Návrh léčiva FarmChem 04 Návrh léčiva Příprava analog vodítkové látky - (lead compound) optimalizace farmakodynamických a farmakokinetických parametrů ADME-Tox pravidlo pěti klasická syntéza, kombinatoriální syntéza, počítačový návrh léčiva (CADD- Computer-Aided Drug Design) Farmakofor společné strukturní rysy látek s určitou biologickou aktivitou Kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationship Vztahy mezi chemickou strukturou a účinností Hydrofobita látky – vliv na účinnost a biologickou dostupnost P - rozdělovací koeficient mezi n- oktanolem a vodou C – koncentrace potřebná k dosažení určitého účinku Příspěvky substituentů π – konstanta udávající hydrofobitu substituentu Ionizované látky – stupeň ionizace ovlivňuje hydrofobitu D - distribuční koeficient Vztahy mezi chemickou strukturou a účinností Změny hydrofobity při ionizaci kyselin a bází D – distribuční koeficient ionizovaných látek závisí na pH a pK[a] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Přibližná závislost - převážně disociované kyseliny a báze - převážně neionizované Vztahy mezi chemickou strukturou a účinností Elektronické vlivy Hammetovy konstanty σ Sterické faktory Taftovy sterické parametry E[S] , molekulová refraktivita Hanschova rovnice – základní rovnice QSAR Spojení jednotlivých závislostí do jednoho vztahu log (1/C) = – k[1 ](logP)^2 + k[2]logP + k[3]π + k[4]σ + k[5]E[S] + k[6] Hanschova rovnice umožňuje předpověď vlastností derivátů odvozených od vodítkové látky Základ CADD – počítači podporovaného návrhu léčiva: – Hanschova rovnice (nebo podobné korelační rovnice) – rostoucí znalosti o prostorové stavbě cílových struktur Rozdělení substituentů podle Craiga Farmakofor Příklad: opiátová analgetika Prostorové rozmístění funkčních skupin Konformace Farmakofor jako negativ prostorového uspořádání cílové struktury (počítačové modelování) Optimalizace farmakodynamických a farmakokinetických parametrů léčiva Příprava analog – s vyšší účinností – s menšími vedlejšími účinky – s lepší biologickou dostupností – se zlepšenou rozpustností – se zvýšenou chemickou nebo metabolickou stabilitou Zkoušení vlivu substituentů na účinnost dříve: syntéza velké řady analog + testování dnes: počítačový návrh + syntéza navržených látek + testování účinnosti + doladění počítačového modelu a nový návrh + syntéza… Optimalizace farmakodynamických a farmakokinetických parametrů léčiva Skupiny nutné pro aktivitu – paklitaxel Optimalizace farmakodynamických a farmakokinetických parametrů léčiva Zvýšení aktivity a/nebo potlačení vedlejších účinků Změna charakteru funkčních skupin – zesílení/zeslabení interakcí Změna polohy funkčních skupin Zlepšení biologické dostupnosti Změna polarity Změna velikosti hydrofobních skupin Profarmaka Zlepšení rozpustnosti Zavedení polárních skupin Změna stupně ionizace Bioisosterie Zlepšení chemické a metabolické stability Vyloučení reaktivních skupin Metabolická blokáda Sterická blokáda Využití elektronických efektů substituentů Konjugace s (bio)polymery Profarmaka Požadavky - vyšší biologická dostupnost než má samotná účinná látka - účinná látka se uvolňuje požadovanou rychlostí - odštěpující se látky jsou netoxické a neaktivní - zvýšená afinita vůči cílovým strukturám Příklady – cyklofosfamid – adefovir dipivoxil – polymerní léčiva Vznik účinných látek z profarmak - příklady Cyklofosfamid Adefovir dipivoxil Modifikace funkčních skupin při přípravě profarmak Typy profarmak Bioprekurzorová Transportní – dvoudílná (bipartate) účinná látka - transportní skupina – trojdílná (tripartate) účinná látka - spojka - transportní skupina Vzájemná - konjugáty léčiv „Polymerní“ léčiva Směrovaná léčiva (typy s navázanou protilátkou), imunotoxiny