Preventivní postupy v lékařské genetice Renata Gaillyová PřF MU 2013 Preventivní postupy v lékařské genetice •Primární genetická prevence • •Sekundární genetická prevence •Prenatální diagnostika • 1. vrozených chromosomových aberací • 2. monogenně podmíněných chorob • 3. vrozených vývojových vad • •Indikace k prenatálnímu vyšetření •Metody prenatální diagnostiky •Asistovaná reprodukce •Preimplantační genetická diagnostika •Etické a právní aspekty • Lékařská genetika je široce interdisciplinární obor preventivní medicíny. Lékařská genetika se podílí na včasné diagnostice, léčení a prevenci geneticky podmíněných onemocnění a vrozených vývojových vad u člověka. Základním rysem je preventivní zaměření lékařské genetiky, v návaznosti na další medicínské obory se lékařská genetika snaží o ovlivnění lidské reprodukce a zdravý vývoj nové generace. Prevence v lékařské genetice • •Primární • •Sekundární • +21 Primární genetická prevence •Preventivní postupy, které můžeme nabídnout před (optimálně plánovanou) graviditou Primární genetická prevence •Genetické poradenství •Reprodukce v optimálním věku •Prevence spontánních a indukovaných mutací •Očkování proti rubeole, prevence infekcí •Prekoncepční a perikoncepční péče •Vitamínová prevence rozštěpových vad • • Primární genetická prevence •Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře nebo specialisty •Vyšetření získaných chromosomových aberací •Kontracepce •Sterilizace •Adopce •Dárcovství gamet Genetické poradenství •Specializovaná konzultace a genealogická studie partnerů, případně specializovaná laboratorní vyšetření, které mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na genetickou zátěž v rodině Reprodukce v optimálním věku •S věkem ženy stoupá riziko vzniku náhodné vrozené chromosomové aberace u potomků, hranice ??? let • •S věkem mužů se může zvyšovat i riziko de novo vzniklých monogenně podmíněných onemocnění • Achondroplasie (ACH) • •1964 Maroteaux-Lamy •Výskyt 1 : 15 000-40 000 •dědičnost autozomálně dominantní •90% jsou děti zdravých rodičů •Starší otcové •Identifikace genu FGFR3 •2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK (98% c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C) •Paternální původ mutací • •FGFR3 nukleotid mutovaný u ACH se jeví jako najvíce mutovaný nukleotid v lidském genomu Prevence spontánních a indukovaných mutací •Zdravý životní styl • • • • • • •Plánované rodičovství •Omezení škodlivin (léky, pracovní prostředí) TIC,DIC,DF Očkování proti zarděnkám Prevence infekcí •Prevence rubeolové embryopathie • •Prevence vrozené toxoplasmosy • •Cílené vyšetření při riziku infekčního onemocnění těhotných Prekoncepční a perikoncepční péče •Především gynekologická preventivní péče •Preventivní vyšetření párů s poruchami reprodukce Vitamínová prevence rozštěpových vad •Kyselina listová v dávce 0,8 mg denně 3 – 6 měsíců před plánovaným početím a do konce 12. týdne gravidity • • • • • •Prevence především velkých rozštěpových vad Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty •Aktuální zdravotní stav •Rodinná zátěž - rodinná anamnesa – rodinný lékař •Konzultace terapie vzhledem k plánované graviditě, konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychosy,hypertenze, Asthma bronchiale, Crohnova choroba,….) • •Riziko dlouhodobé terapie – získané chromosomové aberace u ženy i muže Kontracepce, sterilizace •Kontracepce - zábrana početí dočasná při časově omezeném vlivu rizika (léčba) • • •Sterilizace – zábrana početí při dlouhodobě vysokém riziku postižení u potomků Adopce •Náhradní rodinná péče jako možnost volby při vysokém genetickém riziku rodiny Dárcovství gamet •Možnost dárcovství spermií, oocytů, embrya •Snížení vysokého genetického rizika Sekundární genetická prevence •Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika OBRA3 Sekundární genetická prevence •Genetické poradenství •Prenatální screening vrozených vad a chromosomových aberací •Cílená invazivní i neivnazivní prenatální diagnostika •Preimplantační diagnostika •Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí •Prenatální terapie - pokud je možná • • Sekundární genetická prevence •Předčasné ukončení těhotenství •Postnatální screening •Presymptomatický screening •Zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •Postnatální péče a terapie •Retrospektivní genetické poradenství Genetické poradenství •Prospektivní (i retrospektivní) genetické konzultace, aktuální komplikace gravidity, konzultace staršího problému v rodině až v probíhajícím těhotenství Sekundární genetická prevence Prenatální diagnostika Prenatální diagnostika zahrnuje vyšetřovací postupy směřující k vyhledávání statisticky významné odchylky ve struktuře nebo funkci, která přesahuje hranice fenotypové variability Prenatální diagnostika vrozených vad a dědičných nemocí umožňuje v závažných případech ukončení gravidity, u dalších je možno v předstihu plánovat optimální perinatální péči. Prenatální diagnostika •Screeningová vyšetření • •Cílená vyšetření • •Neinvazivní • •Invazivní • Neinvazivní postupy •UZ vyšetření • •Biochemické vyšetření Screening •Screening znamená proces třídění • •Screening je v lékařství vyšetřování předem definované skupiny lidí za účelem vyhledávání chorob v jejich časných stádiích, kdy pacient ještě nemá potíže a příznaky. • Populační Selektivní screening screening • Screening •I. trimestr (10.-14.t.g.) •NT- nuchální projasnění – UZ •PAPP-A- s těhotenství asociovaný protein A •FßhCH – volné beta podjednostka hCG •Kombinovaný screening • •II. trimestr (16.-18.t.g.) •AFP-alfafetoprotein •total hCG – choriový gonadotropin •uE3-nekonugovaný estriol •Biochemický screening • •(NT + PAPP-A + AFP + total hCG + uE3) •Integrovaný screening • •Vyhledávání zvýšeného rizika Downova syndromu, event. +18,+13, rozštěpů neurální trubice (NTD), event. syndrom Smith-Lemli- Opitz (AR) Morbus Down •1/800 novorozenců, 1/28 – SA, •chlapci:dívky - 3:2 •75% plodů s trisomií 21 se potratí •95%- prostá trisomie, 5% translokace •asi 1/3 srdeční vada, •typická vizáž obličeje, malá postava, mentální retardace, příčná dlaňová rýha, snížené svalové napětí, časté infekce, častější vznik akutní lymfatické leukemie, další vývojové vady •Prenatálně – brachycephalie, kratší končetiny, zvětšené nuchální projasnění, vrozená srdeční vada, nepřítomnost nosní kosti,dopplerometrická • flowmetrie ductus venosus... Závislost na věku matky •Věk matky riziko M. Down v % •20-24 pod 0,1 •35 0,4 •40 1,3 •45 4,4 •47 7,0 • Porovnání procenta záchytu (Detection Rate-DR) u různých metod screeningu trizomie 21 při hodnotě falešně pozitivních záchytů 5 % (Nikolaides). Screeningová metoda DR v % Věk matky (MA) 30 MA a vyšetření biochemie mateřského séra v 15-18.t.g. 50-70 MA a vyšetření nuchální translucence (NT) plodu v 11-13+6. týdnu 70-80 MA a vyšetření NT plodu a volné b-hCG a PAPP-A v mateřském séru v 11-13+6.týdnu 85-90 MA a vyšetření NT plodu a nosní kosti (NB) plodu v 11-13+6. týdnu 90 MA a vyšetření NT a NB plodu a volné b-hCG a PAPP-A v mateřském séru v 11..13+6.tg. 95 Sekvenční screening (Nikolaides) • •U každé ženy existuje riziko, že její plod/dítě •bude mít chromosomovou vadu. •Výchozí faktory neboli apriorní riziko závisí •na věku matky a délce gestace. •Individuální riziko se vypočítá vynásobením •apriorního rizika řadou koeficientů pravděpodobnosti,které závisí na výsledcích řady screeningových vyšetření. •Při každém vyšetření se apriorní riziko vynásobí koeficientem pravděpodobnosti daného testu k výpočtu nového rizika, které se pak stává apriorním rizikem pro další testy. Opětovný výskyt chromozomálních aberací (Nikolaides) •Pokud již měla žena plod nebo dítě s trisomií, riziko u dalšího těhotenství je o 0,75 % vyšší než apriorní riziko. • •Opětovný výskyt je chromosomově specifický. Vliv věku matky a délky gestace (Nikolaides) •Riziko výskytu trisomií se zvyšuje s věkem matky. •Riziko výskytu Turnerova syndromu a triploidie se s věkem matky nemění. •Riziko výskytu chromosomových aberací je nejvyšší v raných stádiích gestace. •Úmrtnost plodu s +21 mezi 12. (kdy se provádí NT) a 40. týdnem je cca 30 % •Úmrtnost plodu s +21 mezi 16. týdnem (kdy se provádí biochemické vyšetření mateřského séra ve II.trimestru) a 40. týdnem je cca 20 %. •U trisomií 18 a 13 a u Turnerova syndromu je úmrtnost plodu mezi 12.a 40. tg.cca 80 %. UZ screening třístupňový •12.-20.-33.t.g. • •detekce poznatelných vývojových vad •detekce poznatelných srdečních vad •detekce nepřímých známek chromosomových aberací •kontrola růstu a vývoje plodu Ultrazvukový screening •UZ screening I. trimestru v 10-13.t.g. (počet plodů, velikost, projasnění na krčku plodu, přítomnost nosní kůstky – riziko Downova syndromu) • •UZ screening II. trimestru ve 20 t.g. (detekce poznatelných vrozených vývojových vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací u plodu) UZ -prenatální kardiologie ve 21.t.g. (detekce poznatelných srdečních vad) •Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením •Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost •Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) • • Rozštěpy rtu a patra •Populační frekvence CL 1/500-1/1000 •Většinou multifaktoriálně dědičná vývojová vada (polygenní dědičnost, onemocnění s komplexní dědičností) •Existuje více než 200 syndromů, u kterých může být jedním z příznaků rozštěp rtu a/nebo patra •Vrozené chromosomové aberace – především trisomie +13 event. +18, mikrodeleční syndromy •Genetické syndromy asociované s CL/CP/CLP • (van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) Primární prevence •Plánované rodičovství •Chránit před škodlivinami •Úprava životosprávy, vitamíny •Kyselina listová (3-6 měsíců před otěhotněním a do 12. týdne těhotenství) •Denní dávka asi 800 mg • •Z dlouhodobého sledování výskytu rozštěpů je v průměru jejich počet stále stejný i v nejvyspělejších zemích světa, kde jsou vynakládány prostředky na prevenci. Jen o málo vyšší je v rozvojových zemích bez prevence. Z dlouhodobého sledování (od poloviny 20. století) je po celém světě průměrný počet nových dětí s rozštěpem obličeje stále stejný. Sekundární prevence Prenatální diagnostika •UZ vyšetření - není 100% spolehlivá •Informace pro rodiče •Upřesnění rizika – vyloučení kombinace se známými závažnými chorobami spojenými s rozštěpem rtu event. patra •Stanovení karyotypu plodu •Vyšetření metodou array CGH •Plánování dalšího postupu – konzultace o možnostech léčení •Porod na specializovaném pracovišti •Neonatální korekce • Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí •Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, genetik, gynekolog, porodník, psychologická podpora.. •Stanovení co nejpřesnější diagnosy - prognosy, vyloučení kombinace s jiným postižením •Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením •Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Neinvazivní vyšetření volná fetální DNA v periferní krvi matky •Downův syndrom a nejčastější vrozené chromosomové aberace •Pohlaví plodu – SRY • •Rh D plodu • •Některé monogenně podmíněné choroby (achondroplasie) • Invazivní postupy •CVS – odběr choriových klků (11.-14.t.g.) • •AMC – odběr plodové vody (15.-18.t.g.) • •Kordocenteza – odběr fetální krve z • pupečníku (po 20.t.g.) • •Placentocenteza OBRA3 Cílená invazivní i neivnazivní prenatální diagnostika •Vyšetření karyotypu plodu •Vyšetření mikrodelecí •Vyšetření submikroskopických chromosomových změn •DNA analýza monogenně podmíněných onemocnění Indikace k odběru plodové vody resp. K invazivní prenat. dg. •Patologický výsledek biochemického screeningu •Patologický UZ nález u plodu •Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů •Vrozená chromosomová aberace v rodině, v předchozím těhotenství •Monogenně dědičné onemocnění v rodině •??? Věk rodičů – ženy nad (35) 38 let, součet věku partnerů nad 70-75 let, věk otce – nové mutace (Achondropalsie, NF) •??? IVF/ICSI… • • AMC – rozdělení podle indikací Indikace Počet % Záchyt VCA BCH scr. 117 34,5 4 věk 124 36,6 2 anamnesa 40 11,8 6 UZ nález 32 9,4 7 SA 11 3,2 2 UUT 8 2,4 0 jiné 7 2,1 0 celkem 339 21 (6,25%) Záchyt patologických karyotypů - AMC •Numerické aberace •47,X*,+21 •47,X*,+18 •47,XY,+2 (moz.) •45,X •47,XXY •Strukturní aberace •46,XY,der(14;21)mat •46,XY,der(15)t(13;15)mat •46,X*,inv(9qh) •46,XX.inv(2) • • •Kombinované 45,XX,-13 / 46,XX,r(13), 12:3 Prenatální QF PCR – 24 hodin • • Prenatální vyšetření metodou QF PCR •Vyšetření nejčastějších početních změn chromosomů 13, 18, 21, X a Y (15,16,22) •Výsledek za 24-48 hodin •Indikace: časová tíseň, na žádost pacientky •Ceník FN Brno •Neúspěšná kultivace •Potracené plody • • Direct PCR Přímá kvantitativní fluorescenční polymerázová řetězová reakce (direct QF-PCR) Sprenatální i postnatální detekce trizomie chromozomu 21 (Downův syndrom) Surčení pohlaví plodu Svyšetření z amniové tekutiny (AMC) nebo periferní krve Svelice rychlá metoda Svýsledek do 3 hodin po dodání biologického materiálu Szkrácení doby čekání na výsledek na minimum • Oddělení lékařské genetiky, Laboratoř molekulární diagnostiky, FN Brno, Černopolní 9, 613 00 Brno Prenatální dg. monogenně podmíněných onemocnění •Cílené vyšetření • •Předvyšetření rodiny • •Náhodně většinou jen při UZ susp. patologii – CF, achondroplasie.. • Materiál pro prenatální vyšetření monogenně podmíněná onemocnění •CVS •AMC – přímé zpracování •AMC – po kultivaci •Fetální krev • •!Kontaminace mateřskou tkání! • • Preimplantační genetická diagnostika (PGD) •Preimplantační genetický screening •nejčastějších aneuploidie – FISH, array CGH •Preimplantační genetická diagnostika •vrozené chromosomové • aberace např.u nositelů balancovaných translokací •DNA analýza monogenních onemocnění • Nové metody pro PGD •DNA mikroarray •Chip technology… • • •Postupně zaváděn do klinické praxe Preimplantační genetická diagnostika PGD • Jedná se o časnou prenatální diagnostiku, která je vázaná na techniky umělého oplodnění. • PGD je metoda umožňující genetickým vyšetřením jedné nebo dvou buněk (blastomer) odebraných z vyvíjejícího se embrya odhalit genetické abnormality budoucího plodu. K transferu do dělohy lze vybrat pouze embrya bez genetické zátěže. • • Před provedením PGD doporučujeme prekoncepční genetické vyšetření a stanovení karyotypu partnerů event. další genetické vyšetření dle anamnézy. PGD •alternativa k prenatální diagnostice •alternativní prevence potratů indikovaných po amniocentéze •preventivní a cílená diagnostika dané geneticky dědičné nemoci •selekce embryí pro IVF u párů s rizikem genetické choroby • PGD •Metoda, která umožňuje rizikovým párům mít nepostižené dítě, bez nutnosti využívat klasickou prenatální diagnostiku, která s sebou nese možnost / nutnost rozhodování o ukončení gravidity PGD •PGD se používá především pro páry • s vysokým rizikem přenosu přesně stanovené genetické anomálie na potomstvo • •Zahrnuje genetické vyšetření embryí po IVF ve snaze o identifikaci normálních embryí (ve vztahu k uvedené genetické anomálii) vhodných k transferu PGD •V rámci Evropy panují ve vztahu k PGD rozdíly v regulacích, praktickém provádění, profesionálních standardech i požadavcích na akreditaci PGD pacienti •Informace •O plánovaném postupu vyšetření •O očekávaných výsledcích, možnostech, rizicích •Případně o vyšetření, které je možno provést v jiných centrech • PGD pacienti •Ověření plánované genetické analýzy před zahájením hormonální stimulace – vývoj specifického „designu“ pro každý pár – při PGD pro monogenně dědičná onemocnění nebo strukturní chromosomové aberace • •Reprodukční poradenství, případně doplňující vyšetření In vitro fertilizace - IVF •Optimální počet oocytů •Možnost kryokonzervace •U fertilních párů zábrana spontánní gravidity •Poor responders –nižší úspěšnost • •Specifický informovaný souhlas pro PGD pro každou plánovanou diagnostickou metodu včetně rizika možné chyby a doporučení klasické prenatální diagnostiky Intracytopalsmatická injkce spermie do vajíčka - ICSI •Není nezbytné pro screening aneuploidií metodou FISH •Doporučené pro všechny postupy s diagnostikou metodami s DNA analýzou (PCR, CGH, DNA microarray..) Požívané buňky, biopsie embrya •Polární tělíska •Blastomery •Buňky trophoectodermu • •Zkušený personál •Neprovádět sporadicky •Označení vzorků pro PGD a embryí •Týmová práce • Technika provedení •Fertilizace metodou ICSI •Biopsie •Narušení zona pellucida •Odběr buněk embrya •Fixace blastomery na podložní sklo •Kultivace embryí po biopsii (48 hod.) •Oplach a transport buněk pro PCR vyšetření Výhody PGD •časná detekce genetických vad •zvýšení pravděpodobnosti úspěšného transferu a tím i úspěšné gravidity •snížení rizika spontánního potratu výběrem embrya bez chromosomové aberace •snížení potřeby ukončení gravidity z genetické indikace •snížení psychické zátěže pro rodiče Nevýhody PGD • •finanční náročnost metody •časová tíseň, malé množství materiálu – blastomery (1 nebo 2 buňky), •Nutnost zamrazení embryí a KET při odběru trophoectodermu •nutnost IVF i u fertilních párů •nutno doporučit vždy kontrolu klasickými metodami •Embryo je cytogeneticky nestabilní •větší riziko diagnostického omylu •neodhalení případného mozaicizmu •etické hledisko •náročnost na tým, pracoviště a správnou praxi • Follow up •Cílem PGD je narození zdravého dítěte •Monitorování výsledků IVF (implantantion rate, Clinical pregnancy rate, clinical pregnancy loss –SA) •Dlouhodobé sledování dětí narozených po metodách IVF/PGD • (není možné u „cestujících pacientů“) Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí •Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, gynekolog, porodník, psychologická podpora.. •Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením •Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Prenatální terapie - pokud je možná •Rh inkompatibilita – kontroly KO, transfuse •Kortikoidy u congenitální adrenální hyperplasie • •Fetální terapie vývojových vad – urogenitálního traktu, srdeční vady… Prenatální diagnostika u nás není ošetřena zákonem Zákon ČNR č. 66/1986 o umělém přerušení těhotenství Vyhláška MZd 75/86 Předčasné ukončení těhotenství •Do 12. týdne těhotesntví •Do 24. týdně těhotenství • •Zákon 66 z roku 86 a vyhláška MZd 75 z roku 86 • •Informovaný souhlas rodiny! Paragraf 2 •Po uplynutí délky 12. týdnů lze uměle přerušit těhotenství, jen je-li ohrožen život ženy nebo je prokázáno těžké poškození plodu nebo že plod je neschopen života. •Svědčí-li pro umělé přerušení těhotenství genetické důvody, lze uměle přerušit těhotenství nejpozději do dosažení 24 týdnů těhotenství. Genetická indikace k UUT •závažné dědičné choroby nebo VV diagnostikované u plodu metodami prenatální diagnostiky nebo průkaz jejich vysokého rizika •riziko postižení závažnou dědičnou chorobou nebo vadou nad 10% stanovené genetickým vyšetřením •faktory s prokázanými teratogenními nebo mutagenními účinky pro plod Problémy - Konflikty •prenatální diagnostika neodhalí veškerá onemocnění •„dokonalé dítě“ •„kosmetické“ problémy • •vyloučení závažného postižení se zvýšeným rizikem pomocí cílené prenatální diagnostiky nevyloučí narození dítěte s jinou závažnou nemocí Etické a právní aspekty prenatální diagnostiky •vyšetření dobrovolné •vždy dle přání rodiny •dle platných zákonů •genetické poradenství •nedirektivní přístup •snaha o maximální informovanost rodiny Doporučení Rady Evropy 1990 •genetická konzultace vždy •vždy pro závažná postižení •akreditovaná pracoviště •konzultace nedirektivní •participace obou partnerů Doporučení Rady Evropy 1990 •informovaný souhlas i pro rutinní metody •informace dostatečná •svoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech •zákaz diskriminace •důvěrnost informací Maximální podpora rodinám, bez ohledu na jejich rozhodování. Novorozenecký screening (NS) definice •Aktivní celoplošné vyhledávání choroby • v populaci všech novorozenců v jejím preklinickém stadiu • •Vyhledávání pomocí laboratorní metody – princip analýzy tzv. suché kapky krve na filtračním papírku odebrané standardním způsobem • • Postnatální screening do 10/2009 •Fenylketonurie •Kongenitální hypothyreosa •Congenitální adrenální hyperplasie • •Ortopedické vyšetření luxace kyčelních kloubů •Kongenitální katarkta Novorozencký screening Screenované nemoci od 10/2009 •Endokrinní onemocnění •Kongenitální hypothyreosa •Kongenitální adrenálny hyperplasie – CAH • •(1/2900) • Novorozencký screening Screenované nemoci od 10/2009 •Dědičné poruchy metabolismu •Fenylketonurie (PKU, HPA) •Leucinóza •MCAD •LCHAD •VLCAD •Def.karnitinpalmitoyltransferázy I a II •Def.karnitinacylkarnitintranslokázy •Glutarová acidurie •Izovalerová acidurie •(1/4000) • Novorozencký screening Screenované nemoci od 10/2009 •Jiné •Cystická fibrosa • •(1/4000) • •Kumulativní riziko všech screenovaných onemocnění 1/1200 • Presymptomatický screening •Choroby s pozdním nástupem příznaků • •Hereditární nádorová onemocnění Zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •Preventivní léčba u hereditárních nádorových onemocnění • Postnatální péče a terapie •Časná diagnostika • •Dispenzarizace • •Specializovaná péče Retrospektivní genetické poradenství •Genetická konzultace na základě výskytu genetického onemocnění nebo vývojové vady v rodině Můžete navštívit •cyklus přenášek v Mendlově muzeu genetiky na Mendlově náměstí • •„Lékařská genetika pro veřejnost“ • •20.3.2013 v 17 hodin – Cystická fibrosa • •