1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212570_28446780.jpg logo_mu_cerne.gif Speciální Imunotoxikologie Vliv chemických látek na Imunitní systém - 1 Luděk Bláha blaha@recetox.muni.cz OPVK_MU_stred_2 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Jakými mechanismy ovlivňují chemické látky I.S. ? •I.S. - složitá struktura, fungování regulace –Působení ch.l. na I.S. - neexistuje jeden jednoduchý mechanismus –Zpravidla se uplatňuje jeden či více různých procesů • •1) Význam prostorových změn molekul (proteinů) –změny povrchu proteinů –ovlivnění funkcí APC a lymfocytů –vyvolání autoimunitních reakcí –imunomodulace: reaktivní chemické látky v těle – •2) (modulační) efekty na molekulární a enzymové úrovni –narušení výkonných funkcí (enzymy, oxidázy …) –narušení syntézy DNA, proteinů –ovlivnění signálních drah a molekul (receptory, cAMP, Ca2+) –modifikace membrány (signalizace …) – •3) Nepřímá modulace systémů, které „řídí“ a souvisí s IS –Neurohumorální regulace –Obecný stres apod. • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 2 Ad 1) Význam prostorových změn molekul v I.S. •- Chemická látka pozmění mk v těle –rozpoznání B-b. / aktivace T-b. à auto Ab proti vlastním Ag • •- Chemická látka pozmění MHC na APC –à Ab bez indukce Ag (i proti vlastním Ag - také auto Ab) • •- Chemická látka pozmění TCR –à T-b. nerozezná cizorodou strukturu NEBO T-b. chybně rozezná vlastní strukturu • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Význam prostorových molekul v I.S. 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Narušení regulací v I.S. – neurohumorální řízení - význam apoptozy 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Ad 2) Narušení regulací v buňkách I.S. •Regulace obecně založeny na velmi malých změnách (např. nízké koncentrace hormonů, Ca2+ …) • •Zásah do regulačních procesů à velké dopady in vivo • •Složité procesy (zatím málo prostudované): Regulace a toxicita: v současnosti velká pozornost výzkumu • • • • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Apoptoza vs. Nekroza 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Apoptoza – centrální proces v regulaci I.S. Velký význam apoptozy v I.S. (příklady): - Zrání T-bb. - Klonální proliferace - Působení Tc, NK bb. 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 2 Působení známých „imunotoxinů“ à modulace apoptozy 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Působení látek na neuroendokrinní systém •Imunitní systém je pod kontrolou NEUROENDOKRINNÍHO SYSTÉMU –Z hlediska toxicity - význam zejména (nízkomolekulární) hormony –interfence toxikantů (strukturně „blízké“ ch.l.) •Steroidy: estrogeny, androgeny, kortikoidy •Thyroidní hormony a další 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Glukokortikoidy a apoptoza 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Stres a význam pro I.S. 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Obecný i chemický stres à Ovlivnění CNS a Humorální regulace àStresové hormony: - Adrenalin - Steroidy – KORTIZOL ! Stres a Imunitní systém 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Význam stresu v supresi I.S. 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Reaktivní toxikanty à Chemikálie a hypersensitivity 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Reaktivní látky a vznik antigenů •Nízkomolekulární reaktivní látky (LMW) –přímá reaktivita NEBO po aktivaci –konjugace s endog. proteinem -> imunogen –nebo i nekovalentní vazba s MHC • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Fáze senzitizace na kůži 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 1 Příklady reaktivních látek & imunotoxinů •Pryskyřice, součásti lepidel - ALERGIE • •Typ I- rychlá reakce závislá na IgG –anhydridy kyselin, polyisokyanaty • •Typ II- vyžad. IgM a IgG + aktivace C –anhydrid kyseliny trimelitové (TMA) • •(Typ III- imunonkomplexy - aktivace C) • •Typ IV- zpožděná hypersensitivita (DTH) – toluen-diisokyanat • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif à AUTOIMUNITY: např. LUPUS - velké množství léčiv à ALERGIE: bleomycin, metotrexat, peniciliny, ampiciliny … 1 1 Léčiva a hypersensitivita 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Autoimunity a průmyslové chemické látky formaldehyd, chloramin, diazoniové soli, rozpouštědla thiomočoviny … 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Autoimunity a chemické látky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Autoimunity a chemické látky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Významné imunotoxické látky Polychlorované bifenyly (PCBs) Polychlorované dioxiny a furany (PCDD/Fs) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Persistentní organochlorové látky •POPs - (stále) NEJVÝZNAMNĚJŠÍ ORGANICKÉ KONTAMINANTY ŽP: –odolávají degradaci, persistence v prostředí, bioakumulace • •Heterogenní skupina látek - zde diskuze PCDD/Fs a PCBs –PCDD/Fs •vedlejší produkty spalování –Polychlorované bifenyly (PCBs) •průmyslové chemikálie 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Co je známo in vivo – PCDD/Fs ? •Imunotoxicita u lab. zvířat – NOEL 50 ng/kg (!!!!) –zvýšení infekcí Salmonella / E.coli –úmrtnost mláďat na Listeriozu –citlivost na viry / vyšší růst nádorů • •Imunotoxicita u primátů – NOEL 3 ng/kg - podobné účinky jako u hlodavců • •Epidemiologie - lidská populace –1973 - kontam. masa PBBs (USA, Michigan) –1979 - kontaminace oleje na Taiwanu (PCDF/PCB) • - vzrůst kožních a respir. infekcí • - pokles IgA a IgM a další efekty • •Imunosuprese u velkých vodních savců –tuleni, delfíni: hromadné úhyny na oportunní morbiliviry –akumulace PCBs: imunosuprese • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif POPs a neobvyklé mortality na virové infekce à imunosuprese 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Environ Health Perspect 114:704–711 (2006). 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Hlavní mechanismus působení – planárních POPs à AhR •AhR - Arylhydrocarbon receptor (Receptor pro planární aromatické uhlovodíky) –intracelulární transkripční faktor –příbuzný ostatním „nukleárním“ receptorům (receptory pro nízkomk. Hormony: ER, AR, ThR, RAR/RXR …) • •Přirozená funkce (?) - reakce na toxické látky –à syntéza detoxikačních enzymů (CYP450) • •Aktivace AhR v přítomnosti PCDD/Fs, PCBs – MNOHO různých vedlejších toxických účinků –(např. karcinogenita…) + také IMUNOTOXICITA • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Mechanismus signálování AhR 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif AhR v Imunitním systému 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif AhR v Imunitním systému 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Role AhR v autoimunitách – diferenciace Th17 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Imunotoxické efekty spojené s aktivací AhR 1)prenatální toxicita pro vývoj brzlíku –AhR je exprimován ve vysokých koncentracích např. v játrech (detoxifikace), ale také v brzlíku (význam není zcela jasný) –působení PCBs, PCDDs à apoptoza àPRENATÁLNÍ ATROFIE THYMU (urychlení přirozené konvoluce) àT-buňky nemohou dozrát • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Pro připomenutí … TCDD – toxicita zejména pro B-buňky 1 Imunotoxické efekty spojené s aktivací AhR •2) Imunotoxicita PCDD/Fs, PCBs v dospělosti • •V dospělosti - AhR menší význam – imunotoxicita u myší s i bez AhR – (experimenty s AhR knock-out kmeny) • •ALE: zvýšená citlivost v přítomnosti AhR – př. Suprese Ab proti SRBC • •Prokázány především účinky na B-bb. a protilátkovou odpověď • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Cross-talk AhR vs. ER Nepřímá toxicita PCDD/Fs a PCBs •Působení na edokrinní systém –glukokortikoidy, steroidní h., thyroxin… •vzrůst sérového kortikosteronu (obecně: marker stresu) à imunosuprese –Vzrůst nádorů u myší po působení PCBs (M > F) –Cross-talk mezi receptory (AhR vs. ER …) •