Nádory kolonu a rekta Střevní epitel Genetické základy vzniku nádoru Epigenetika a negenotoxické faktory Cytokiny a signální dráhy Metabolismus kyseliny arachidonové Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) Nádory kolonu a rekta (CRC) Výskyt: •industrializované země (životní styl, výživa) •ČR (třetí nejčastější příčina úmrtí na rakovinu) •věková distribuce (muži nárůst případů od 60 let; ženy od 70 let) Epitel kolorekta – sebobnovná intenzívně proliferující buněčná populace – náchylná ke změnám Kolorektální karcinogeneze porušení rovnováhy mezi proliferací a diferenciací v kryptě hyperproliferativní krypta, adenom, adenokarcinom, karcinom, metastázy 2 Nejvyšší výskyt CRC v průmyslově vyspělých zemích (Kanada, USA, Evropa, Austrálie) 3 Struktura hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44. A – muži; B – ženy (podle ÚZIS) Struktura incidence nádorů v České republice 4 Nádory kolonu a rekta Dg. C18 – C21 5 6 Incidence nádorů ve Velké Británii 7 Celková úmrtnost na rakovinu v USA podle typu 1971 2002 plíce úmrtízarok vaječníkprsprostataslinivkakolon 50 000 200 000 150 000 100 000 0 8 Incidence a mortalita kolorektálních nádorů u mužů v EU 9 Střevní epitel Sebeobnovná tkáň s unikátní topologií – dvourozměrná struktura: Proliferativní krypty a diferencované klky (villi). Jednovrstevná bariera mezi lumen a vnitřním prostředím. Tenké střevo – krypty – dolní část – kmenové a Panethovy buňky, proliferující „transit-amplifying“ diferencující se buňky postupují k vrcholu, klky z diferencovaných buněk na vrcholu se odlupujících. Tlusté střevo – nejsou klky, na dně krypt kmenové buňky (nejsou zde P. buňky), 2/3 krypty proliferující buňky, 1/3 diferencované b. na konci se odlupují do lumenu (apoptóza – anoikis). 10 2 hlavní linie buněk: Enterocyty - absorbtivní linie, nejpočetnější Sekreční linie: goblet buňky (sekretují protektivní muciny – přibývají směrem ke kolonu) Enteroendokrinní buňky (asi 1%, sekretují hormony – serotonin, sekretin) Panethovy buňky – jen v tenkém střevě – sekretují antimikrobiální látky – kontrola mikrobiálního obsahu ve střevě. Aktivní migrace buněk doprovázená diferenciací a odlupováním do lumenu 3-5 dní 11 Příčný řez částí stěny střeva Každá tkáň je organizovaným seskupením buněk držených pohromadě buněčnými adhezemi, ECM nebo oběma. Tkáně jsou spojeny dohromady v různých kombinacích a tvoří funkční jednotky - orgány 12 Radtke F,Clevers H, Science 2005 Anatomie epitelu tenkého střeva - krypty a villi 13 Střevní krypty (část proliferační a diferenciační) Výměna epitelu – buňky migrují ze spodní části krypty, oblast kmenových buněk (pomalu se dělící – 24h, rychle se dělící buňky – 2 h, diferenciace buněk podél krypty, snižování proliferace, sna vrcholu odumírají apoptózou-anoikis (detachment-induced apoptosis), celé trvá 3-5 dní. Obnova střevní výstelky 14 post- mitotická zóna zóna proliferace poškození buňky terminální diferenciace p53 epiteliálně- mesenchymální interakce Apoptóza anoikis (programovaná buněčná smrt) Apoptóza Diferenciace Proliferace 15 Střevní krypta a profil růstových faktorů Měnící se koncentrace růstových faktorů (growth factor - GF) podél krypt reguluje proliferaci (v proliferační části více buněk produkujících GF) 16 Kosinski C., PNAS 2007 Střevní krypta s jednotlivými kompartmenty a aktivními signálními drahami Oblast kmenových buněk Oblast diferenciace Oblast proliferace 17 Proces vzniku nádoru v epitelu 18 Normální epitel a adenomy v myším tenkém a tlustém střevě A, B – normální epitel – proliferující buňky pozitivní pro marker cyklujících buněk Ki67(hnědá barva) C, D – adenom v tenkém střevě a fokusy aberantních krypt v kolonu min myší. Barveno na přítomnost beta-kateninu. normální buňky – beta-katenin na hranici mezi buňkami adenom a aberantní krypty – beta-katenin v celé buňce Radtke F,Clevers H, Science 2005 19 Kolorektální nádory vznikají progresivní akumulací genetických a epigenetických změn vedoucích k transformaci normálního střevního epitelu do adenokarcinomu. Molekulární mechanismy kontrolující homeostázu jsou terčem změn podílejících se na vzniku nádorů. Molekulárně genetické poznatky • Mnohastupňová progrese na molekulární i morfologické úrovni. • Genetické (mutační aktivace onkogenů a inaktivace nádorově supresorových genů) a epigenetické změny (metylace) podporují tvorbu nádoru poskytujíce klonální růstovou výhodu změněným buňkám. • Klíčovým molekulárním krokem je ztráta genomové stability. • Dědičné nádorové syndromy často odpovídají formám klíčových genetických defektů u zárodečných linií, jejichž somatický výskyt nastartuje sporadické nádory kolonu. 20 Ztráta genomové stability je klíčovým molekulárním a patogenetickým krokem vyskytujícím se na počátku nádorového procesu a vytváří permisivní prostředí pro výskyt změn onkogenů a nádorově supresorových genů. 3 hlavní formy: • Nestabilita mikrosatelitů (MSI) • Nestabilita chromozómů (CIN) - zisk či ztráta úseků chromozómů, aneuploidie) • Chromozomální translokace 21 Genetické základy vzniku nádoru Dědičné poruchy predisponující jedince k nádorům autozomálně dominantní typ dědičnosti • polypózní formy (familiární adenomatózní polypóza - FAP) asi 1% mutace APC (adenomatous polyposis coli) genu tisíce adenomatózních polypů ve střevě – riziko vzniku nádoru téměř 100%. • nepolypózní formy (hereditární nepolypózní kolorektální karcinom – HNPCC), Lynchův syndrom) asi 15%, zvýšené riziko dalších typů nádorů, mutace genů pro MMR enzymy (mismatch DNA repair), množství mutací v repetitivních sekvencích DNA - mikrosatelitech 22 FAP, Lynchův syndrom atd. převažující dědičná složka Jiné mutace zvyšují náchylnost při působení environmentálních faktorů. Interakce genů a env. faktorů. Další tzv. modifikující geny mohou dále ovlivňovat účinky jak genů tak env. faktorů. Přesné rozlišení mezi tzv. sporadickými a familiárními a mezi genetickými a environmentálními faktory predisponujícími k CRC není striktní. Genetická podmíněnost CRC 23 Watson AJF Crit Rev. Oncol Hematol2006, 57:107 Vznik chromozomální nestability u CRC 24 Sporadická forma nádorů kolonu – nedědičná, postupný vývoj řadu let Na vzniku se podílí rovněž vnější faktory (dieta, životní styl) Pozitivní korelace – spotřeba tuku, červeného masa, alkohol, kouření Negativní korelace – zelenina, ovoce, vláknina, NSAIDs Rodinný výskyt „sporadického“ kolorektálního karcinomu – kombinace genetických predispozic se zevními faktory Potřeba pravidelných vyšetření od určitého věku (okultní krev, sigmoidoskopie, kolonoskopie) 25 Geny zahrnuté v kolorektální karcinogenezi • Onkogeny (ras, c-myc, c-myb, hst-1, trk, c-raf, c-src, c- myb, Her2-neu) • Proteiny H-ras, K-ras, N-ras aktivované přes receptory spojené s G proteiny a s tyrozin kinázami – aktivace drah kináz RAF, MEF, MAPK – přechod adenom – karcinom • Nádorově supresorové geny p53 – mutace či delece u 70-80% nádorů, poruchy apoptózy APC – delece či mutace, brzký děj u adenomů 80%, spojené s deregulací signální dráhy Wnt a chromozomální nestabilitou. Chyby spojení mikrotubulů a kinetochoru – abnormální segregace chromozómů - polyploidie DCC – deletovaný gen u 70-80% nádorů, úloha v zástavě G2/M a apoptóze • Geny reparace DNA – MMR mismatch repair (hMSH2, hMLH1) 26 Rozvoj z adenomu do karcinomu Komplexní několikastupňový proces. Není úplně stejný u různých typů CRC. Obecně: Nutné 4-6 genetických defektů (mutace, deregulace protoonkogenů –k-ras, c-myc, inaktivace nádorových supresorů – APC, p53) APC – „adenomatous polyposis coli“ DCC – „deleted in colorectal cancer“ 27 Genetické změny spojené s kolorektální karcinogenezí Poruchy „mismatch repair“ 28 Funkce APC (adenomatous polyposis coli) proteinu 300kD cytoplasmatický protein kódovaný APC genem – často mutovaný v prvotních stadiích CRC (u adenomů) APC interaguje s řadou buněčných proteinů a drah a přispívá tak k regulaci diferenciace, migrace, proliferace a adheze. Jeho mutace tak ovlivňuje všechny tyto procesy. • Regulace signálu indukovaného beta-kateninem (regulace Wnt dráhy) • Regulace buněčné adheze prostřednictvím beta-kateninu a E- kadherinu • Regulace migrace buněk interakcemi s mikrotubuly a F-aktinem • Blok buněčného cyklu zřejmě přímou inhibicí jeho komponent 29 • vede ke změnám cytoskeletu a deregulaci beta-kateninu • ovlivnění migrace buněk a mitotického vřeténka – aneuploidie • deregulace beta-kateninu – poruchy diferenciace a genové exprese – transformace • Zvýšená hladina betakateninu – neschopnost APC vazby na mikrotubuly – deregulace migrace buněk a segregace chromozómů. Mutace genu APC 30 Interakce buněk kolonových krypt s látkami vznikajícími v krvi nebo v lumenu • Mutace genu APC v kmenových buňkách jako výsledek působení látek z krve nebo zárodečné mutace, produkuje abnormality v buněčné proliferaci, migraci a adhezi. • Abnormální buňky se akumulují na vrcholu krypt, tvoří se aberantní fokusy krypt (ACF), které vyčnívají do proudu stolice. • Zvyšuje se pravděpodobnost dalších mutací kontaktem proliferujících buněk s fekálními mutageny a adenomy se tvoří postupnou klonální expanzí. 31 Vývoj polyklonality adenomů v kolonu a) Mutace kmenové buňky např. v genu APC b) Kolonizace krypty buňkami APC-/a vznik monokryptálního adenomu c) Polyklonalita vzniká v důsledku krátkodobé interakce zřejmě změnou signálování buněk spojených s lamina propria– mutace v přilehlé kryptě d) Expanze adenomu e) Expanze dominantního klonu vede ke vzniku monoklonálního nádoru 32 Humphries A and Wright NA, Nature Rev Cancer 2008:415 Epigenetické změny Hypo- nebo hypermetylace promotorů Hypometylace – obecný a raný děj – odpovědná např. za overexpresi k-ras Hypermetylace – inaktivace nádorově supresorových genů Deregulace růstových faktorů TGF beta – negativní růstový faktor epiteliálních buněk – zástava v G1 fázi, receptor I a II signálování přes SMAD proteiny Inaktivační mutace signální dráhy – poruchy apoptózy- progrese adenom- karcinom. Zánětlivé onemocnění střeva (IBD) Nádory často vznikají v prostředí zánětu Produkce prozánětlivých cytokinů – TNF alfa, IL-1, -6, -8, ROS, prostaglandiny – podpora, poškození DNA, angiogeneze, inhibice apoptózy a invaze. Úloha transkripčního faktoru NFκB 33 Gassler N. et al. World J Gastroenterol 2010, 16:820 Modifikátory kolorektální karcinogeneze Řada faktorů (chronický zánět, výživa - lipidy, složení matrix, medikace, bakterie, záření) ovlivňuje základní molekulární dráhy a tím i délku života, proliferaci a apoptózu enterocytů. Tyto dráhy a molekulární entity (genom, transkriptom atd.) určující chování buněk jsou vystaveny buněčnému stresu a fungují jako modifikátory. Podobně jsou ovlivňovány i střevní kmenové buňky. Aberantní modifikace hraje důležitou úlohu v CRC. Nutrigenom nádorových buněk odráží modifikaci genomu buněk složkami diety a expresi tzv. modifikátorových genů. 34 Cytokiny a signální dráhy Úloha cytokinů Důležité endogenní faktory ovlivňující kolorektální karcinogenezi TNF-family (TNF-α, Fas ligand, TRAIL – TNF relating apoptosis inducing factor) TGF-family (TGF-β) EGF – epidermální růstový faktor Tumour necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukiny •multifunkční cytokin •jeden z hlavních mediátorů zánětu •TNF-α je produkován makrofágy a dalšími buňkami imunitníhp systému •koncentrace TNF-α v kolonu je zvýšena během chronického zánětu (ulcerativní kolitida nebo Crohnova choroba) •úloha v nádorové kachexii •existuje interakce mezi cytokiny a dietetickými faktory – mastné kyseliny a eikosanoidy 35 Smad-2/3 jádro Smad-2/3 P Smad-4 Smad-4 Smad-2/3 P P RII RI P 36 TGF-β signální komponenty Úloha v kolorektální karcinogenezi TGF-β ztráta citlivosti nádorových buněk kolonu k růstově inhibičním účinkům TGF-β antisense TGF-β1 zvyšuje tumorigenicitu lidských nádorových buněk kolonu TGF-βRII mutovaný v nádorech kolonu a v nádorových liniích odvozených od kolorektálního karcinomu s mikrosatelitní nestabilitou obnovení exprese RII může zvrátit transformovaný fenotyp Smad2 mutovaný ve sporadickém kolorektálním karcinomu Smad3 u Smad3-/- myší se vyvíjí metastázující kolorektální nádor ztráta heterozygotnosti ve dvou ze 17 zkoumaných nádorů (1 sporadický a 1 HNPCC) Smad4 inaktivace Smad4 v APC myších posiluje nádorovou progresi mutovaný v lidských nádorech kolorekta in vivo mutovaný u familial. juv. polypózy Regulace (deregulace) transkripčních faktorů u střevních buněk Radtke F,Clevers H, Science 2005 Dráha Wnt – bez stimulace vnějším faktorem Wnt - normální degradace beta-kateninu – žádný signál Dráha BMP – absence signálu sekretovaným faktorem BPM – nedochází ke spojení receptorů I a II – žádný signál Dráha Notch – bez vazby Notch receptoru na ligand vázaný k buňce nedochází k proteolýze a uvolnění vnitrobuněšné domény NICD– žádný signál 37 Figure 7.24a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Fungování signální dráhy beta katenin – Tcf/Lef v normální a Apc -/- kryptě 38 Model signálů dráhy Wnt Normální stav Regulace transkripce drahou beta- kateninu. Komplex APC, axin GSK3 Fosforylace a dgradace beta-k. Podpora karcinogeneze Deregulace: Vazba Wnt na Frizzeled receptory Stabilizace beta-k. Akumulace v jádře Aktivace LEF1/TCF transkripčních faktorů 39 Timp W. et al. Cell Cycle 8:383, 2009 Schéma Wnt/beta kateninové dráhy Inaktivní dráha Aktivovaná dráha 40 Aktivace transkripce onkogenů beta-kateninem prostřednictvím LEF/TCF D’Errico I and Moschetta A Mol Cell Life Sci 2008 Obnova střevního epitelu a jaderné receptory Hladina jaderných receptorů v různých kompartmentech tlustého (A) a tenkého střeva (B). LRH-1 – liver receptor homology TR – thyroid hormone receptor RXR/RAR – retonoid x receptor/retinoid acid receptor VDR – vitamin D receptor ER – estrogen receptor PPAR – peroxisome proliferatoractivated receptor 42 D’Errico I and Moschetta A Mol Cell Life Sci 2008 Vývoj nádorů kolonu a exprese jaderných receptorů TP53 – tumor protein 53 SMAD2 – Small mothers against decapentaplegic homolog 2 43 Ve všech stádiích rozvoje karcinomu se mohou uplatňovat bioaktivní složky potravy Mohou jak brzdit tak stimulovat progresi jednotlivých stádií Tammarielo AE and Milner JA J Nutr Biochem 21:77, 2010 44 Faktory vnějšího prostředí  Výživa •celkový kalorický příjem a frekvence příjmu potravy •obsah a kvalita tuků v potravě (působení žlučových kyselin, obsah a kvalita nasycených a nenasycených tuků, lipidová peroxidace, zvýšená tvorba prostaglandinů) •ochranný vliv vlákniny (vazba karcinogenů, zkrácení doby tranzitu střevem, snížení pH) •vitaminy a další mikrokomponenty živin (vit. A, C a E a selen jsou antioxidanty) •konzumace alkoholu a kávy •kouření (hlavně doutníky a dýmky) •potravinové mutageny (zejména heterocyklické aminy ve vařeném a pečeném mase a tucích) •konzumace masa a vajec (vyšší konzumace je riziková – vepřové, hovězí, jehněčí) 45 Úmrtí na nádory spojená s dietou  Fyzická aktivita •nedostatek je rizikovým faktorem •předpoklad modifikace diety s vysokým obsahem tuků  Profesionální faktory •profese zdrojem látek zvyšujících riziko nádorů kolorekta (zejména kovoprůmysl, automobilový a dřevařský průmysl)  Věk (zvýšený výskyt s věkem)  Neefektivní imunitní systém 47 Scharlau D et al Mutat Res 2009 CHEMOPREVENCE Chemopreventivní látky Antioxidanty; vápník; selen; folát, atd. Vláknina - Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA) •C2-5 organické mastné kyseliny (acetát, propionát, butyrát) •vznikají bakteriální anaerobní fermentací vlákniny a účastní se regulace funkcí a cytokinetiky v kolonu •butyrát - významný pro udržení homeostázy ve střevní tkáni regulací exprese genů spojených s regulací proliferace, diferenciace a apoptózy (microarray analýza – změny exprese 19 400 genů), inhibitor histon deacetyláz (HDAC), exportní protein MCT1 •butyrát slouží jako zdroj energie pro normální kolonocyty a indukuje diferenciaci a apoptózu neoplastických kolonocytů in vitro a in vivo Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDs) –aspirin, ibuprofen, indometacin, coxiby 49 Butyrát sodný Rozdílné účinky normální kolonocyty Nádorové buňky kolonu  zdroj energie  zvýšená proliferace  omezená apoptóza  snížení proliferace  indukce diferenciace  indukce apoptózy Vláknina mikrobiální fermentace ! Vliv na karcinogenezi kolonu ! Mastné kys. s krátkým řetězcem ovlivnění genové exprese deacylace histonů Psyllium 50 Vliv folátu – účinky poškození DNA, reparace a metylace na karcinogenezi kolonu Duthie SJ J Inhertit Metab Dis 2010 51 Metabolismus kyseliny arachidonové (AA, 20:4, n-6) Mechanismy působení vysoce nenasycených mastných kyselin (PUFAs) zahrnuté v kolorektální karcinogenezi Přeměna AA katabolizována cyklooxygenázami, lipoxygenázami a monooxygenázami typu cytochromu P450 Cyklooxygenáza 2 (COX-2) u kolorektálních karcinomů je zvýšena exprese COX-2 a množství produktu prostaglandinu E2 (PGE2) PGE2 •stimuluje růst a inhibuje apoptózu nádorových buněk. •působí na funkce imunitních buněk (imunosuprese) a má prozánětlivé účinky 52 Nesteroidní protizánětlivé látky (antiflogistika – NSAIDs) inhibují COX-2 a snižují zánět a riziko kolorektálních nádorů Lipoxygenázy - LOX (5-, 12, -15) U kolorektálních karcinomů zvýšené zejména produkty 12- a 15- LOX (hydroperoxykyseliny –HPETE) Produkty AA mohou ovlivňovat cytokinetiku, adhezivitu a invazivitu Změny genové exprese - aktivace specifických transkripčních faktorů (PPARs, NFκB, AP1) Účinky lipidové peroxidace (LP) Produkty LP mohou mít genotoxické účinky a mohou ovlivňovat buněčný cyklus. Během LP jsou produkovány reaktivní kyslíkové radikály (ROS), které mohou např. aktivovat NF-κB 53 Ferrer R Biochem Pharmacol 2010 Schéma hlavních enzymů, metabolitů a receptorů dráhy přeměny AA 54 Dráhy přeměny kyseliny arachidonové v prostaglandiny 55 Úloha COX-1 a COX-2 Konstitutivní COX-1 a inducibilní COX-2 izoenzymy COX-1 zajišťuje tkáňovou homeostázu, COX-2 zvýšena v místech zánětu a u kolorektální neoplasie NSAIDs inhibují obě izoformy, selektivní inhibitory COX-2; TxA2 - tromboxan 56 COX-2 je nadměrně exprimována u 40-90% kolorektálních adenomů a u 90% adenokarcinomů 57 58 Dráha 5-lipoxygenázy – vznik leukotrienů 59 Metabolismus AA v kontextu vzniku střevní polypózy Taketo MM Cancer Sci 2006 60 Guruswamy S And Rao Ch.V. Gene Regulation and Systems Biology 2008:2 163-76 Účinky COX-2 a vztah k apoptóze v tlustém střevě vedlejší účinky na žaludek kyselina arachidonová NSAIDs indukováno u adenokarcinomu ovlivňuje dráhy signálové transdukce při adhezi, růstu a diferenciaci COX-1 inhibuje snížení rizika kolorektálních nádorů/ redukce tvorby nádorů kolonu inhibuje apoptózu zvyšuje bcl-2 snižuje E-kadherin a adhezi COX-2 zvýšená apoptóza s FAP cytokiny, růstové faktory, hormony a nádorové promotory prostaglandiny 62 COX-2 i 5-LPO stimulují buněčnou proliferaci, inhibují apoptózu a indukují neoangiogenezi 63 COX-2 v angiogenezi Interakce mezi nádorovými buňkami, endoteliálními buňkami a infiltrujícími buňkami imunitního systému při zánětu v místě nádoru. Pozitivní smyčka přes EP receptory zvyšuje expresi COX-2 a produkci PGs. Ty zvyšují produkci proangiogenních faktorů – neovaskularizace. V zánětlivých buňkách PG stimulují produkci prozánětlivých cytokinů – IL-2 – amplifikace zánětlivé odpovědi. Podpora proliferace a migrace endoteliálních buněk – vytváření cesty pro invazi. 64 Dráhy indukující zvýšenou expresi COX-2 u lidských nádorů 65 Mechanismy účinků exprese COX-2 na vývoj kolorektálních nádorů: Účinky nezávislé na produkci prostaglandinů (PGE2): Aktivace karcinogenů •Produkce malondialdehydu •Redukce hladiny volné AA Účinky závislé na produkci PGE2: •Indukce buněčné proliferace •Inhibice apoptózy •Indukce angiogeneze •Zvýšení buněčné motility •Zvýšené metastatického potenciálu •Indukce lokální imunosuprese 66 Zvýšená exprese COX-2 u řady buněčných typů – makrofágy, fibroblasty, osteoblasty, endoteliální b. – podporuje růst nádoru řadou mechanismů: PGs závislé na COX-2 stimulují •vnitrobuněčné receptory (intrakrinní mechanismus), •PG receptory (autokrinní mechanismus) a •PG receptory jiných buněk endoteliální b. – proangiogenní efekty (parakrinní mechanismus) 67 Wu WKK et al.,Cancer Letters 295 (2010) 7–16 Signální dráhy související s onkogenními účinky PGE2 3 hlavní dráhy aktivované PGE2: •transaktivace EGFR •fosforylace ERK závislá na PKC •indukce beta-kateninu 68 Zvýšená exprese specifických receptorů pro PG (EP4) usnadňuje kolorektální karcinogenezi - vznik pozitivní zpětné smyčky zvyšující expresi COX-2. Normální b. – nízká exprese EP, nízká exprese COX-2, - inhibice růstu při vysoké konc. PGE2 Nádorové b. – zvýšená exprese EP4, zvýšená exprese COX-2 a tvorba PGE2 – růstová stimulace Předpokládaný mechanismus účinků zvýšené exprese EP receptorů Chell S. et al BBA 1766:104, 2006 69 Chell S. et al BBA 1766:104, 2006 Přenos signálů receptorů EP2 a EP4 Aktivace adenylát cyklázy přes G proteiny – stimulace produkce cAMP a PKA, aktivace transkr. faktoru CREB – cAMP responseelement (CRE) – genová transkripce. EP2/EP4 aktivují paralelně Tcf/Lef signální dráhu nezávisle na APC. EP4 aktivuje PI-3-K, Akt a ERK1/2 kinázy a tr. faktor EGR1 regulující expresi genů pro PGE, TNF, cyklinD1. 70 Změny metabolismu PGE2 a účinnost signálů u kolorektálního karcinomu Kaltoft N. et al. BMC Gastroenterology 2010, 10:9 Nesteroidní protizánětlivé látky – antiflogistika (NSAIDs) Inhibitory COX-1 a COX-2 72 Inhibitory COX-1 i COX-2 (ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, indometacin, kys. acetylsalicylová – aspirin) Selektivní inhibitory COX-2 (coxiby –rofecoxib, celecoxib, meloxicam, nimesulide) Selektivita různých inhibitorů cyklooxygenáz 73 Schematické dráhy některých funkčních efektů inhibice COX-1 a COX-2 74 Srovnání účinků selektivních inhibitorů COX-2 s ostatními NSAIDs 75 Dráhy stimulující růst nádorů prostřednictvím COX-2 a mechanizmy působení inhibičních COX-2 slektivních coxibů 76 Molekulární mechanismy COX-2 a NSAIDs 77 Mechanismy účinků některých NSAIDs 78 Mechanismy preventivního působení NSAIDs v kolorektální karcinogenezi zahrnující apoptózu 79 Chetterl AJ et al. Carcinogenesis 31:37, 2010 Chronický zánět mění hladiny zánětlivých mediátorů včetně COX-2, RONS a zánětlivých cytokinů a aktivuje protoonkogeny. V závislosti na společných funkcích a rovnováze zánětlivých mediátorů může zánětlivá odpověď nádor buď podporovat nebo působit protinádorově. Úloha zánětu v karcinogenezi 80 Watson AJF Crit Rev. Oncol Hematol 2006, 57:107 Úloha bakterií a zánětu při vzniku nádorů kolonu Aktivace dráhy NFκB 81 Zánět vyvolaný produkcí NO může být pro- i antikarcinogenní v závislosti na funkčním stavu nádorového supresoru p53. Funkční p53 – NO podporuje stabilizaci p53 – negativní zpětná vazba – redukce NOS a NO – nádorově supresivní účinky. Nefunkční p53 – nadprodukce NO – pronádorové podmínky – aktivace protoonkogenů, inaktivace supresorů, zvýšená buněčná proliferace a angiogeneze Chetterl AJ et al. Carcinogenesis 31:37, 2010 82 Výukovou pomůcku zpracovalo Servisní středisko pro e-learning na MU http://is.muni.cz/stech/ 83