ŠLECHTÍM! Cílevědomý výběr zvířat vedoucí ke genetické fixaci vlastností, které jsou součástí chovatelského cíle I ŠLECHTÍM! EZákon č. 154/2000 Sb E Navazující vyhlášky I CHOVATELSKY C!L EVlastnosti zdraví EVlastnosti užitkové i GENETIKA VE ŠLECHTĚNÍ ^Genetika normálních znaků: exteriér, užitkovost ^Genetika zdraví: Dú, VVV, resistence, reakce na léčbu, environmentálnímutageny genové manipulace i ENETIKA ZDRÁVI VE ŠLECHTĚNI ZVIRAT ZDRAV! e Předpoklad naplnění šlechtitelského cíle 13 Součást šlechtitelského cíle 1 I ŠLECHTĚNÍ sSelekce sPlemenitba spřírodní/umělá s negativn í/pozitivn í sna jeden znak/na více znaků sfenotypová/genotypová spřírodní/umělá s negativní/pozitivní sna jeden znak/na více znaků sfenotypová/genotypová spřírodní/umělá snegativní/pozitivní sna jeden znak/na více znaků sfenotypová/genotypová spřírodní/umělá snegativní/pozitivní sna jeden znak/na více znaků sfenotypová/genotypová 2 I Selekce na leden znak sDirekcionální ^Stabilizační sDisruptivní Selekce na více znaků 0 Tandemová sNezávislé vyřazování sSimultánní- selekční indexy spřírodní/umělá snegativní/pozitivní sna jeden znak/na více znaků sfenotypová/genotypová GENOTYPOVÁ SELEKCE Zdrojem genotypové selekce je geneticky podmíněná proměnlivost DĚDIČNOST KVANTITATIVNÍHO ZNAKU Rozklad fenotypové variance: Vp = VG + VE Vg = Va + Vd + V, Et DĚDIČNOST KVANTITATIVNÍHO ZNAKU Genetická variabilita Vg = Va + Vd + V, neaditivní 3 7. Genotypová selekce Nutnost odhadu plemenné hodnoty ODHAD PLEMENNÉ HODNOTY s Podle příbuzenstva sPodle markerů i_ i ODHAD PLEMENNÉ HODNOTY sPodle příbuzenstva sPodle markerů PH podle příbuzenstva sVlastní užitkovost s Předkové a kolaterální příbuzní s Potomci 4 I PH podle potomků 0Metoda vrstevnic mSkupiny potomstva Integrované metody •BLUP •Animal model I ODHAD PLEMENNÉ HODNOTY Genomická selekce: >SNPs >Haplotypové bloky GENETIKA VE ŠLECHTĚNÍ ZVÍŘAT Identifikace genů - markerů pro zdrava užitkovost mObdobí redukcionismu mObdobí holistické I Hledání markerů GENOMIKA A PROTEOMIKA GENOMIKA A PROTEOMIKA Systematická a komplexní analýza genomu a proteomu 5 1 GENOMIKA A PROTEOMIKA Systematická a komplexní analýza genomu a proteomu GENOMIKA DOMÁCÍCH ZVÍŘAT >Markery >Parentita >Dohledatelnost I GENOMIKA DOMÁCÍCH ZVÍŘAT >Markery >Parentita >Dohledatelnost GENOMIKA A PROTEOMIKA VE ŠLECHTĚNÍ „Animal genomics" > Systematické hledání markerů > Analýza komplexních znaků užitkovosti a zdraví METODICKY POTENCIÁL Genom Sekvenace SNP Transkriptom Proteom Strukturální genomika domácích zvířat ^Kompletní sekvence genomů >Ekonomicky významné znaky, kandidátní geny >Genomový screen: GWAS ó ^Kompletní sekvence genomů >Ekonomicky významné znaky, kandidátní geny >Genomový screen: WHS I Geny zdravia nemoci Genomika nebo postgenomika? i Postgenomická éra Období, kdy jsou známy kompletní sekvence genomů významných organismů (lidský genom 2001) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genomes/ Období strukturální a funkční anotace genomu „High-throughput" techniques Kompletní sekvence genomů 1atgtgcccgc cgcgcggcct cctccttgtg gccatcctgg tcctcctaaa ccacctggac 61 cacctcagtt tggccaggaa cctccccaca gccacaccag gcccaggaat gttccagtgc 121 ctcaaccact cccaaaacct gctgaggacc gtcagcaaca cgcttcagaa ggccaggcaa 181 accctagaat tctactcctg cacttctgaa gagatcgatc atgaggatat cacaaaagac 241 aagagcagca ccgtggcggc ctgcctcccc ctggaactcg ccccgaacga gagttgcctg 301 gcttccagag agatctcttt cataactaat gggagttgcc tgacccccgg aaaggcctct 361 tctatgatga cgctgtgcct tagcagcatc tatgaggact tgaagatgta ccaggtggag 421 ttcaaggcca tgaatgccaa gctgttgata gatcctcaga ggcagatctt tctggatgag 481 aacatgctga cagccattga caagctgatg caggccctga acttcaacag tgagactgtg 541 ccacaaaagc cctcccttga aggactggat ttttataaaa ctaaagtcaa gctctgcatc 601 cttcttcatg ccttcagaat ccgcgcagtg accatcaaca ggatgatggg ctatctgaat 661 gcttcctaa Variation of the horse genome > SNP rate: ~1/1500 > 1.162 753 SNPs > 746 073 genic SNPs > 9 803 multi-breed SNPs > 355 620 breed SNPs I Využití znalosti kompletní sekvence genomů 1. Identifikace genů a genových drah „in sílíco" 2. Komparativní genomika, význam modelů 3. Analýza genetické variability: SNP 4. Analýza genové exprese: EST, RNA, proteomika 7 Komparativní genomika I Myš jako model lidských onemocnění >http://www.cmhd.ca/databases/index.html >http://www.informatics..jax.org/ >http://www.mouseclinic.de/ I Využití znalosti kompletní sekvence genomů 1. Identifikace genů a genových drah „in silico" 2. Komparativní genomika, význam modelů 3. Analýza genetické variability: SNP, CNV 4. Analýza genové exprese: EST, RNA, proteomika I Geny zdraví a nemoci >Monogenní dědičná onemocnění/znAKY > Komplexní nemoci a genetická predispozice/užitkové znaky 8 ■dědičná onemocnění zvířat OMIA On-line Mendelian inheritance in Animals http://www. angis. org. au/Datab ases/BiRX/omia/ Diagnostika Testy DNA u psů a koček http://www.genome.gov/11008069 http://www.cbi.pku.edu.cn/mirror/GenomeWeb/vert-gen-db.html http://www.vetgen.com http://www.doggenetichealth.org/faq.php http://members.ozemail.com.au/~gentest/ I Geny zdraví a nemoci >Monogenní dědičná onemocnění/znAKY > Komplexní nemoci a genetická predispozice/užitkové znaky I GENOMICKÉ PŘÍSTUPY: komplexní analýza OD FENOTYPU KE GENOTYPU DNA .Transskri^ RNA TRANSLACEN Protein Fenotypový projev OD GENOTYPU K FENOTYPU Molekulární disekce komplexních znaků 1. Fenotypizace 2. Genome-wide association study (GWAS) 3. Analýza genové exprese: RNA, proteiny 4. Analýza drah (pathway analysis) I Molekulární disekce komplexních znaků 1. Fenotypizace 2. Genome-wide association study (GWAS) 3. Analýza genové exprese: RNA, proteiny 4. Analýza drah (pathway analysis) 9 7. Molekulární disekce komplexních znaků 1. Fenotypizace 2. Genome-wide association study (GWAS) 3. Analýza genové exprese: RNA, proteiny 4. Analýza drah (pathway analysis) s Princip: markery ve vazbě k dosud neznámým významným genům s Markery: mikrosatelity, SNP s Postup: srovnání skupin extrémních fenotypů s Výsledky: kandidátní chromosomální oblasti s Další postup: mapování oblasti, kandidátní geny Analýza funkce identifikovaných genů I Molekulární disekce komplexních znaků 1. Fenotypizace 2. Genome-wide association study (GWAS) 3. Analýza genové exprese: RNA, proteiny 4. Analýza drah (pathway analysis) i Genová exprese 1. Validace GWAS 2. Identifikace kandidátních genů 3. Identifikace funkčně významných drah i Molekulární disekce komplexních znaků 1. Fenotypizace 2. Genome-wide association study (GWAS) 3. Analýza genové exprese: RNA, proteiny 4. Analýza drah (pathway analysis) 10 I Molekulární disekce komplexních znaků Fenotyp GWAS Genové dráhy (custom arrays) Mechanismus vzniku nemoci Kandidátni geny Kandidátní geny i Komplikace při analýze komplexních nemocí 1. Analýza dat: bioinformatika 2. Příliš složité interakce 3. Regulace na úrovni DNA, RNA, proteinu 4. Individuální a epigenetická variabilita genové exprese STRUKTURÁLNÍ GENOMIKA METODY GENOVÉHO MAPOVÁNÍ ZVÍŘAT S Mapy genetické S Mapy cytologické Mapy integrované I Metody mapování genů u domácích zvířat sGenetické mapování s Fyzické mapování ii I Mapy cytologické sFISH sRH panel sMikrodisekce sBACs, YACs Genové mapy zvířat http://locus.jouy.inra.fr |~-~Kcn02 ^■Opr-fcl Vinn 30-http://www.ri-bbsrc.ac.uk ^ SÚ-http://www.genome.iastate.edu —Pep3 90-http://www.sol.marc.usda.gov ™ 120130- O-Spnal Nlkpl Institut National de Recherche Agronomique Laboratoire de genetique biochimique - Jouy-en-Josas Welcome to Horsemap Database World Wide Web Version 2.00 Lastcodechange: 20 Feb2003 REQUEST ON BREED POLYMORPHISM CARTOGRAPHY REQUEST ON POLYMORPHISM The WWW version of Horsemap was developped by Delphine & Franck Samson, and the last one, Bernard Weiss Main Menu INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE Laboratoire de Génétique Biochimique et de Cytogénétique de Jouy-en-Josas Mapping the Equine Genome ^ 2*% Entry of the Horsemap database - click here SUBMIT DATA FOR HORSEMAP ART FOR ANIMAL GENOME MAPPING Other Equine Genome Ressources Geny ovlivňující užitkovost příklady QTLs H prase: chr. 4, 6, 7, H skot: chr. 6, 14, 20 Majorgeny •skot: kappa-kasein •prase: ESR, RN, myostatin • ovce: boorola Around HORSEMAP database 12 QTLs and CGs for meat QTLs identified for: n growth chrom.: 3, 4, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16, X it meat quality chrom.: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, nfat chrom.: 1, 5, 6, 7, 13, 14, 18, X Candidate genes for meat production: Quantitative traits Candidate genes % of lean meat, PSE meat HAL, RYR1, CRC, c-myc MHS ^=^> QTG ^=^> CRC stress RYR + HSP70 + Triad Muscle building capacity MYOD family, MYF4 Muscle mass MYOST Birth weight POU1F1 Weight gain GH Fat percentage LEP % IMF H-FABP Feed conversion CCK uns and candidate genes for reproduction traits in pigs locus/ gene trait chromosome ESR Litter size 1 QTL Age in first heat 1 FSHB Litter size 2 QTL Ovulation rate 4, 3 QTL Number of embryos Ovulation ratio uterus size 8 QTL Length of pregnancy 9 StAR reproduction 15 PRLR Litter size 16 OPN Litter size 8 Praktické aplikace m Negativní selekce n Pozitivní selekce (MAS) nAI, ET, klonování, transgenoze m Produkce léčiv a vakcín n Rekombinantní technologie i Zmatení pojmů y Farmakpgenomika y Farmakpgenetika 13 ^9635256 I Farmakogenomika v produkci léčiv Farmakogenomika v produkci léčiv Genomika patogenů: antimikrobiální léčiva Targetsele ction ■ i. in i.....iu|.iihi ii ■1- iiih iii 1 speclfiaty ■ . ill l.il 1 il 1 1 : -1 Ii -.i Mil III; Ii * Hlr identiri cation ■ VIi .1, n II mi, ......l.il „1.11,1 nnpaunds + Srlra i: 01 ll|) Oil lid', !■ -iii'. tMied (ill: ■ I.I ii.Il il iii 1 .ill1 iiid 1' l.l.ll .ii Mi ii j 1' v.. ■ EmymBartiurty 1 L- ,"l i.|.'(iini:-itii'ii it 1 ■ in- ilii-in-i| 'Il nii-.li/ l>,iv?tl i>n; . I1 Ii ii .1 i.iiiiiJ enzymes ■ 1' iii'ii , .i run 11 -1i.l■■ ■ ■ i-■ 11-■ . 1 1 I'l ii i 1 1 11 !■ .' • I1 il ii . in inli ■:lion models .I'L iiii i 11 hi il | ■ i ■ i| i.i ■!. + | ■ Clinical candidate Miesel et al. 2003 FARMAKOGENETIKA Geneti.: polymorphisms Pharma«* inetic Pharmacodynamic Abscrption / \ \ Receptors / \ \ Distribution \ \ . Ion channels \ \ Metabolism \ Enzymes \ Excretion Immune system i- -.'v.:i";,:i':'':-.'-_:i' j Pirmohamed, Park, 2001 I Cíle personalizované medicíny (Ross, Ginsburg, 2002) ❖ Výběr optimálních cílů terapie ♦:♦ Optimalizace dávkování ❖Selekce a monitoring pacientů pro efektivnější klinické zkoušky ❖ Predikce individuální odpovídavosti a reakce na léčiva ❖ Redukce nákladů na výrobu léčiv ❖Celkové zlepšení lékařské péče 14 7. Rozdělení metod plemenitby sPodle podobnosti rodičů a potomků sHeteróza I Rozdělení metod plemenitby sPodle podobnosti rodičů a potomků sHeteróza I Rozdělení metod plemenitby Podle podobnosti rodičů a potomků: Čistokrevná plemenitba Pozměňovací křížení Pozměnovacíkřizení >Zušlechťovací křížení >Převodné křížení > Kombinační křížení Čistokrevná plemenitba > Čistokrevná plemenitba s.s. > Osvěžení krve >Liniová plemenitba > Příbuzenská plemenitba I Rozdělení metod plemenitby sPodle podobnosti rodičů a potomků sHeteróza 15 7. Rozdělení metod plemenitby Heteróza: Specifická kombinační návaznost Náhodná kombinace - užitková křížení Užitková křížení >Jednoduché >Vícenésobné >Mezidruhové Specifická kombinační návaznost > Selekce linií > Rekurentní selekce > Reciproká rekurentní selekce ŠLECHTĚNÍ ^Šlechtitelské programy ^Hybridizační programy 16