nLiteratura: nBartůňková J.: Imunodeficience nKrejsek J., Kopecký O.: Klinická imunologie nFölsch, U. R., Kochsiek, K., Schmidt R. F.: Patologická fyziologie, Grada, Praha 2003 nHavrdová E. a kol.: Neuroimunologie, Maxdorf, 2001 nNouza M., Nouza K.: Imunologie 98, Galén, 1999 nSvoboda J.: Imunologie v klinické praxi I, Marvil, 1996 Imunodeficity Imunologicky významné geny na chromozomu X X chromozom Vývoj počtu lymfocytů v ontogenezi tab Hladiny Ig v ontogenezi konc Přenos signálu BCR signalizace BCR Přehled hlavních charakteristik imunodeficiencí předled deficitů Dělení imunodeficiencí: nPrimární – poruchy genů kódujících proteiny s imunologickou funkcí n nDělení podle fenotypových projevů: •Protilátkové •Buněčné •Fagocytární •Komplementové •Nezařazené – poruchy prezentace Ag n poruchy apoptózy §Sekundární n Diagnostika imunodeficitních stavů: nZdroj informací: nRodinná anamnéza nOsobní anamnéza nKlinické vyšetření nLaboratorní testy Laboratorní vyšetření: nKrevní obraz nElektroforéza bílkovin plazmy nZákladní imunologická vyšetření: •Celkový IgG, IgM, IgA (sérový) •Anti A, anti B •Specifické protilátky proti očkovacím antigenům •Počet B lymfocytů •Komplement –konc. složek, hemolyt. Aktivita, alter. cesta •MBP •Buněčná imunita •Fagocytóza •Další – genová vyš. mikrobiální vyš., titr autoprotilátek •Prenatální diagnostika n Léčba imunodeficitních stavů: qKauzální (omezené možnosti): •Transplantace kmenových buněk •Genová terapie?! qSubstituční terapie •Imunoglobuliny plus antimikrobiální léčba •Celková plasma qDalší aspekty péče: •očkování •výživa •psychologie •sociální oblast Primární imunodeficience: genetické aspekty nHlavní příčina – mutace n nTypy mutací: a/ genové n b/ chromozómové n c/ genomové n nProjevy mutací: abnormality proteinů: -membránových (receptorů) -signálních (přenos signálů v buňce) -strukturních (stavebních) -secernovaných (glykoproteiny) -enzymatických - - - n n n n Humorální deficience n nPříčina: Poruchy tvorby protilátek a diferenciace B lymfocytů nKonkrétní dopady: Chybí nebo jsou sníženy: B lymfocyty n všechny izotypy protilátek n některé izotypy protilátek nPojmy: agamaglobulinemie, hypoglobulinemie, hyperglobulinemie n nProjevy: chronické opakované bakteriální infekce n virové nákazy probíhají normálně, výjimkou pouze enteroviry! n nPříklady: nBrutonova agamaglobulinemie: (a. vázaná na X chromosom) n popsáno 1952, prevalence 1 na 50-100 000 obyvatel n nSelektivní deficit IgA: v séru méně než 0,05 g/l sekreční chybí úplně. n frekvence 1 : 500, problém ochrany sliznic n n n n n n nDeficity IgG: týká se podtříd IgG1 – IgG4, poměrně snadno léčitelné n nPřechodná hypogamaglobulinemie v dětství n nCVID (common variable imunodeficiency): incidence 1:250 000, buď v dětství (1 – 5 rok) nebo mezi 16 – 20 lety, pravděpodobný vliv vnějšího činitele (infekce nebo léky), projevy podobné Brutonově agamaglobulinemii. n nDefekty z nadprodukce Ig: nIgE – nelze léčit, rozhodující je postižení plic infekcí nIgD – „periodická horečka dánského typu“, defekt mevalonát kinázy – účast v syntéze cholesterolu n n n n n n n n n n n Humorální deficience – další příklady Buněčné a kombinované deficience nTěžké kombinované defekty imunity (SCID – severe combined imunodeficiency) nIncidence 1 na 50 – 100 000 porodů, bez léčby smrt do 1 roku. nDo této souhrné skupiny patří: n - defekty adenosindeaminázy: hromadění toxických produktů n purinového metabolismu v lymfocytech n a následná lymfopenie -defekty T, B lymfocytů: T + -B nejčastější – 60% všech SCID -Omennův syndrom: infiltrace kůže a sliznic střeva Th2 lymfocyty n nKombinované defekty imunity (CID) nPoruchy v antigenní prezentaci nDi Georgeův syndrom – n defekt 3. a 4. žaberního oblouku, delece na 22. chromozomu n redukce thymu, morfolog. abnormality, srdeční vady n - n Poruchy fagocytózy nNeutrofily, monocyty, makrofágy nProjevy: infekce stafylokoky, enterobakterie, plísně, mykobakterie nMechanismy: poruchy mikrobocidních mechanismů n poruchy počtu a adheze neutrofilů nPříklady: nVrozená agranulocytóza (Kostmannův syndrom) nChronická granulomatózní nemoc nDefekty adhezívních molekul n n Poruchy komplementu a MBP n nnejčastěji postižena složka C2 n nJiné projevy při defektech C1 – C4 n C6 – C9 nNejvýznamnější: Hereditární angioedém nDefekt MBP protein vázající manózu Sekundární imunodeficity n nPoruchy primárních a sekundárních lymfatických orgánů: n nKostní dřeň: selhání krvetvorby v důsledku vnějších vlivů npancytopenie ntrombocytopenie, neutropenie, anemie n nPříčiny: destrukce hematopoetických prekursorů působením: •léků a jejich metabolitů •cytopatickým účinkem virové infekce •imunologicky zprostředkovaná destrukce n nLéčba: febrilní neutropenie! n širokospektrá antibiotika intravenózně, G-CSF, GM-CSF n nPozn. buňky stromatu kostní dřeně n aplastická anemie x perniciózní anemie n nThymus: nMožné příčiny dysfunkce: •vysoké dávky kortikoidů •ozařování v thymické oblasti •infekce HIV •thymom •thymektomie • nSlezina nSplenektomie, hyposplenismus, (asplenismus). nProjevy: těžké infekce (meningitidy, pneumonie, sepse) i po letech, velmi rychlý nástup ! nPatogeneze: slezina působí jako "bakteriální filtr" a rezervoár lymfocytů nLéčba: akutní stavy - antibiotika (u sebe) n očkování nad rámec očkovacích schémat n n • n n Sekundární protilátkové deficience nPříčiny: •Ztráty Ig z plazmy n postižení ledvin, ztráty proteinů trávicím traktem, popáleniny, krvácení • •Snížení produkce Ig n lymfomy, plazmocytomy, chronické lymfatické leukémie, léky a jijich metebolity n Sekundární imunodeficity v důsledku: nmalnutrice a hypovitaminóz malnutrice a IS Kongres České společnosti pro léčbu ran (26. – 27.1. 2012) Pardubice Medical Tribune, ročn.VIII, číslo 4, Mudr. Z. Grofová n nPříklady častých nesprávných odpovědí: n n39% tvrdí, že není souvislost mezi hladověním a podvýživou n n22% tvrdí, že hladovění nevede k váhovému úbytku n n44% nepovažuje ztrátu zubů u pacienta za možnou příčinu podvýživy n n39% tvrdí, že bílkoviny jsou základním zdrojem energie n n33% tvrdí, že mastné kyseliny nejsou zdrojem energie n n50% nevidí spojitost mezi podvýživou a imunitou nebo podvýživou a hojením ran n n nPrezentována studie zaměřená na znalosti všeobecných sester o podvýživě, hladovění, energetickém metabolismu a živinách. Celkem 64 sester, které z praxe nastupují na bc. studium oboru ošetřovatelství. Vitamín D nZdroje: potrava, doplňky stravy, sluneční záření, přeměna v játrech a ledvinách. n n1,25 dihydroxyvitamín D – biologicky aktivní forma n nPříčiny nedostatku: příjem, absorpce, hydroxylace n nDoporučené limity: 20 ng/ml (2011) n (25 hydroxyvitamín D) 40 -60 ng/ml (2007) n nÚčinky na IS: silná imunomodulace: inhibuje některé prozánětlivé cytokiny a zvyšuje tvorbu antimikrobiálních peptidů n nVliv vitamínu D na alergie a astma: dvě proti sobě stojící hypotézy: n 1/ deficit přispívá k nárůstu astmatu ve vyspělých zemích n 2/ suplementace vede k rozvoji astmatu a alergie n nV. Csibová, M.R. Piják, Š. Moricová: Najnovšie poznatky o úlohe vitamínu D v regulácii imunitného systému v zdraví a chorobe. Sborník Martinské imunologické dni, 2010 nNovotná B.: Vitamín D – imunita, alergie, astma, Medical Tribune, roč. VIII, č.5 , 2012 n Sekundární imunodeficity v důsledku: úrazů a operací - riziko sepse n V současné medicíně velký problém n Mortalita 28 – 37 %, u septického šoku více než 50% n nSystémová zánětlivá reakce organismu na infekci, může vést k: n- dysregulace mechanismů vrozené a adaptivní imunity n- narušení homeostázy n n1991 definování a upřesnění pojmů : n- syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) n- sepse (těžká sepse) n- septický šok n- bakterémie - n2001 tzv. PIRO klasifikace: umožnila klasifikovat stupně intenzity: n P (predisposition) I (infection) R (response) O(organ dysfunction) n n n n n nPři úrazech a operacích imunitní odpověď n- lokální odpověď (prozánětlivá) n- systémová odpověď (imunosupresívní) n nPodle typu vyvolávajícího činitele: nBakteriální, virová, mykotická, parazitární n nVýznamné struktury patogenů: -endotoxin gram- baktérií -kyselina teichoová a lipoteichoová gram+ baktérií - nHlavní cytokiny: TNF-α, IL - 1β n nNásledně: uvolnění dalších cytokinů nprozánětlivých (TNF-α, IL – 1, 2, 6, IFN-γ) nprotizánětlivých (IL – 4, 10, 11, 13) n n n - n nPozitivní x destruktivní role neutrofilů při vývoji sepse: n nVlivem prozánětlivých cytokinů probíhá ve zvýšené míře exprese adhezívních molekul na endotelu (selektin E) a leukocytech (selektin L) a destičkách (selektin P). Leukocyty, zejména neutrofily adherují na endotel, pronikají do tkání. n nPři patologickém průběhu: nadměrná aktivace neutrofilů, vlivem cytokinů, aktivace koagulační kaskády – tvorba mikrotrombů a vyčerpání srážecích faktorů, zvýšení krvácivosti. Zvýšení permeability – únik tekutiny z krve do tkání a pokles ceklového objemu krve v řečišti, dále pokles krevního tlaku v důsledku toho nedokrvení orgánů. nMultiorgánové selhání n n n n n n nTransplantační imunologie Transplantační imunologie: nHistorie: nExperimenty na zvířatech už před 100 lety n- 1902 – tr. ledviny u psa -1952 – tr. ledviny u člověka -1963 – tr. jater -1967 – tr. Srdce -1968 – tr. kostní dřeně - -V ČR: -1961 – tr. ledviny -1983 – játra -1986 – rozvoj transplantačního programu nV sobotu jsem byl máloznámým jihoafrickým lékařem. nv pondělí jsem byl světoznámý. barnard nChristiaan Neethling Barnard n(1922 -2001) Počty transplantací V ČR za rok 2013 nTransplantace ledviny – kadaverózní 373 nTransplantace ledviny – žijící 83 nTransplantace jater 119 nTransplantace pankreatu 35, ostrůvky 5 nTransplantace srdce 68 nTransplantace plic 17 nhttp://www.kst.cz/ Koordinační středisko transplantací mechanismus aloreaktivity Aloreaktivita při transplantacích solidních orgánů Mechanismy rejekce při alo- a xenotransplantacích rejekce typy allotrsplant rejekce typy xenotranspl Transfúze transfúze riziko transfúzí nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 n Vývoj krevních buněk hamatopoeza nToman a kol.: Veterinární imunologie n imunomodulační vliv transfuze Imunomodulační působení krevní transfúze nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 n struktura trombocytů nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 n n struktura granulí trombocytů nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 n n úloha trombocytů v imunitní odpovědi nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 n n Působení erytrocytů na imunitní systém erytrocyty a imunitní systém nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 Antigeny systému ABO abo systém nFerenčík: Imunogenetika, povrch nKrejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 n Imunosupresívní léky nKdy: posttransplantační léčba, autoimunity, hypersenzitivity n nNespecifické postupy: ozařování, thymektomie, splenektomie, plasmaferéza n nSpecifické postupy: n nléčiva ze skupin n kortikoidů n antagonisté nukloetidů - azathioprin, kys. mykofenolová n alkylační látky - cyklofosfamid n antimetabolity - metotrexát n antibiotika – cyklosporin CsA, rapamycin n nprotilátky polyklonální a monoklonální (chimerické nebo humanizované) nMuronomab – OKT3, proti CD 25, CD 20 a další cushinguv-syndrom-cushingova-choroba-priznaky-projevy-symptomy-3 180px-Ciclosporin nNežádoucí učinky kortikoidů nVzorec cyklosporinu A Vliv cyklosporinu na T lymfocyty kalcineurin imunosuprese nSobotková, Bartůňková: Antibiotická imunosupresiva. Remedia: 18, 3 2008 nAutoimunity Autoimunitní imunopatologické stavy imunopatologická reaktivita n n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 Polymorfismus HLA lokusů nHLA-A 372 nHLA-B 661 nHLA-C 3 nHLA-DRB1 408 nwww.anthonynolan.org.nk/HIG/index.html indukce tolerance n n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 n kontext rozpoznávání n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 n Scan0001 n n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 Mirkobiální mimikry a šíření molekulárnách terčů – možné příčiny autoimunitní reaktivity mikrobiální mimikry šíření molekulárních terčů n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 Apoptóza jako induktor imunopatologické reaktivity nApoptóza – fylogeneticky konzervovaný proces nKaskádovitá aktivace určitých genů, která vede v konečném důsledku n - k hydrolytickému štěpení cytoplazmatických molekul n - porušení integrity membrán n - zánik buňky cestou formování apoptotických tělísek. n nApoptóza má dvě základní fáze. n1. Signalizační - proapoptotické podněty ( TNF a, mutace genů) n - protiapoptické podněty ( růstové faktory) n2. Efektorová fáze - aktivace dosud latentních proteináz, které štěpí bílkovinný řetězec strukturních i signálních proteinů - kaspázy n nDůležitá role vnější mitochondriální membrány. nDNA je štěpena endonukleasami na úseky cca 200 bazí. Příčiny apoptózy: nGenetické poškození nInfekce nNádorové procesy nMetabolická a informační deprivace buněk a tkání nVnější (fyzikální faktory) nImunologická reakce – plánovitý zánik určitých typů buněk nProcesy ontogenetického vývoje jedince n nV procesu apoptózy jsou vytvářeny podmínky pro prolomení tolerance vlastních složek a následnou imunopatologickou reakci. n nACAMP – Apoptotic Cell Asssociated Molecular Pattern – unikátní vzory proteinů, cukrů i lipidů na površích apoptotických buněk, resp. apoptotických tělísek. nACA – Apoptotic Cell Recepror – receptory na imunitních buňkách, které tyto vzory rozpoznávají n nImunologická reakce na tyto vzory vede k tvorbě autoprotilátek, které mohou pronikat do normálních buněk a vyhledat zde příslušné terče. Prokázáno u antinuklearních protilátek. Mohou i indukovat samotnou apoptózu! Patogeneze vybraných autoimunitních imunopatologických stavů nRevmatiodní artritida n- artropatie n- terč imunopatologické reaktivity – synoviální membrána n- asociace HLA DR 4, úsek mezi AK 67 – 74 na β řetězci HLA molekuly - podobnost s sekvencí v glykoproteinu EB, nebo hemolyzinu bakterie Proteus aj. n- vliv stresových proteinů (mechanická zátěž ?) n nFáze onemocnění: 1.Tvorba prozánětlivých cytokinů 2.Prezentace autoantigenů dendritickými buňkami v lymf. uzlinách 3.Návrat T a B lymfocytů z výstelky do kloubů a vznik chronického zánětu v synoviální membráně n nHlavní příčina potíží: eroze chrupavčité výstelky a kostní hmoty proteolytickými enzymy (neutrofily a fibroblasty) n revmatoidní artritida © Krejsek, Kopecký, Klinická imunologie, 2004 nLupus erytematodes nSystémové onemocnění, typický výskyt antinukleárních protilátek různých typů – význam apoptózy. nAsociace s HLA DR2, DR3. nPředpokládaný mechanismus: nInfekční podnět, xenobiotika – rozpad buněk – uvolnění jaderných antigenů – tvorba antinukleárních protilátek – vznik IMK ! – ukládání – aktivace komplementu – zánět v postižené oblasti. nPříklady ukládání imunolomplexů: rozhraní dermis – epidermis n pobřišnice, perikard n bazální membrána glomerulů n nervová soustava n nDiabetes mellitus I. typu závislý na inzulínu -geografický gradient ?? -velmi rychlý nárust (v poslední dekádě) -včasný záchyt -progresívní destrukce β buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu. -buněčná imunita- infiltrát pankreatu obsahuje T lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky, B lymfocyty -terčový antigen – různé povrchové molekuly β buněk n qMechanismus: genetická dispozice, expozice virovým antigenům, časná expozice bovinnímu albuminu - podobnost s proteinem ICA 69 na β buňkách pankreatu n qTransplantace pankreatu n n Antifosfolipidový syndrom nČasto v souvislosti s opakovanými potraty nPři testování krve na Treponema pallidum (původce syfilis) byly objeveny protilátky proti fosfolipidovým antigenům ze srdeční svaloviny (kardiolipin) nDnes mají antifosfolipidové protilátky význam pro diagnostiku, např.: n - systémových autoimunit n - těžších virových infekcí (HIV, hepatitidy, EBV) n - bakteriálních infekcí protozoalních (Treponema, Borrelia, Mykobaktrie, Toxoplasma n n - nádorové bujení n - po působení léků § nProjevy antifosfolipidového syndromu n Antifosfolipidové protilátky nheterogenní skupina protilátek IgM ale také IgG a IgA n nu antifosfolipidového syndromu jsou tyto protilátky namířené proti např. nkardiolipinu nfosfatidyletanolaminu nfosfatidylserinu nkyselině fosfatidové nResp. proteinům, které se na tyto fosfolipidy váží (beta 2 glykoprotein, annexin V, protrombím) n nBeta 2 glykoprotein důležitý pro vazbu antifosfolipidových Ab na trombocyty. Normálně má antikoagulační účinky, vazba Ab tomu brání. beta 2 glykoprotein n© Krejsek, Kopecký, Klinická imunologie, 2004 nRoztroušená skleróza nZánětlivé neurologické onemocnění, infiltrace lymfocytů do CNS, destrukce myelinových obalů a vláken, ztráta oligodendrocytů, tvorba PLAKU nZačátek: časná dospělost, relabující – remitující průběh nExperimentální zvířecí model: parenterální aplikace myelinu geneticky vnímavým zvířatům nPříčiny: genetická dispozice, environmentální faktory – infekce. n Lokalizace terčových autoantigenů při RS oligodendrocyt n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 nMAG – myelin associated glykoprotein, MOG – myelin oligodendrocyte glykoprotein, MBP – myelinový bazický protein, nPLP – proteoLipid peptide Vaskulitidy nHeterogenní skupina onemocnění nNekrotizující zánět cév – ischemie nDělení: nPrimární – idiopatické –bez známé příčiny nSekundární n nProjevy zpočátku nespecifické, pak se mohou koncentrovat na určitý orgán ( Wegenerova granulomatóza, Polyarteritis nodosa) nLaboratorní testy nTerapie nKawasakiho nemoc – akutní vaskulitida v raném dětství n n Základní principy léčby autoimunitních nemocí §Kauzální terapie není známa §Nespecifická imunosupresívní léčba n n Imunosupresiva - kortikoidy, cyklosporin A, azathioprin, cyklofosfanid, metotrexát, n Nesteroidní antiinflamatorika n Normální lidské gamaglobuliny n §Nové trendy v terapii – perorální imunoterapie, MOP, cytokiny nebo antagonisté cytokinů n n n n nHypersenzitivity nPojmy a názvosloví nHistorický vývoj a současný stav poznatků nHlavní skupiny alergenů nGenetické faktory nVlivy vnějšího prostředí (kojení, antibiotika, očkování, exhalace) nIgE, receptory, eozinofily nMožnosti terapie n n n atopická reaktivita n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 genetika alergií n© Krejsek, Kopecký, Klinická imunologie, 2004 Receptory pro IgE receptor pro IgE I receptor pro IgE II n© Krejsek, Kopecký, Klinická imunologie, 2004 Eozinofily – primární funkce: proti mnohobuněčným parazitům HICHME detAIL nChronická eosinofilní hepatitida, tzv.mléčné skvrny –migrace larev škrkavek, játra prasete, HE. Zv. 400x n nHalouzka R., KrinkeJ., Jelínek F.: Veterinární patologie Anafylaktická reakce nŽivot ohrožující systémová reakce, akutní klinický stav. nPříčiny: nNavázání anfylaktogenního alergenu na mastocyty, jejich degranulace nNeregulovaná masívní aktivace komplementového systému po vazbě imunokomplexů n ! kontakt krve (plasmy) s umělými povrchy ! nCca 1/3 případů nejasné příčiny nKlinické projevy: konstrikce bronchů, otok dýchacích cest, dilatace cév, pokles tlaku, arytmie (zvracení, průjem). n (adenosin, histamin, tryptáza, heparin z mastocytů), n nLéčba: adrenalin parenterálně, antihistaminika, prevence! n n n n Alergenová imunoterapie nZnámo téměř 100 let nPraktické provedení nMechnismus ne zcela jasný nVýznam empirických poznatků imunoterapie alergií n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 Atopické astma nHistologické nálezy: plicní tkáň infiltrována eozinofily, neutrofily, mastocyty, hypertrofie bazální membrány, hyperplazie a hypertrofie buněk hl. svaloviny. nEpitelové buňky bronchiální sliznice aktivace: nviry, npolutanty životního prostředí nalergeny nMastocyty – obsah proteolytických enzymů a cytokinů v granulích n n nProjevy: nobstrukce dýchacích cest, dušnost, pískot a tlak na hrudi nPo kontaktu s inhalačním alergenem, zproštředkováno IgE a mastocyty nNeimunologické astma nLéčba: bronchodilatantia, kortikoidy, imunoterapie, oxygenoterapie, mechanická ventilace. n nTerminologie používaná pro monoklonální protilátky: nvšechny monoklonální protilátky končí příponou -mab n-ximab ukazuje na chimerickou monoklonální protilátku, n-zumab odkazuje na humanizovanou protilátku, n-cept odkazuje na fúzi receptoru s Fc částí lidského IgG1. n nPísmena, která předchází příponu „–mab” znamenají nu = lidský (human), o = myší (mouse), a = krysí (rat), e = kreččí (hamster) nMepolizumab - blokace tvorby eozinofilů při léčbě astmatu. astma medical tribune Nové směry v imunoterapii alergických onemocnění nBlokáda přenosu signálu z APC buněk na lymfocyty nPoužití DNA (CpG) pro přesměrování Th2 na Th1 nOvlivnění cytokinového prostředí (genová terapie) nMOP proti chemokinům a jejich receptorům nModifikace alergenů nDNA vakcinace nInhibice IgE a eozinofilů pomocí MOP n Prick test u psa n prick test u psa nReprodukční imunologie nTěhotenství: rozsáhlé fyziologické, neuroendokrinní i imunologické změny nEmbryo – semialograft – nese HLA znaky pocházející od otce. n nKontakt: matka – plod n deciduální tkáň - trofoblast n sliznice děložní - extraembryonální tkáň zárodku n NUTNÁ ROVNOVÁHA Imunologické mechanismy zajištění rovnováhy v placentě nBuňky trofoblastu neexprimují HLA A,B, mají naopak HLA E, G. n nNa buňkách trofoblastu hodně FasL nA hodně regulačních molekul komplementové kaskády (CD 59, CD 55) n nCytokinové prostředí: TGF beta podporuje tvorbu GM-CSF a IL-6, což celkově směruje IS matky k Th2. Dále účast progesteronu a HCG. n n nOntogeneze imunity Ontogenetický vývoj IS n nObdobí po narození a dětský věk nRůzná dynamika vyzrávání a schopnosti aktivace: nMonocyty – makrofágy, neutrofily, NK buňky, komplement nStruktura lymfoidních orgánů, T a B lymfocyty a jejich kooperace, protilátky IgG, IgM. n nSoučasné trendy ovlivňující vývoj IS. n nObdobí stáří (imunosenescence)- nad 65 let, často: ninfekční choroby s abnormálním až fatálním průběhem nvýskyt autoprotilátek bez známek onemocnění nchoroby pramenící z poruch proliferace a diferenciace n n nNespecifická x specifická imunita nImunitní systém vybraných tkání a orgánů Ústní dutina a imunitní systém nZcela mimořádné podmínky – bariéra vůči zevnímu prostředí n nObranné mechanismy: n- sliny n- obnova epitelu n- humorální imunita n- buněčná imunita n- přirozená mikroflóra n nPřesto (nebo právě proto) existují: n- infekční onemocnění ústní dutiny n- imunopatologická a nádorová onemocnění ústní dutiny n- možnost provádět imunoterapeutické zásahy přes ústní sliznici n Přirozená mikroflóra ústní dutiny nBakterie (300 druhů), viry, fungální agens, paraziti n nVztahy mezi MO: npozitivní – mutualismus komensalismus, synergismus nnegativní – kompetice, antagonismus n nMikrobiální biofilm – zubní plak Zubní kaz §Narušení skloviny mechanicky a chemicky §Účast baktérií: Streptococcus mutans n Streptococcus sorbinus §Otázka vakcinace – aktivní X pasívní n n Zánětlivá onemocnění gingivitida, parodontitida § §Podpůrné tkáně zubů §Mikrob. povlak a změna mikrob. osídlení §Poškození je dílem Mo i produktů zánětlivé reakce § n Recidivující afty n §Ulcerozní defekty nekeratinizovaného epitelu § n n n zubní kaz n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 zubní plak n© Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, 2004 Imunitní systém kůže nOchrana před vlivy vnějšího prostředí - fyz., chem., mech. a také infekční agens n nStruktura epidermis (stratum basale, s. spinosum, granulosum, lucidum, corneum. n nObranné bariéry: olupování, suchost, mazové žlázy, nízké pH, mikrobiální flóra ! n nImunologická bariéra: n nBuněčná složka i humorální složka n nDůležitá úloha keratinocytů (TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-3, IL-12, interferony) n n n n Působení UV záření na IS kůže: n200 – 400 nm – UV UVA 320 – 400 nm n UVB 280 – 320 nm n UVC 200 – 280 nm n nVliv UV na imunitní systém: n obecně útlum a tím náchylnost k infekcím, přesmyk k Th2 nMutace v DNA – dimerizace thyminu, mutace v genu pro p 53 – maligní transformace. n n Imunitní systém jater nEnormní expozice antigenům, které mohou specificky i nespecificky aktivovat IS nRegulační mechanismy nastaveny k indukci tolerance. nPozn.: nDobré přežívání nekompatibilního transplantátu nAsi existuje extrathymová diferenciace t lymfocytů v játrech nAplikace Ag do vena portae indukuje toleranci n nNejdůležitější buněčné populace: nKupfferovy buňky nepitel jaterních sinusoid – endotelové b. nbuňky žlučových cest nrezidentní a cirkulující buňky imunitní. n Indukce imunologické tolerance v játrech: nCharakter APR buněk – Kupfferovy b. a endotel sinusoid nPůsobení Tr lymfocytů – utlun Ag specifických klonů nInterakce Fas (CD 95) na lymfocytech a FasL (CD178) na endotelu a hepatocytech n nProblém – virová onemocnění jater. nSpecifika obrany vůči mykobaktériím Poruchy obranyschopnosti vůči mykobakteriím n n Důležité: Interleukin-12, interferon γ n nMožné poruchy této aktivační kaskády: nrecepror pro interferon γ nreceptor pro Il -12 nSamotný Il-12 n nProjevy: nZvýšená náchylnost vůči mykobakteriálním infekcím nNebezpečné komplikace po očkování BCG vakcínou nZvýšená náchylnost vůči salmonelám n nPozor: nProtein NRAMP – (natural rezistance-associated macrophage protein) n? Pravděpodobně ovlivňuje individuální vnímavost lidí k TBC ? n n TBC Imunitiní reakce typu Th1 zánětlivá reakce mykobakteriální infekce očkování TBC nLymeská borrelióza nNové případy v ČR ročně řádově tisíce nHistorické doklady již od počátku minulého století, původce popsán až 1981 n nKožní projevy: erytema migrans (většinou v místě přisátí klíštětě, ve středu postupně bledne, je v počátečním stadiu onemocnění. Na kůži mohou být i jiné projevy pozdějších stádií: borreliový lymfocytom nebo atrofická dermatitida n nStadia onemocnění: n1. erytema migrans a příznaky podobné mírné chřipce, obojí nemusí být pacientem postřehnuto n2. systémové projevy v některém orgánovém systému: nejčaatěji: nervový, klouby, srdce n nProblémy při diagnostice: n- obtížná kultivace n- protilátky mohou křížově reagovat a antigeny jiných (nepatogenních) borrelií n- falešně pozitivní reakce protilátek u osob, které mají vyšší titry autoprotilátek, zejména antifisfolipidových n nDůležité tzv. proteiny vnější membrány - Osp, různé typy, exprese je závislá na životním cyklu patogena. Při přechodu patogena z klíštěte do člověka klesá exprese OspA a stoupá OspC! n nZdroj vleklých potíží: pokud není v hostiteli infekce úspěšně eliminována, působí jako spouštěcí faktor deregulovaných imunitních reakcí, což vede k chronickému poškozování organismu hostitele. CpG nSpecifická sekvence přítomna v bakteriální DNA npurin – pyrimidin – C – G - pyrimidin – pyrimidin nSilné imunomodulační účinky na obratlovčí (savčí) IS nDruhová „specifita“: myši GACGTT, lidé GTCGTT n nCpG ODN (oligodeoxynukleotidy) synteticky připravené nPůsobí na: NK buňky, monocyty – makrofágy, B lymfocyty a DC buňky n n n 290px-Dna_strand3_cs nStruktura DNA nNáhrada atomu kyslíku na fosforu – PTO modifikace n(fosfothioátová vazba) – stabilita!