Vývoj léčiva FarmChem 07 Správná výrobní praxe Zkoušení a registrace léčiv Zkoušení účinnosti a bezpečnosti Zkoušky stability Preklinické zkoušení Klinické zkoušení Povolování (registrace) léčiv Postregistrační sledování ATC klasifikace léčiv Správná výrobní praxe (SVP, GMP) Soubor zásad, které musí výrobci léčiv dodržovat vychází ze zákona o léčivech 378/2007 Sb. určena vyhláškou MZdr a MZem č. 411/2004 Sb. Vznik SVP - USA reakce na problémy s kvalitou a bezpečností léčiv Další „správné“ praxe laboratorní, klinická, distribuční ... Zásady SVP kladou důraz na: – personální zajištění kvalitní výroby přesné vymezení povinností a pravomocí, pravidelné školení, hygiena – technická opatření aseptičnost, vzduchotechnické ošetření, zamezení křížové kontaminace – systém dokumentace řádné zdokumentování všech kroků a operací, které mohou ovlivnit kvalitu Stabilita Určuje: dobu použitelnosti léčivého přípravku dobu použitelnosti/reanalýzy léčivé látky Zkoušky stability předepsaný postup (pokyny SÚKL, direktiva 75/318/EEC) různé požadavky pro různá klimatická pásma Provádí výrobce • při vývoji postupu výroby • při změnách postupu výroby Druhy zkoušek - stresové - předběžné (orientační) - zrychlené - řádné - dlouhodobé - následné - změnové Plán stabilitní studie Zpráva o stabilitní studii Biologické zkoušení Nová léčiva (NCE - nové chemické entity) účinná a bezpečná Generika bioekvivalentní a bezpečná Ověření účinnosti a bezpečnosti preklinické („neklinické“) zkoušky klinické zkoušky fáze I fáze II fáze III postregistrační sledování (surveillance, fáze IV) Biologické zkoušení nového léčiva Preklinické zkoušky in silico (predikce) - in vitro - in vivo Farmakodynamické vlastnosti (účinnost) Farmakokinetika (ADME) Toxicita Význam preklinických zkoušek 10 nových klinicky zkoušených léčiv →1 povolené léčivo polovina nemá dostatečně vysokou účinnost třetina není bezpečných (má nepřijatelnou toxicitu) nelze začít zkoušet toxicitu léčiv na člověku méně nákladné než klinické zkoušky nelze přeceňovat odlišná účinnost u pokusných zvířat a u člověka odlišná toxicita u pokusných zvířat a u člověka Preklinické zkoušky Metody in silico Predikce vlastností (toxicity) podle struktury DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge) TOKAT (Toxicity Prediction of Komputer Assisted Technology) CASE (Computer Automated Structure Evaluation) korelace mezi chemickou strukturou a toxicitou) Metody in vitro Absorpce - kultura lidských buněk kolorektálního karcinomu na semipermeabilní membráně - napodobující střevní epitel (Caco-2 test) Metabolismus - buněčné kultury lidských hepatocytů, cytochromy P 450 Mutagenita - růst mutant Salmonella typhimurium neschopných syntetizovat histidin (Amesův test) Genotoxicita - chromosomální aberace v kulturách buněk z vaječníků čínských křečků Orgánová toxicita - kardiotoxicita:inhibice draslíkového kanálu hERG (srdeční arytmie) - nefrotoxicita: kultury buněk z kanálků lidských ledvin- - oční a kožní dráždění - náhrady Draizeho testu (kosmetika) - absorpce neutrální červeně myšími fibroblasty ... Jen pro výběr látek a určení podmínek biologického testování Preklinické zkoušky Zkoušky in vivo - zatím nelze nahradit! Čím plněji bude prováděn pokus se zvířaty, tím méně často se budou muset pacienti ocitnout v situaci zkušebních objektů se všemi smrtelnými důsledky Ivan Petrovič Pavlov, 1849-1936 (Nobelova cena za lékařství a fyziologii 1904) Toxikologické zkoušení - 2 druhy savců, jeden nemá být hlodavec Akutní toxicita dříve:LD[50][ ]- dávka, která způsobí úhyn 50% pokusných zvířat nyní: limitní dávka Subakutní toxicita Chronická toxicita - doba trvání podle plánovaného trvání klinických zkoušek (plánované délky terapie) Ostatní toxikologické zkoušky Mutagenita a genotoxicita Kancerogenita Reprodukční toxicita Teratogenita a embryotoxicita Orgánové toxicity KVS, CNS, GIT, játra, ledviny, močové cesty apod.. Klinické zkoušení Preklinické zkoušky è zpřesnění indikace è způsob podávání è základní návrh dávky Žádost o první podání člověku Dokumentace: Souhrn informací pro zkoušejícího Plán a způsoby zkoušení Způsob hodnocení (cílové parametry) Dokumentace výsledků Finanční zajištění Informovaný souhlas a dokumenty o pojištění Vyjádření etické komise Povolování klinického zkoušení Klinické zkoušení Způsoby provedení zkoušek – proti placebu – proti nejlepší dostupné terapii – jednoduše zaslepená zkouška – dvojitě zaslepená zkouška – zkřížená zkouška – randomizace – multicentrická studie Sponzor, monitor Hlášení závažných nežádoucích příhod Souhrnná zpráva – po každé etapě klinických zkoušek Správná klinická praxe Etapy (fáze) klinického zkoušení Fáze I - bezpečnost léčiva - zvyšování dávky (dose escalation study) - několik desítek (zdravých) dobrovolníků, ~ 1 rok Fáze II - terapeutická hodnota léčiva - poměr přínosů a rizik - farmakokinetika - desítky až stovky dobrovolníků - pacientů, 2 roky Fáze III - terapeutická hodnota léčiva za podmínek blízkých praktickému využití - stovky až tisíce dobrovolníků - pacientů, ~ 3 roky - multicentrické, dvojitě zaslepené studie Fáze IV - postregistrační (postmarketingové) sledování (farmakovigilance), min. 5 let Význam postmarketingového sledování Cíl: Eliminace chybné preskripce častou příčinou medicinských chyb jsou nepředvídané vedlejší účinky léčiva • Zjišťují se vedlejší účinky u specifických skupin pacientů, které ze statistických důvodů nebylo možné odhalit při klinických zkouškách Výskyt určité poruchy 1% - spolehlivé zjištění u souboru 1800 pacientů • Zjišťují se lékové interakce v případě současné preskripce různých léčiv pacientům trpícím více chorobami • Zjišťují se potravinové a další interakce • Zjišťují se důsledky „non-compliance“ Dopady – varování před vedlejšími účinky, stažení léčiva Speciální případy klinických zkoušek Generika - zkoušky bioekvivalence Rozšíření indikace Léčiva pro vzácná onemocnění (orphan drugs) onemocnění postihující méně než 0,1% populace registrace již po fázi II podpora výrobců - exkluzivita (USA 7 let, EU 10 let) Homeopatika, „potravinové doplňky“ prokazuje se pouze bezpečnost, nikoliv účinnost Povolování (registrace) léčiv Žádost o registraci - předepsané podklady předepsaný postup registrace předepsané poplatky – v ČR: SÚKL – v EU: EMA (dříve EMEA) • registrace národní cestou v jednotlivých členských státech • registrace procedurou vzájemného uznávání • registrace centralizovanou procedurou – v USA: FDA Žádost o registraci nového léčiva Podává se po fázi III (výjimečně po fázi II) – formulář žádosti – souhrnná úvodní část („administrativní údaje“) • informace pro lékaře (souhrn údajů o přípravku - SPC = Summary of Product Characteristics) • informace pro pacienta (návrh příbalového letáku) • návrh štítku – chemická, farmaceutická a biologická dokumentace • složení, výroba, DMF substance, analytické a kontrolní metody • stabilita • biologická dostupnost resp. bioekvivalence • posouzení rizika pro životní prostředí – farmakologicko-toxikologická dokumentace • výsledky preklinických studií • farmakokinetika u člověka – klinická dokumentace Posouzení žádosti - asi 30 měsíců – poskytují výsledky dostatečný průkaz účinnosti? – ukazují výsledky, že léčivo je při navrženém použití bezpečné? Registrační dokumentace - generika Žádost o registraci - „registrace s odkazem“ První a druhá část registrační dokumentace podobná jako u NCE Třetí a čtvrtá část může být nahrazena výsledky zkoušek potvrzujících „zásadní podobnost“ generika s originálním léčivem (bioekvivalenci) a odkazy na údaje o původním léčivu Doba ochrany farmaceutických dat starý zákon ČR o léčivech (č. 79/1997 Sb.): 6 let legislativa EU/zákon 378/2007 Sb.: 8 + 2 + 1 let Změny v registrační dokumentaci Žádost o změnu -změna musí být povolená! malé změny velké změny výrobní postupu, složení, specifikace a postupy kontroly primární obal, exspirace a způsob skladování povolení volného prodeje (statut OTC přípravku, OTC = Over-the-Counter) Rozšíření registrace nová indikace změna lékové formy, způsobu podání, „síly“, doby uvolňování léčiva Prodlužování registrace každých 5 let ATC (anatomicko-terapeuticko-chemická) klasifikace léčiv – hlavní třídy A- Alimentary tract and metabolism (léčiva působící na trávící trakt a ovlivňující metabolismus potravy) B - Blood and blood forming organs (léčiva působící na krev a orgány krvetvorby) C - Cardiovascular system léčiva působící na kardiovaskulární systém D - Dermatologicals (dermatologické přípravky G - Genito-urinary system and sex hormones (léčiva působící na pohlavní a močové orgány a pohlavní hormony H - Systemic hormonal preparations excluding sex hormones (hormonální preparáty se systémovým účinkem kromě pohlavních homonů) J - General antiinfectives for systemic use (obecně působící antiinfektuiva pro systémové použití) L - Antineoplastics and immunomodulating agents (protinádorové a imunomodulační látky) M - Musculo-skeletal system (léčiva působící na svalový a kosterní systém) N - Nervous system (léčiva působící na nervový systém P - Antiparasitic products, insecticides and repellents (léčiva proti parazitům, insekticida a repelenty) R - Respiratory system (léčiva působící na respirační systém) S - Sensory organs (léčiva působící na smyslové orgány) V - Various (různé)