1 Vrozené (metabolické) choroby A. E. Garrod - 1908 - alkaptonurie, cystinurie, pentosurie, albinismus Geneticky podmíněna nepřítomnost nebo modifikace specifických proteinů Autosomální Gonosomální Dominantní Recesivní Příčiny = mutace bodová delece inzerce Projevy - nejčastěji na úrovni Enzymů Receptorů Transportních proteinů a dalších proteinů Základní rozdělení Aa aa Aa aa Aa aa Aa Aa AA aA Aa aa 1 : 1 dominantní 0 : 4 recesivní Autosomální dědičnost 3 : 1 1 : 3 renální glykosurie, část. dna fenylketonurie, cyst. fibrosa 2 YXA XaXa YXa YXa XAXa XAXa YXa XAXa YXA XaXA YXa XaXa 0 synů : 2 dcery D: nemocný muž zdravé syny, nemocné dcery nemocná žena 1:1 bez ohledu na pohl. Gonosomální dědičnost 1 syn : 1 dcera R: manifestace viceméně pouze u mužů vitamin-resistentní rachitis, defekt G-6-P-dehydrogenasy hemofilie A, B S P P' Enzym Enzymopatie Primární důsledky Snížená tvorba produktu Zvýšená akumulace substrátu Zvýšená syntéza dalších metabolitů Alkaptonurie (2-5 : 1 000 000) OHHO CH2COO- OOC CH CH CCH2 CCH2 COOO O Phe Tyr p-hydroxyfenylpyruvát HOMOGENTISÁT 4-malenylacetacetát fumarylacetacetát fumarát acetacetát homogentisát- 1,2-dioxygenasa ochronotický pigment + 3 fenylpyruvát fenylalanin-4-monooxygenasa (fenylalaninhydroxylasa) +L-Phe L-Tyr fenylacetylglutamin fenylacetát fenyllaktát DOPA katecholamin melanin NADH Gln o-hydroxyfenylacetát tetrahydrobiopterin O2 dihydrobiopterin H2O NAD+ NAD+ NADH H2O CO2 ZÁPACH Fenylketonurie (1 : 10 000) Homocystinurie (1 : 50 000) methionin S-adenosylmethionin S-adenosylhomocystein adenosin L-HOMOCYSTEIN HOMOCYSTIN L-cystathionin L-cysteinbílkoviny GSH KoA taurin cystin SO4 2- cystathionin--synthetasa Ser vit.B6 ATP CH3 + folát vit. B12 (příp. betain) hyperhomocysteinemie 10 % riziko ISCH Homocystein-cystein (smíšený disulfid) Homocystein homocystin Homosystamid ­ (lipo)proteinový adukt Homocystein-protein disulfid homocystein thiolakton 4 Leucinosa ,,choroba javorového sirupu" (1 : 250 000) L-Leu L-Ile L-Val 2-oxoisokapronová 2-oxo-3-methylvalerová 2-oxoisovalerová AEROBNÍ DEKARBOXYLACE + Galaktosemie (1 : 40 000) Gal Gal-P ATP ADP galaktokinasa galaktosa-1-P- uridyltransferasa UDP-Gal UDP-Glc laktosa Glc UDP Glc-P + UDP-glukosa- -4-epimerasa Mg2+ Intolerance fruktosy (1 : 200-250 000) fruktosa glykogen fru-1-P glyceraldehyd dihydroxyaceton-P glyceraldehyd-P fru-1,6-bisP aldolasa b aldolasa a + Fru-1-P inhibice fruktosa-1-P-fosforylasy, fruktosa-1,6-bisfosfatasy, fruktosa-1,6-bisfosfát-aldolasy hypoglykemie 5 Metabolismus purinů guanosin adenosin inosin hypoxanthin PRPP IMP guanin xanthin GMP PRPP kys. močová XO XO Resyntéza nukleotidů hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferasa Onemocnění dna Leschův-Nyhanův syndrom - chybí hypoxanthin- guaninfosforibosyltransferasa Xanthinurie - chybí xanthinoxidasa N N N N OH H N N N N OH H HO XO Allopurinol ,,suicide" substrát alloxanthin Hemoglobinopatie Kvalitativní ­ substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky ,,tiché", nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro O2. HbS (Val6Glu) ­ deoxyHb je 50x méně rozpustný než oxyHb dlouhé asociované řetězce Léčba kyanatanem ireverzibilní karbamoylderivát HbM ­ nedostatek methemoglobinreduktasy 6 Hemoglobinopatie Kvalitativní ­ substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky ,,tiché", nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro O2. Kvantitativní ­ thalasemie - ovlivněna rychlost syntézy některého z globinových řetězců hemoglobinu. Následky zahrnují nedostatečnou erythropoesu, hemolysu a různý stupeň anemie. Cystická fibrosa (1 : 3 000) jedno z nejčastějších autozomálně recesivních monogenních onemocnění - každý 25. člověk v ČR je zdravým nosičem (45-50 dětí s CF ročně) gen CFTR (ATP-vázající kazetový transmembránový transportní protein) - objeven v r. 1989 - chloridový kanál v apikální membráně epiteliálních buněk+ regulace funkce resorpčního Na-kanálu + regulace objemu sekretu a absorpce elektrolytů porucha ve výměně iontů Cl-, Na+ a vody potní test tvorba abnormálně hustého hlenu (hl. dýchací a zažívací systém) Doba života 30 ­ 40 let nedostatek produktu alterované chemické reakce. Screening všech narozených dětí (pozitivní je podrobeno podrobnému vyšetření). Stanovení nesmí být falešně pozitivní ani negativní. Stanovení ELFO, imunochemie, enzymová kinetika, molekulárně biologické metody Hromadění nadbytku meziproduktu daného enzymového sledu reakcí (Gal - galaktosemie) nadbytek substrátu nebo produktů je vylučován organismem v chemicky nezměněné formě nebo formě chemicky změněné, ale jinak než u přirozeného metabolismu (vylučování fenylpyruvátu u PKU) 7 Léčba Omezení přísunu substrátu Dodávání chybějícího produktu Dodávání vitamínových kofaktorů Zvýšení exkrece toxických metabolitů Náhrada chybějícího proteinu Náhrada defektního genu