdíl od obecně
   přijímaných závěrů mortalitu v průměru nezvyšovalo, ale ani nesnižovalo. Úmrtnost byla přitom
   však posuzována obecně, specifický vliv antioxidačních vitaminů a selenu na nádorová
   onemocnění zjišťován nebyl. Protinádorový účinek mohou mají mít i vitaminy B[6], B[12] a
   kyselina listová. Bylo prokázáno, že jejich nedostatek má za následek, že místo thyminu se do
   DNA zabudovává uracil. Ten se sice páruje s adeninem stejně jako thymin, ale když vyskytne na
   blízkých místech opačných řetězců DNA, může dojít ke zlomu chromosomů, který může vést k
   nádorové transformaci buňky.

   Stejně jako antioxidační vitaminy může mít protinádorové účinky celá řada dalších látek z
   rostlin, jako jsou různé deriváty síry v cibuli a česneku, žluté barvivo kurkumin (z kurkumy,
   která je složkou karí), polyfenoly ze zeleného čaje, zmíněný kvercetin  z červeného vína apod.
   Dosti diskutovaný je vliv různých fytoestrogenů (obsažených např. v sóji) na nádorová
   onemocnění. Některé fytoestrogeny mohou být agonisty estrogenních receptorů, jiné naopak
   antagonisty. Řada fytoestrogenů má kromě toho charakter antioxidantů. Účinek některých
   fytoestrogenů závisí na jejich koncentraci. Např. genistein (obsažen v jeteli) v nízkých
   koncentracích podporuje růst buněk nádorů prsu, ve vyšších koncentracích jej naopak brzdí.
   Protinádorové účinky mohou mít i některé složky živočišné potravy, např. tzv. ω-3
   nenasycené mastné kyseliny (označení ω-3 udává polohu dvojné vazby od konce uhlíkatého
   řetězce), které jsou zejména obsaženy v tucích některých ryb.

   Protinádorový vliv má mít i nestravitelná složka potravy, vláknina, která pomáhá transportovat
   z těla ven zbytky po trávení. Tím se omezí účinek různých toxických látek, které zbytky
   strávené potravy obsahují. Přímý preventivní vliv vlákniny však nebyl prokázán. Obecně platí,
   že ovoce a zelenina, které jsou bohaté na antioxidanty a na vlákninu, mají na zdraví příznivý
   vliv. Na druhé straně nemusí být jednostranný příklon k rostlinné stravě nejlepší prevencí
   nádorových onemocnění: některé nádory zažívacího traktu jsou četnější u vegetariánů, než u
   těch kteří konzumují stravu smíšenou. Vysvětleno to bylo kontaminací  některých složek
   vegetariánské potravy aflatoxiny, výrazně kancerogenními produkty plísně Aspergillus flavus. 

   Vystopovat účinek některých složek potravin na výskyt rakoviny je však obtížné. Situaci
   komplikuje to, že se obsah různých složek může měnit při zpracování potravin.

   Hlavním způsobem zpracování potravin je tepelná úprava. Ta je často nezbytná i ze zdravotního
   hlediska (ničení choroboplodných zárodků), mnohé složky potravy jsou však termolabilní a při
   tepelné úpravě jejich obsah klesá, někdy mohou za vyšších teplot vznikat více či méně
   nebezpečné látky, např. různé deriváty pyrazinu při smažení masa nebo akrylamid nedávno
   zjištěný ve smažených bramborových hranolcích a lupíncích.

   Ve snaze řešit problémy s nedostatečným výskytem nebo rozkladem některých zdraví prospěšných
   složek potravy byly na trh uvedeny syntetické nebo izolované vitaminy a některé další látky
   s antioxidačním nebo podobným účinkem ve formě „doplňků stravy“.

   S takovými přípravky jsou prováděny různé studie účinnosti. Jejich výsledky jsou často
   neuspokojivé, protože preventivní účinky různých látek se nedaří spolehlivě prokázat. Jak už
   bylo zmíněno, v některých případech může být výskyt určitých forem nádorových onemocnění při
   suplementaci potravy různými vitaminy a dalšími doplňky dokonce zvýšen.  

   Podávání syntetických vitaminů lze považovat za jeden ze způsobů chemoprevence založené na
   podávání léčiv, která mohou u některých skupin lidí snížit riziko vzniku nádorového
   onemocnění.

   Příkladem primární chemoprevence může být podávání antiestrogenů (tamoxifenu nebo raloxifenu)
   ženám po přechodu, u nichž je z různých důvodů (častý výskyt onemocnění v rodině, nadměrná
   exprese nebo mutace určitých genů) zvýšeno riziko vzniku nádorů prsu. V budoucnosti se bude
   primární prevence rozšiřovat s tím, jak budou při genetickém testování odhalovány vrozené
   dispozice ke vzniku rakoviny (např. poškozené tumorsupresorové geny).

   Nová chemická léčiva, která by byla vyvíjena pouze pro protinádorovou prevenci, mají jen malou
   šanci na širší uplatnění. Vhodné přípravky by musely obsahovat dostatečně účinné a přitom
   netoxické látky, u nichž by se ani při dlouhodobém podávání neprojevily vedlejší účinky,
   vyloučeny by měly být i možnosti lékových a potravinových interakcí. Kromě toho musely být
   poměrně levné, aby byly přístupné pro významnou část populace. To však nelze zaručit u nových
   léčiv, jejichž zkoušení je nákladné, protože se musí provádět u velkých souborů pacientů,
   účinky se projeví až po řadě let a mezitím se mohou projevit nežádoucí účinky, které
   chemopreventivní účinek znehodnotí. Největší šanci na zavedení do praxe proto mají léčiva
   dlouhodobě podávaná pacientům s nenádorovým  chronickým onemocněním, jejichž bezpečnost je
   známa a u nichž se doplňují údaje o onkologických indikacích.

   Chemopreventivní účinnost je nyní studována u asi 60 různých léčiv. Již zmíněný raloxifen, lék
   proti osteoporóze, může potlačovat vznik nádorů prsu u některých rizikových skupin žen,
   podobně jako tamoxifen. Navíc nemá některé vedlejší účinky tamoxifenu (má však jiné nežádoucí
   účinky). Statistické údaje o pacientech trpících aterosklerózou a léčených statiny – léky
   snižujícími hladinu cholesterolu v organismu – svědčí o výrazném snížení rizika vzniku nádorů
   plic, a to jak u kuřáků, tak i nekuřáků. K tomu, aby statiny mohly být používány v prevenci
   rakoviny plic, popř. i dalších nádorových onemocnění, bude však zapotřebí další řádné klinické
   zkoušky jejich chemopreventivního účinku. Účinnou prevencí by mohlo být podávání
   protizánětlivých léků inhibujících cyklooxygenasy. Pravidelné dlouhodobé užívání kyseliny
   acetylsalicylové (aspirinu) snižovalo riziko vzniku nádorů střev a konečníku a pravděpodobně i
   nádorů prsu, u některých pacientů však přitom docházelo ke krvácení do gastrointestinálního
   traktu. U členů rodin se zvýšeným výskytem kolorektálního karcinomu by však přínosy aspirinu
   měly převládat. Podobné, i když hůře zdokumentované, preventivní účinky by měly mít i další
   nesteroidní protizánětlivé léky, např. ibuprofen. Podávání inhibitoru cyklooxygenasy
   celecoxibu pacientům se střevními polypy (coxiby byly zmíněny v souvislosti s aspirinem – viz
   Farm01) může snížit riziko přeměny polypů v nádory. Primární prevencí je i vakcinace chránící
   před infekcí papilomaviry, které mohou vyvolat vznik nádorů pohlavních orgánů.

   Některé ze zmíněných látek, které se osvědčují v prevenci vzniku nádorů, mohou ale mít
   negativní efekt, pokud navzdory prevenci k onemocnění už došlo a byla zahájena protinádorová
   terapie.

   Při radioterapii, ale i při podávání některých chemoterapeutik, jsou nádorové buňky
   likvidovány především působením reaktivních kyslíkatých radikálů. Současné lékařem
   nekontrolované podávání antioxidantů může v takovém případě snižovat efektivnost terapie. 
   Podobně je třeba vždy zvažovat, zda podávaná látka, která se osvědčila v prevenci, má
   imunostimulační nebo naopak imunosupresivní vlastnosti, zda nemůže ovlivnit srážlivost krve
   jako prokoagulant nebo antikoagulant,  zda nemá hormonální aktivitu (jako např. fytoestrogeny)
   a zda při jejich současném podávání s některými protinádorovými léky nemůže dojít k potlačení
   terapeutického účinku nebo naopak zesílení nežádoucích efektů. Problémy přitom mohou vznikat
   zejména u některých přírodních látek obsažených ve volně prodejných doplňcích stravy, u nichž
   nebyl řádně prozkoumán mechanismus účinku, bezpečnost a nejsou známy lékové interakce a o
   nichž pacient lékaře neinformuje.

   Primární prevence je nákladná a její úhrady se obtížně prosazují. Může však být
   farmakoekonomicky výhodná, bude-li vakcinace nebo testování a podávání určitých léků stát méně
   než léčba pacientů, kteří onemocní.

   Ekonomicky výhodná mohou být i opatření sekundární nebo terciární prevence. Objektivní
   porovnání jejich přínosů a nákladů však bývá obtížné, protože náklady se projeví okamžitě,
   zatímco přínosy až po delší době. 

   Nástrojů sekundární prevence nádorových onemocnění je zatím jen málo, lze však očekávat, že
   jich bude přibývat a zpřesní se jejich výsledky.

   Při plošném zjišťování výskytu nádorového onemocnění se uplatňuje zejména mamografický
   screening (vyšetření prsů), stanovení hladiny prostatického specifického antigenu v krvi
   (zvýšená hladina může signalizovat nádor prostaty), průkaz „okultního“ krvácení (zjišťování
   přítomnosti krve ve stolici založené na testu na hemoglobin; výskyt krve může signalizovat
   výskyt nádorů střev a konečníku, který však spolehlivě prokáže až další podrobnější
   vyšetření), popř. dermatologické vyšetření (odhalení melanomů). K dispozici jsou diagnostické
   testy ke zjišťování hladiny různých nádorových antigenů, které ale nejsou vhodné pro široké
   nasazení. Velký význam však mají pro kontrolu úspěšnosti terapeutického zásahu a zjišťování
   případné recidivy nádorového onemocnění, které provází pokles resp. opětný nárůst hladiny
   nádorových antigenů v krevním oběhu. V budoucnosti lze jako součást sekundární prevence
   očekávat zejména nástup genomických testů, které by měly odhalit riziko vzniku nádorového
   onemocnění a nasměrovat pacienta na primární prevenci. Kromě toho genomické testování určí,
   zda a kdy se rizikový pacient bude muset podrobit dalšímu testování, aby případné onemocnění
   bylo včas odhaleno.

   Důležitou součástí terciární prevence je adjuvantní chemoterapie, podávání protinádorových
   léčiv po léčebném (např. chirurgickém) zákroku s cílem zabránit recidivě nebo alespoň
   prodloužit dobu bez příznaků onemocnění.

   Snad nejznámějším přípravkem pro adjuvantní terapii je již zmíněný tamoxifen, který se podává
   ženám po odoperování nádoru prsu. Jeho podávání po dobu cca 5-6 let výrazně snižuje výskyt
   nádoru v druhém prsu nebo návrat onemocnění u žen s vyšším rizikem vzniku nádorového
   onemocnění. Součástí adjuvantní chemoterapie je i podávání různých cytostatik a jejich
   kombinací po kratší dobu po jiných chirurgických zákrocích, kdy jde o to, aby byly pokud možná
   zlikvidovány i zbytkové nádorové buňky, které při zákroku nebylo možné odstranit.