FARMAKOLOGIE Úvod do chemie léčiv (Organická chemie ve farmacii) 02 Farmakologie studuje interakce mezi léčivem a organismem • Farmakodynamika studuje účinky léčiv na organismus • Farmakokinetika studuje osud léčiva v organismu (působení organismu na léčivo) Předmět farmakologie Vztah mezi podáním léčiva a účinkem Účinek léčiva a biologická odezva • Účinek léčiva vyvolávají interakce jeho molekul s cílový-mi strukturami organismu, které se odehrávají na moleku-lární nebo buněčné úrovni. • Cílovými strukturami nejčastěji jsou biomakromolekuly a buněčné struktury ve vlastním i cizím organismu • Molekula léčiva může interagovat s více cílovými strukturami • Tyto interakce mají za následek biologickou odezvu, která může být příznivá nebo nežádoucí (toxický účinek) • Léčiva jsou látky, u nichž převažuje příznivý účinek, který lze využít v terapii Do interakcí léčiva s cílovou strukturou může být zapojeno více funkčních skupin. Typy interakcí : • iontové - velmi silné • vodíkové vazby • dipól-dipól • van der Waalsovské interakce • hydrofobní interakce • kovalentní (alkylační cytostatika) Interakce adrenalinu s receptorem Cílové struktury léčiv • Receptory ٭ na povrchu buněk – iontové kanály otevírané ligandem – receptory spojené s G-proteiny – receptory s tyrosinkinasovou aktivitou ٭ intracelulární • Enzymy • Bílkovinné přenašeče (transportéry) • Strukturní bílkoviny (tubulin) • Mitogenní látky (růstové faktory, cytokiny) • Nukleové kyseliny (DNA, m-RNA, rRNA, miRNA?) • Lipidy • Sacharidy (glykokonjugáty) na povrchu buněk • Volné molekuly a ionty Počet cílových struktur v lidském organismu – 100-500 (14.000 - 324?) Ligandem otevíraný iontový kanál Receptory spojené s G-proteinem Receptory spojené s G-proteinem Receptory s proteinkinasovou aktivitou (VEGFR) Receptory s proteinkinasovou aktivitou Buněčná signalizace Estrogenní receptor (intracelulární) Mitogeny Mitogeny - agonisté receptorů zprostředkovávají přenos signálů k růstu a dělení buněk (nejčastěji lymfocytů) pomocí spřažených serin/threoninových proteinkinas (MAP – Mitogen- Activated Proteinkinase) EGF, VEGF, IGF onkogeny cytokiny lipopolysacharidy bakteriálních stěn (pyrogeny) Neutralizace mitogenu má stejný účinek jako blokování receptoru Enzymy - kompetitivní inhibice Enzymy - nekompetitivní inhibice Enzymy - ireverzibilní inhibice Bílkovinné přenašeče Strukturní bílkoviny - tubulin Nukleové kyseliny Alkylace DNA, sesítění Interkalace Přerušení řetězců Blokování DNA nebo mRNA Komplementární oligonukleotidy, siRNA Ribosomy miRNA? Ostatní cílové struktury Lipidy - buněčné membrány anestetika (zvýšení fluidity membrán - narušení přenosu signálů z vnějšího prostředí do buňky) antibiotika, antimykotika vytváří spirálové struktury procházející buněčnou membránou, které umožňují průstup polárních látek vankomycin - blokuje tvorbu buněčných stěn bakterií Sacharidy - (glykoproteiny na povrchu buněk a glykolipidy buněčných stěn) protilátky (polyklonální, monoklonální), vakciny léčiva interagující s adhezními glykoproteiny Volné molekuly a ionty Afinita léčiva k cílové struktuře Mírou afinity je disociační konstanta komplexu léčivo-cílová struktura Účinek závisí na počtu obsazených cílových struktur Terapeutická dávka - podprahová toxická ® letální Terapeutické rozmezí Individuální rozdíly - genový polymorfismus, individualizovaná terapie Statistický charakter farmakologických zákonitostí Srovnání účinnosti různých léčiv koncentrace léčiva, která způsobí 50% odezvu: E/Emax = 0,5 Þ EC50 Farmakokinetika Biologická odezva - žádoucí i nežádoucí (toxicita) závisí na koncentraci léčiva na místě účinku (u cílové struktury) Koncentraci léčiva na místě účinku určují farmakokine-tické parametry - ADME • Absorpce • Distribuce • Metabolismus • Exkrece Vztah mezi podáním léčiva a účinkem Absorpce • Podání léčiva přímo do krevního oběhu (injekce, infuze) • Neinvazivní způsoby podání – orální (absorpce v GI traktu), – přes sliznice (čípky, nosní kapky, spreje, inhalační aerosoly), – přes kůži (masti, krémy, tinktury, lotia, náplasti) Než se léčivo dostane do krevního oběhu musí překonávat buněčné membrány • Průnik do buňky: – difuze přes lipidickou dvojvrstvu buněčné membrány – difuze přes „vodní“ kanály buněčných stěn – aktivní transport – pinocytóza • Pravidlo pěti: – molekulová hmotnost do 500 – ne více než 5 protondonorových a 10 protonakceptorových skupin – log rozdělovacího koeficientu mezi n-oktanolem a vodou menší než 5 (0,4-5,6) Distribuce Distribuci léčiva v organismu zajišťuje krevní oběh. – adsorpce léčiva na plasmatické bílkoviny – rovnovážná koncentrace volného léčiva Z krevního oběhu se léčivo dostává do tkání – distribuce v tkáních závisí na jejich zásobení krví – pronikání léčiva z krevních kapilár k cílovým buňkám v tkáních – průchod buněčnou stěnou (je-li cílová struktura uvnitř buňky) pravidlo pěti, profarmaka – hematoencefalická bariéra, placentální bariéra – zdánlivý distribuční objem V[D] = D/C[P ](odvozeno ze vztahu pro koncentraci léčiva v plasmě[ ]C[P ]=[ ]D/ V[D ]) [ ] [ ] vyšší hodnota - léčivo se kumuluje v tkáni nižší hodnota - převládá distribuce v krevním oběhu Metabolismus Metabolická inaktivace nežádoucí před interakcemi s cílovou strukturou (odbourání enzymy v GI traktu nebo krevním oběhu, odbourání při prvním průchodu játry) důležitá pro vylučování léčiva z organismu (jaterní enzymy) Metabolická aktivace (profarmaka) Metabolické přeměny v játrech - cytochromy P 450 – reakce fáze I hydrolýza esterů a amidů oxidace, oxidativní odštěpování alkylskupin redukce(nitro a azoskupiny, reduktivní dehalogenace) – reakce fáze 2 tvorba konjugátů - zvýšení hydrofilnosti (glukuronidy, sulfáty, fosfáty) – individuální rozdíly – ovlivnění metabolismu lékové a potravinové interakce Exkrece Organismus vylučuje léčiva v nezměněné formě a po metabolických přeměnách. Exkrece: • močí (ledviny): –ultrafiltrace krve v glomerulách –reabsorpce z nefronu (význam zvýšení hydrofilnosti) • stolicí: –přechod z jater do žlučových cest a odtud do střev • potem: –přes pokožku může být exkretováno až 10-15% léčiva • plicní exkrece: –anestetika, těkavé metabolity • v mateřském mléce: –možnost toxického působení léčiv na kojence Eliminace - odstranění léčiva z krevního oběhu a tkání zahrnuje exkreci i metabolické přeměny Clearance a biologický poločas Clearance = poměr rychlosti eliminace léčiva k jeho celkové koncentraci Celková clearance CLT - eliminace léčiva z krve (krevní plasmy) CLT = jaterní clearance CH (metabolická + žlučová) + ledvinová clearance CR + clearance ostatními orgány CO Čím vyšší je clearance, tím rychleji klesá koncentrace léčiva v krvi. Biologický poločas - doba kdy koncentrace léčiva v krvi klesne na polovinu Znalost clearance je důležitá pro určení režimu dávkování léčiva, aby byla potřebnou dobu udržována jeho koncentrace v terapeutickém rozmezí. Pro dosažení trvalé koncentrace léčiva v terapeutickém rozmezí je třeba podávání léčiva opakovat. Ustálený stav se dosahuje v čase odpovídajícím čtyřnásobku biologic-kého poločasu Rezistence Rezistence - snižování terapeutické odezvy na podanou dávku Příčiny: – farmakodynamické faktory • kvantitativní změny cílových struktur (nárůst nebo snížení počtu) • kvalitativní změny (mutacemi zapříčiněná změna cílové struktury) – farmakokinetické faktory • zvýšení koncentrace a/nebo aktivity enzymů degradujících léčivo • kvantitativní a kvalitativní změny bílkovin transportujících léčivo ven z buňky – selekční tlak Překonávání rezistence – nová léčiva – inhibice degradujících enzymů – potlačení tvorby nebo funkce transportních bílkovin