Základy klinické onkologie 08 – Nádory CNS Zitterbart K., Pavelka, Z. Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Primární nádory CNS • primární maligní mozkové nádory tvoří 2 % všech nádorů dospělých, asi 20 % všech nádorů dětí • avšak poměrně vyšší morbidita a mortalita • WHO klasifikace: skupiny na základě tkáňového původu • v diagnostice hraje nyní rozhodující roli strukturální vyšetření CNS : CT mozku a magnetická rezonance mozku • léčba se odvíjí od histologické diagnózy • zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomy CNS ) chirurgická resekce • adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory • současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba) ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru Pavelka, Štěrba, Zitterbart, Kepák 2006 Dospělí : • gliomy (40–50 % všech nádorů mozku) • meningiomy (12–15 %) Distribuce gliomů dospělého věku Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Děti : relativní četnost nádorů CNS u dětí (data KDO FN Brno) Embryonální nádory Gliomy nízkého stupně malignity Gliomy vysokého stupně malignity Nádory mozkového kmene Ependymomy Kraniofaryngeom Ostatní • Etiologie většiny nádorů CNS není známa a vyskytují se jako sporadická onemocnění • Za jediný prokázaný zevní etiologický faktor je považována expozice ionizujícímu záření (děti léčené ve 40. a 50. letech minulého století radioterapií pro tinea capitis trpěly postradiačními gliomy a meningeomy) • u dětí léčených radioterapií na neurokranium se setkáváme se sekundárními malignitami CNS (např. po léčbě pro akutní lymfoblastickou leukémii či nehodgkinský lymfom, s latencí 5 – 25 let). • Méně než 10 % nádorů mozku či míchy se vyskytuje u pacientů s hereditárním syndromem se známou spojitostí s výskytem nádorů CNS Etiologie Syndrom Gen Nádor CNS Neurofibromatóza typu 1 NF1 (neurofibro min) gliomy optické dráhy, low–grade astrocytomy v diencephalon, hemisférách či infratentoriálně Neurofibromatóza typu 2 NF2 (merlin) schwannom, meningeom, ependymom Tuberózní skleróza TSC1, TSC2 subependymální velkobuněčný astrocytom von Hippel–Lindau VHL hemangioblastomy (mozeček, mícha, retina) Gorlinův syndrom (syndrom bazocelulárního névu) PTCH meduloblastom Turcotův syndrom APC, MLH1, PMS2 meduloblastom, glioblastom Li–Fraumeni TP53 astrocytomy, karcinom choroidálního plexu, meduloblastom Neurofibromatóza typu 1 (NF1) Nejznámější z fakomatóz (neuro-kutánních syndromů, ř. fakos – čočka) Dominantně dědičné multisystémové onemocnění, které je ve familiární i sporadické formě podmíněno mutací genu pro neurofibromin (lokalizován na 17q11.2, jde o GTPase activating protein, GAP, zahrnutý v signální dráze onkoproteinu ras) de novo mutace v 50% Vedle specifických kožních změn („café au lait“ skvrny), případných změn na skeletu a hamartogenních změn na duhovce (Lischovy noduly), bývá NF–1 spojena se zvýšeným výskytem nádorů Kromě benigního periferního či plexiformního neurofibromu, feochromocytomu a maligního schwannomu se setkáváme rovněž s nádory CNS. Nejtypičtější je postižení low–grade astrocytomem v oblasti optické dráhy U dětí s NF–1 nalézáme ve vysoké prevalenci při MR mozku hyperintenzní léze v T2 váženém obraze, považovány za „hamartogenní“ a nikoliv nádorové postižení. • 6 a více café aut lait skvrn na kůži (nad 5 mm do puberty, nad 15mm po pubertě) • přítomnost 2 a více neurofibromů, nebo 1 a více plexiformích neurofibromů • axilární a inguinální hyperpigmentace (freckling) • přítomnost Lischových nodulů (hamartomy duhovky) • nádor zrakové dráhy • specifické kostní změny • prvostupňový příbuzný s NF1 DISPENZARIZACE Diagnostická kritéria neurofibromatózy typu 1 DVĚ A VÍCE = KLINICKÁ DG NF-1 Tuberosní sklerosa (TSC, turebous sclerosis complex) • Multisystémová, geneticky podmíněná nemoc s autosomálně dominantní přenosem • Ve 2/3 vzniká na podkladě nové mutace • Významně snižuje kvalitu života postižného • Jde o potenciálně život ohrožující onemocnění • Charakteristická je přítomnost mnohočetných hamartomů a neurologického vývojové postižení • Většina nemocných je nositelem mutace v genu TSC1 nebo TSC2, jejíž důsledkem je trvalá aktivace mTOR signální dráhy (mammalian target of rapamycin complex 1) Epidemiologie TSC • Odhadová prevalence TSC 1 : 6000 - 10000 • 1,5 milionu postižených celosvětově • ČR: 1 000 – 1 500 nemocných s TSC Klinická manifestace TSC • Epileptická aktivita (EA), infantilní spasmy (IS) • Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) • Angiomyolipomy (AML) • Angiofibromy (AF) • Srdeční rhabdomyomy • Plicní lymfangioleiomyomatosa (LAM) • Postižení sítnice • Neurovývojové postižení - poruchy autistického spektra, další psychologická a psychiatrická onemocnění Klinická diagnostická kritéria TS Consensus Conference 1998 A 20-year-old woman with tuberous sclerosis. (a) Axial FLAIR MR shows small subependymal nodules along the lateral walls of the lateral ventricles (white arrows) and heterogeneous masses at the foramen of Monro that likely represent subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads). There is cortical and sub-cortical bright signal indicating tubers (black arrows). (b) Noncontrast head CT at the corresponding location shows calcifications at the subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads), subependymal nodules (white arrows) and cortical tuber (black arrows) on the right. J Clin Imaging Sci. 2011; 1: 39. Kožní postižení u TSC Klinické projevy Celkové příznaky jsou dány zvýšením intrakraniálního tlaku, jež je způsoben progresivním růstem nádoru v prostoru limitovaném kostěnou lebeční schránkou. Místní příznaky jsou vyvolány lokalizací nádoru v jednotlivých částech mozku. • Bolest hlavy • Syndrom intrakraniální hypertenze • Parézy (obrny) • Křeče • Ataxie Malé dítě: • Opoždění vývoje • Ztráta vývojových milníků • Makrocefalie • Stejné příznaky má nádor zhoubný i nezhoubný ve stejné lokalizaci • Nejlepší screening = kvalitní neurologické vyšetření: většina pacientů s bolestmi hlavy a mozkovým nádorem má klinicky abnormní neurologický nález Klinické projevy Syndrom nitrolební hypertenze • Dospělí + bolest hlavy + ranní zvracení + městnavá papila + diplopie +/- neurotopický nález • Kojenci, batolata + kompensatorní makrocefalie + rozšíření žilní kresby + nespecifická irritabilita + opožďování vývoje Léčba nádorů CNS V klinické praxi je vhodné léčebnou strategii nových případů nádorů CNS a jejich recidiv řešit v rámci multidisciplinárních komisí za účasti neurochirurga, radioterapeuta, onkologa, neuroradiologa, neurologa a neuropatologa • léčba se odvíjí od histologické diagnózy • zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomy CNS) chirurgická resekce • adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory • současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba) ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru Multiformní glioblastom: - nejčastější maligní nádor CNS dospělých - u mladých mužů je maligní primární nádor CNS jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve věkové skupině 20 – 39 let - medián věku při dg. je 64 let adultní glioblastomy (WHO grade IV) u starších pacientů , bez předchozí evidence prekurzorové léze : = primarní , resp. „de novo“ glioblastomy : EGFR amplifice /overexprese PTEN mutace u mladších pacientů : často „sekundární glioblastom“ = pomalá progrese z gr. II glioblastomu (difuzního) či WHO gr. III (anaplastického astrocytomu) p53 mutace amplifikace a overexprese PDGFR-α vedou typicky k sekundárním glioblastomům Převzato z Fadrus et al. Standard léčby : resekce Adjuvantí léčba: radioterapie konkomitantně (společně) s podáním temozolomidu následně temozolomid blokově •DNA repair “enzyme” •Removes alkyl groups from the O6position of guanine Rozdělení radioterapie • Zevní radioterapie (externí, EBRT, TCT) zdroj záření je 80-100 cm mimo cílový objem (radiokobaltové přístroje, lineární urychlovače), u RTG terapie 3-50 cm • Brachyradioterapie (BRT, BCT) ozařování z „krátké“ vzdálenosti, zdroj je zaveden do dutiny či přímo do nádoru nebo do lůžka nádoru (peroperačně) Cíl radioterapie • aplikace letální (tumoricidní) dávky záření do přesně stanoveného cílového objemu (nádor, reg. uzliny + bezpečnostní lem) s maximálním šetřením okolních zdravých tkání • dosažení optimálního léčebného výsledku s minimálním rizikem průvodních nežádoucích účinků Frakcionace radioterapie • celková léčebná dávka záření je rozdělena do menších dávek – frakcí • frakcionace chrání buňky zdravých okolních tkání, tyto buňky se rychleji reparují z radiačního poškození než nádorové (u radiosenzitivních nádorů), mají kratší buněčný cyklus než nádorové Frakcionace radioterapie • u zevní radioterapie – jedna frakce trvá asi 4-8 min. • celková doba radioterapie – 4-7 týdnů • u brachyradioterapie – jedna frakce: s nízkým příkonem (LDR): 18-26 hod. s vysokým příkonem (HDR): 6-10 min. Základní druhy frakcionačních režimů • Standardní frakcionace = normofrakcionace s aplikací frakce záření jedenkrát denně 1,8-2,0 Gy, 5x týdně. U dětí denní frakce nižší 1,5-1,8 Gy • Hypofrakcionace - kdy aplikujeme vyšší dávku (3-5 Gy; event. 1x8 Gy) na jednotlivou frakci a počet frakcí je menší než pět za týden. • Hyperfrakcionace - při níž je zmenšena dávka na jednu frakci (1,2-1,4 Gy) a počet frakcí je větší než pět za týden, což znamená ozařování několikrát (2-3x) denně. K aplikaci biologicky ekvivalentní dávky hyperfrakcionačním režimem je nutná vyšší celková dávka než při standardní Plánování radioterapie • RTG simulátor – příprava CT plánování, příprava fixačních pomůcek • CT plánování – CT vyš. s kontrastními značkami na kůži • 3D plánovací systém (PC) – lékař: stanovení a zakreslení cílového objemu, určení kritických orgánů a jejich zakreslení, stanovení ozařovacích podmínek (frakcionační režim, volba ozařovacího přístroje, energie záření) – fyzik: vytvoření isodózního plánu léčby, příprava indiv. vykrývacích bloků Plánování radioterapie • RTG simulátor – kontrola isodózního plánu, MLC a bloků, simulační snímky • Ozařovací přístroj – kontrola nastavení, verifikace v průběhu RT- portálové snímky RTG simulátor Fixace pacienta Zakreslení cílových objemů Plánování ozařovací techniky Kontrola dávky ve zdravé tkáni Cílové objemy • GTV ( gross tumor volume ) makroskopický nádor • CTV ( clinical target volume ) = GTV + bezpečnostní (biologický lem) • PTV ( planning target volume ) = CTV + polohový lem ( internal margin + set-up margin ) • TV ( treated volume ) 95% izodóza • IV ( irradiated volume ) tkáňový objem ozařovaný dávkou významnou vzhledem k toleranci zdravé tkáně Základní pojmy pro plánování radioterapie podle ICRU 50 ICRU referenční bod Biologicky cílový objem • pomocí určitých zobrazovacích metod (PET, SPECT…) zobrazení biologicky aktivních oblastí v rámci GTV Adapted from Hashizume at al, AJP, 2000,156(4), 1363 Normal quiescent endothelium Tumor endothelium with lumen less sprouts Tumor vessel trabeculations Konerding et al Br. J. Cancer 2001 Blood vessels in human colon Vasculature in human colorectal cancer capillary viable cuff of cancer cells necrosis Tumors are angiogenic and angiogenesis-dependent (Folkman 1971) Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Děti : Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% • low–grade astrocytomy (WHO gr. 1 a WHO gr. 2): • – 30–40 % primárních nádorů CNS u dětí; nejčastější jsou low–grade astrocytomy mozečku, tvoří 20–35 % všech nádorů zadní jámy dětí; supratentoriální nádory postihují především optické dráhy, hypothalamus, hemisféry; astrocytomy míchy tvoří méně než v 5 % případů primárních nádorů CNS dětí • – chirurgická resekce je první metodou volby a 5–leté celkové přežití je 95–100 % u kompletně resekovaných nádorů • – u inkompletně resekovaných asymptomatických nádorů je dítě obvykle pouze pečlivě sledováno a další léčebná intervence je indikována v čase klinické nebo rentgenologické progrese • – supratentoriální středočárové, thalamické či diencefalické nádory převažují u dětí pod 5 let věku, jsou povětšinou radikálně neresekovatelné a symptomatické, tyto děti mohou profitovat z chemoterapeutických režimů (vinkristin/karboplatina/temozolomid; vinblastin), 5–letý EFS je cca 30–40 % • – postižení optické dráhy nalézáme u dětí s NF–1 • – radioterapie musí být velmi uvážlivě zvažována (rizika její pozdí toxicity, ev. i její přispění ke konverzi v high–grade nádor), mohou z ní profitovat starší, symptomatické děti s inoperabilními nádory v hlubokých strukturách CNS • 6,5 letá dívka, přichází na ambulanci LPPP, anamnéza bolestí hlavy asi 4 měsíční, viděna před měsícem spádovým dětským neurologem, bez ložiskového nálezu, vydávkován Peritol • nyní hlava bolí denně, spavější, po ránu zvrací, točení hlavy • oční negativní • neurologie: bez pyramidových a patol. cerebelárních jevů, na končetinách normotonus, normální neurol. nález • pro celkovou deterioraci v čase domluveno CT mozku nativně 6,5 x 5 cm, komorový systém bez dilatace radikální chirurgická resekce pilocytární astrocytom gr 1 adjuvantní léčba není indikována sledování ambulantně • 4-letá dívka, půl roku pozorují rodiče natáčení hlavy, zhoršený visus, zvracela snad přechodně při viroinfektu • oční- myopie, oční pozadí negativní, dopor. kontroly • při kontrole již nystagmus, neurologické vyšetření popisuje svalovou hypotonii, indikováno CT mozku nádor dolního kmene se solidní a cysticou porcí, která prominuje do mostomozečkového koutu vlevo V-P shunt parciální resekční výkon v druhé době fibrilární astrocytom gr 2 adjuvantní léčba chemoterapií VCR/karboplatina/temozolomid (pro symptomatické/progredující LGG) • opakovaná alergická reakce na karboplatinu • proto přechod na podávání vinblastinu 1x týdnu (až 52 týdnů léčby) • indukční chemoterapií částeční zmenšení nádoru (PR), na udržovací léčbě již bez další velikostní změny, cílem je stabilizace nemoci low dose chemoterapíí • 2,5 letá dívka, pozoruje předměty zblízka, mamince se zdá, že „kmitá očima“ • vyloučena krátkozrakost, dg rotatorický nystagmus, patologický VEP svědčí pro lézi zrakové dráhy či nemožnost fixace, EEG norma • oční pozadí v normě • hraniční makrocefalie • doporučeno MR objemný nádor přední a střední jámy lební postuhující chiasma opticum, vs optochiasmatický gliom, nebioptován V-P shunt při ICH léčba low dose chemoterapií indukcí dosaženo PR stabilní nemoc na udržovací léčbě biopsie (malfunkce VP shuntu): pilocytický astocytom, gr 1 Kombinace léčebných modalit 2. 17,6% 1. 44,4% 4. 11,1% 5. 6,5% 6. 2,8% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0.0% 11. 1.0% 3. 11,1% 9. 1,9% LGG, KDO, 108 pacientů 1. Pouze resekce 2. Resekce + chemoterapie 3. Resekce + Chemo + XRT 4. Follow-up pouze 5. Resekce + XRT 6. Chemoterapie 7. Resekce + XRT + gamanůž 8. Resekce + Chemo + gama 9. Resekce + gamanůž 10. XRT 11. Nepřesná data 3-year OS = 97.8%, 5-year OS = 96.2% 3-year EFS = 87.6%, 5-year EFS = 83.8% Přežití [měsíce] Cumulativeproportionofsurviving 0 60 120 180 240 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Overall survival Event-free survival LGG, KDO, 108 pacientů 1. Pilocytický astrocytom 2. Fibrillární astrocytom 3. Oligodendrogliom 4. Pilocytický / Fibrilární astrocytom 5. Subependymální obrovskobuněčný a. 6. Oligoastrocytom 7. Gliomy optiku 8. Gemistocytický astrocytom 9. Protoplasmický astrocytom 10. Desmoplastický astrocytom 11. Astrocytoma (bez bližší specifikace) 12. Gangliogliom 13. Fibrillární / Pilocytický / Protoplasmický a. (smíšený typ) 14. neznámo (nebioptováno) Histologické subtypy 1. 46,3% 2. 20,4% 14. 12,0% 4. 2,8% 5. 2,8% 6. 1,9% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0,9% 11. 0,9% 12. 0,9% 13. 0,9% 3. 5,6% 9. 0,9% Populace pacientů II (N=108) Rozsah resekce 38,9% 1,9% 9,3% 22,2% 12,0% 15,7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 1 2 3 4 5 6 Lokalizace Populace pacientů IV (N=108) 1. Kompletní resekce 2. Téměř kompletní resekce 3. Subtotální resekce 4. Částečná resekce 5. Biopsie 6. Nejednoznačně specifikováno 25,0% 28,7% 18,5% 10,2% 10,2% 7,4% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 1 2 3 4 5 6 1. Hemisféry 2. Mozeček/zadní jáma 3. Thalamus, střední mozek 4. Mícha 5. Hypothalamus, optický trakt 6. Lokálně pokročilý, metastatický Kombinace léčebných modalit 2. 17,6% 1. 44,4% 4. 11,1% 5. 6,5% 6. 2,8% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0.0% 11. 1.0% 3. 11,1% 9. 1,9% Populace pacientů V (N=108) 1. Pouze resekce 2. Resekce + chemoterapie 3. Resekce + Chemo + XRT 4. Follow-up pouze 5. Resekce + XRT 6. Chemoterapie 7. Resekce + XRT + gamanůž 8. Resekce + Chemo + gama 9. Resekce + gamanůž 10. XRT 11. Nepřesná data Přežití bez události (EFS) dle rozsahu resekce Median EFS for total and near-total category : cannot be estimated Median EFS for subtotal, partial and biopsy category : 77.4 months Survival time [months] Cumulativeproportionofsurviving 0 60 120 180 240 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Subtot., částečná resekce, biopsie Kompletní a téměř kompl. resekce p = 0.007 N = 44 N = 46 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Meduloblastom (WHO gr. 4): – 15–20 % všech nádorů CNS dětí, vyrůstá z mozečku, tvoří až 40 % všech infratentoriálních nádorů CNS dětí – maligní nádor embryonální histologie – vrchol výskytu kolem 4. – 6. roku života – možnost leptomeningeálního šíření (M+ onemocnění) u přibližně třetiny případů – vzácně i extraneurální metastázy (<2 % případů, postižení skeletu, kostní dřeně, jater, plic) – standardní riziko(SR): dítě straší tří let po totální či „téměř“ totální resekci a bez metastatického postižení – vysoké riziko: pacient nesplňující všechna kritéria pro onemocnění standardního rizika – 5–leté bezpříznakové přežití (EFS): SR–meduloblastom 70–82 %, HR–meduloblastom: 30–63 % MEDULOBLASTOM Biologické vlastnosti Histologie Věk (Chang et al., 1969) M0: bez metastáz M1: mikroskopická diseminace M2: makroskopické intrakraniální mts M3: makroskopické spinální mts M4: extraneurální mts Residuální nádor M0 / M+ standardní riziko (SR) pacient starší 3 let, bez přítomnosti mts radikální resekce resp. reziduum<1,5 cm2 vysoké riziko (HR) pacient nesplňující výše uvedená kritéria SR – meduloblastom: COG A9961, Regimen A 8x CSI 23.4 Gy Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8 RT post. fossa 54Gy, CSI 36 Gy + TMZ 90mg/m2 D1- D42 0 2 - 3 4 10 14 16 20 24 28 32 4 cycles HD- CHT + ASCT weeks ** 13-cis RA (Roaccutane), neuroblastoma-like ** HR – medulloblastoma: St Jude Medulloblastoma-96, modified Gajjar A et al. Lancet Oncol 2006; 7: 813-20 SR – meduloblastom: CCG A9961 CSI 23.4 Gy Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8 Ototoxicita nefrotoxicita periferní polyneuropatie … Redukce vs. intensifikace ??? Biologick é vlastnosti ? Snaha identifikovat biologické znaky s prognostickým či prediktivním významem (biomarkery)Histologi e Věk M0 / M+Residuální nádor WHO 2007 Klasická varianta Desmoplastický MB (Extenzivní nodularita) Velkobuněčný MB/těžká difuzní anaplasie Anaplasie Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8 SR MBL: 5y OS 89% versus 75% (P .005) • rodina protoonkogenů MYC přispívá k tumorigenezi svým zapojením v signálních drahách regulujících proliferaci, diferenciaci a apoptózu • Friedman HS et al. poprvé identifikoval c-myc amplifikaci u buněčné linie MB D341 v roce 1988 • následovala další pozorování c-myc and N-myc amplifikovaných MB (Rasheed BK et al. 1991, Badiali M et al 1991, Tomlinson FH et al 1994, Bruggers CS et al. 1998, Jay V et al 1999, Kučerová H et al 2000, Gilhuis HJ et al 2000). • pravděpodobně existuje associace mezi LC/A fenotypem MB a MYCC/MYCN amplifikací (Eberhart CG et al 2002, Lamont JM et al 2004). • jednotlivá pozorování (Badiali, Tomlinson, Jay) a analýzy souborů pacientů (Scheurlen WG et al 1998, Aldosari N et al 2002, Lamont JM et al. 2004 Neben K 2004 ) popisují klinickou agresivitu MYC amplifikovaných nádorů Amplifikace MYCC (c-myc), MYCN (N-myc) 4/77 (5,2 %) „double-minutes“ „homogeneously staining regions“ n= 260 MYCC/MYCN considered amplified, when more than 10% of tumor cells exhibited: (i) more than 8 signals of the probe (ii) innumerable clusters 11/260 (4%) 17/260 (7%) WNT signální dráha jaderná akumulace beta-cateninu cca ¼ případů vykazuje jadernou akulumaci dvě a více nezávislých studií: • velkobuněčný MB / těžká anaplasie (LC/A) • MYC (c-myc, N-myc) amplifikace • Jaderná akumulace beta-cateninu • Desmoplasie (děti pod 3 roky) PNET4 Biological Markers HIT-Series (n=173 in total analysis) Follow-up (years) for EFS calc 8,006,004,002,000,00 Kum.Überleben 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 not favorable-zensiert favorable-zensiert not favorable 1 Profile_5 (favourable = no residual >1.5, not LCA, bCAT accum, no myc PCR ampl) Überlebensfunktionen Favorable (0/12): 5 yr EFS 100%: - no LCA - ß-catenin + - no myc amplif (PCR) - no residual TU > 1.5 Non favorable (22/85): 5 yr EFS 70%p=0.055 Rutkowski et al. Koncept vznikající Phase II studie, SIOP-E (Rutkowski et al.) PACIENTI KLINICKY STANDARDNÍHO RIZIKA - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Nízké riziko (PNET-5 draft) Redukce Vysoké riziko (PNET-6 draft) Intensifikace Radioterapie (CSI 23,4Gy, IF, no VCR) Radioterapie Chemoterapie Chemoterapie (redukce) ±Chemoterapie > 3 ROKY M0Bez rezidua, <1.5cm2 OP RT 54 Gy (inv. field) 23,4 Gy CSA (no VCR) ABABABPNET 5: A: Cisplatin 70 mg/m2 day 1, CCNU 75 mg/m2 day 1, VCR 1.5 mg/m2 days 1, 8 and 15 B: Cyclophosphamide (2 x 1000 mg/m2 days1-2), VCR 1.5 mg/m2 (day 1) Interval after cycle A: 6 weeks, after cycle B: 3 weeks => total duration of chemo: 27 weeks (PNET5) PNET4 PNET5 cDDP 560 mg/m2 210 mg/m2 CCNU 600 mg/m2 225 mg/m2 VCR 45 mg/m2 (incl 6x with RT) 13.5 mg/m2 CPM - 6 g/m2 Kritéria příznivého biologického profilu splní cca 10 % všech meduloblastomů standardního rizika Nativní tkáň nádoru Zhodnocení patologem ODDĚLENÍ TKÁNĚ PRO BIOLOGICKÉ STUDIE Definitivní histologie  Sterilní odběr reprezentativního vzorku tkáně do kultivačního média Kultivace tkáně pro metafázní analýzy G-banding, SKY  Zamražení tkáně v tekutém dusíku a následné uchování při -86oC FISH Zahájení léčby do 3(4) týdnů od dg ! Operace Logistika: CENTRÁLNÍ REVIEW , SPOLEČNÉ LABORATORNÍ POSTUPY-SOP beta-catenin IHC LC/A Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% 5 letý chlapec s 10 denní historií ataxie, strabismu l. dx., poruchy řeči a polykání Difuzní gliomy mozkového kmene • – difúzní pontinní gliomy, 8 % nádorů CNS dětí, representují 80 % všech pediatrických tumorů mozkového kmene, inoperabilní, léčba se zahajuje na základě typického nálezu na MRI • medián přežití do progrese činí cca 6 měsíců, méně než 10 % dětí přežívá dva roky od diagnózy 1leté OS = 71,4%, 2leté OS = 31,7% Medián PFS: 10,3 měsíců, 1leté PFS = 35,7%, 2leté PFS = 0,0% Čas přežití (měsíce) Podílžijícíchpacientů Celkové přežití (OS) Přežití bez známek progrese (PFS) Celkové přežití (OS) a přežití bez známek progrese (PFS) 0 12 24 36 48 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% • kraniofaryngeom– 6–9 % primárních nádorů CNS dětí– bimodální věková distribuce, v dětství mezi 5– 10 rokem, v dospělosti mezi 50–65 rokem věku • nádor vyrůstá v selární a supraselární oblasti – histologicky benigní nádor, ale maligní svojí lokalizací a růstem (destrukce okolních struktur)– • terapie neurochirurgickou resekcí (agresivní chirurgický přístup by však neměl být volen pro svoji morbiditu), u inkompletně resekovaných následuje radioterapie– neuroendokrinní poruchy u intraselárního postižení, oční ´poruchy u prechiasmatického postižení 9letý chlapec, 3 letá anamnéza progresivní obezity, ztráty zraku, růstové retardace, diabetes insipidus Poškození kritických struktur CNS nádorem nebo nežádoucím následkem neurochirurgického či radioterapeutického zákroku. Poškození endokrinní Poškození zrakové Poškození hypotalamické Porucha růstu předchází diagnosu KF Parciální/kompletní hypopituitarismus Diabetes insipidus Hypotalamické poruchy: Hyperfagie a nekontrolovaná obesita, Poruchy žízně a regulace vody, Poruchy chování a emocí, Poruchy neuropsychologické a kognitivní Porucha termoregulace Poruchy spánku Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Závěr • Nádory CNS nejsou časté, ale jsou nejčastější skupinou solidních nádorů u dětí, u dospělých jsou spjaty s významnou mortalitou a morbiditou • Musí na ně býti pamatováno v diferenciální diagnostice bolestí hlavy, především horší-li se v čase, či vždy, je-li nově přítomen patologický neurologický nález • I nepatrné odchylky mohou být důležité (!) • “člověk spíše nepřehlédne to, po čem aktivně pátrá“ Závěr • Léčebné výsledky nejsou tak špatné, za jaké bývají obecně považovány • Nutná je mezioborová spolupráce, „neuroonkologický tým“ • Optimální je diagnostika a léčba v onkologických centrech (efektivní diagnostika, včetně molekulárně-genetického vyšetření nádoru, což samo o sobě může mít pro léčebný a prognostický dopad) Závěr • Astrocytomy nízkého stupně malignity jsou v případě radikálního odstranění nádoru prognosticky příznivým onemocněním • Pacienti s high-grade astrocytomy mají prognózu špatnou a jsou popřípadě kandidáty experimentální terapie • Děti s meduloblastomem, ependymomem či intrakraniálním germinálním nádorem CNS mají za použití multimodální léčby více jak 70% šanci na dlouhodobé přežití • Kvalita přežití je jedním z cílů, především v pediatrické onkologii