Základy klinické onkologie
03 – Protinádorová chemoterapie
(bez cílené léčby)
Karel Zitterbart
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Historické poznámky
1. století Pedanius Dioscorides (cca 40-90) „De Materia Medica „
extrakt z COLCHICUM AUTUMNALE L. – ocún jesenní
jeho užitím „ nádor dále neprodukuje hnis“
1938 A. P. Dustin: alkaloid kolchicin
rostliny rodu Catharantus, dříve Vinca
Catharanthus roseus (barvínek růžový) – mikrotubulární jedy
klinicky užívány cytostatika vinkristin, vinblastin
Historické poznámky
1786 Thomas Fowler
„Fowlerův roztok“ KH2AsO4
1 % roztok předepisován k léčbě řady nemocí
1865 Heinrich Lissauer: Fowlerův roztok užit k léčbě leukémie (CML)
byl užíván až do 30. let 20. století
Dnes je TRISENOX (arsenic trioxide, As2O3) užíván v léčbě relapsů akutní
promyelocytární leukémie
1. a 2. světová válka : bojové plyny
Yperit (hořčičný plyn) : Bis(2-chlorethyl)sulfid (= sulfidický yperit)
-použití Němci ve světové válce v roce 1917 - u belgického města Ypres;
útlum krvetvorby (hematopoézy) jeho účinkem znám již od roku 1919
-válečná nehoda v roce 1943 v italském Bari (100 tun yperitových leteckých
bomb transportováno z USA do Itálie, po explozi lodi zemřelo desítky osob)
Dusíkaté yperity (nespecifická alkylační činidla DNA) :
HN1: Bis(2-chlorethyl)ethylamin (= nitrogen mustard)
HN2: Bis(2-chlorethyl)methylamin (= mustin, Mustargen)
HN3: Tris(2-chlorethyl)amin
Konvenční cytostatika / chemoterapeutika
Cílená biologická léčba (targeted therapy)
Východiska pro konvenční cytostatickou léčbu:
• nádorové buňky jsou obvykle více citlivé k zevním
cytotoxickým/proapoptotickým stimulům než buňky zdravých tkání
(účinek mitotických jedů, genotoxických látek, antimetabolitů) .
• Zásahy jsou však málo specifické a ve vysoké míře postihují i zdravé
tkáně, především ty s vysokou proliferační aktivitou (sliznice
gastrointestinálního traktu - mukozitida, hematopoéza - cytopenie )
• Buněčný cyklus normálních proliferujících buněk bývá kratší ve srovnání
s nádorovými  rychlejší regenerace zdravých tkání
• Opakování chemoterapie v pravidelných cyklech, po regeneraci normální
tkáně (normální hodnoty v krevním obraze, zhojené sliznice), cykly
povětšinou á 21 či 28 dní = maximum tolerated dose (MTD) –režimy.
(modifkováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE)
Gudrunardottir T et al., Childs Nerv Syst 2014
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1960-63 1970-73 1974-76 1977-79 1980-82 1983-85 1986-88 1989-96
CNS tumory
Wilmsův nádor
Kostní tumory
Význam systémové chemoterapie pro nárůst přežití (Wilmsův
nádor) vs. nezbytná kvalitní lokální kontrola onemocnění (kostní
nádory, nádory CNS)
Fludarabin
Taxol
2-Chlorodeoxyadenosin
Amsacrin
Mitoxantron
Pentostatin
Carboplatin
Ifosamid/Mesna
Etoposid
Estramustin
Streptozotocin
Aminoglutethimid
Tamoxifen
Cisplatin
Bleomycin
Doxorubicin
Teniposid
Dacarbazin
Asparaginasa
Hexamethylmelamin
Daunorubicin
Cytarabin
Procarbazin
Lomustin
Hydroxyurea
Melphalan
Carmustin
Vincristin
Vinblastin
Mitotan
Cyclophosphamid
5-Fluorodeoxyuridin
5-Fluorouracil
Mitomycin C
Busulfan
Dactinomycin
6-Thioguanin
Thio-TEPA
Chlorambucil
6-Mercaptopurin
Methotrexat
Prednison
Aminopterin
Dusíkatý yperit
1940 1950 1960 1970 1980 1990
1940 1950 1960 1970 1980 1990
Rok zavedení do klinické praxe
(převzato z: Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY)
Principy protinádorové chemoterapie
• kombinace s jiným druhem terapie (chirurgie,
ozařování)
– Neoadjuvantní – podání chemoterapie před radikálním operačním
výkonem
– Adjuvantní chemoterapie – po lokální léčbě , k likvidaci zbytkové
populace buněk nádoru
• kombinace cytostatik s různým mechanizmem účinku
a toxicitou
– dávku limitující toxicita odlišného druhu
POSTAVENÍ CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ NÁDOROVÝCH
ONEMOCNĚNÍ
(modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY)
RŮZNÁ CITLIVOST ZHOUBNÝCH NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ K CHEMOTERAPII
I. skupina II. skupina III. skupina IV. skupina
lymfoblastická
leukémie
Burkittův nádor
Hodgkinova choroba
NHL s vysokým stupněm
malignity
Wilmsův nádor
testikulární nádory
choriokarcinom
(postgestační)
embryonální
rhabdomyosarkom
Retinoblastom
akutní myeloidní leukémie
NHL s nízkým stupněm
malignity
mnohočetný myelom
neuroblastom
osteosarkom
Karcinomy orofaciální oblasti
karcinomy trávicího ústrojí
Gliální nádory CNS
Adenokarcinom ledviny
Grawitzův nádor
karcinom jícnu
bronchogenní karcinom
(nemalobuněčný)
karcinom pankreatu
hepatocelulární karcinom
karcinom žlučníku
karcinom štítné žlázy
Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY, modifikováno
Růst nádoru
počet b. 103 106 109 1012
hmotnost 1 ug 1 mg 1 g 1 kg
růstnádoru
neovaskularizace,
možnost prvních
metastáz
rtg. dg., klinická dg.
letální hranice
počet zdvojení: 10 20 30 40
modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY
Ch
Ch
Ch
Ch
letální hranice
Relaps / recidiva
remise
Imunoterapie (?)
vyléčení
100
čas
c
102
10
4
106
10
8
10
10
10
12
Ch
Ch
c
početnádorovýchbuněk
Hranice
detekovatelnosti
Klinicky (10e9) a
zobrazovacími
metodami (10e8)
Oblast detekovatelná
Molekulárně genet.
metodami -
minimální
zbytková nemoc
(MRD)
Progrese na
léčbě
modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY
Příklad : prvních 33 dnů léčby AL:1. část indukce
AIEOP-BFM ALL 2009
PEG-L-ASP given for 20 weeks
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR
doses on day 8 and 15)
Prot. IA (with Pred and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29) IADIA
IA’
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR
doses and 1 dose CPM on day 10)
MR
selected patients$
IB MIAD
IBASP+
IB
IA
SCT
DNX-FLA + SCT
II
II
R2
T/non-
HR
pB#/
non-HR
IISR
IB M
IA’
IA
R1
§
IA
53 104 wks.121
H
R
1‘
II
22 31 43
H
R
2‘
H
R
3‘
2010
III III
± pCRT *
IIIHR
IACPM
RHR
T-ALL
pB-ALL#
± pCRT *
# or immunophenotype unknown
* pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
§ for eligibility for randomization see protocol
$ see protocol
IBASP+
Příklad multimodálního protokolu zahrnujícího konvenční
(poly)chemoterapii
:
Konvenční režimy jsou tzv MDT-based : podání maximální tolerované
dávky
vs.
Příklad tzv. metronomického režimu: v tomto případě je každodenní
podání malé dávky konvenčního cytostatika (etoposid nebo
cyclophosphamid) navíc doplněno o antiangiogenní lék thalidomid a
další „biologika“: COX2 inhibitorem celecoxibem a PAPR agonistou
(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonists) fenofibrát.
Cílem zde je ovlivnit především nádorovou angiogenezu.
Mechanizmy cytostatického účinku
• inhibice enzymů nutných pro syntézu nukleových kyselin
• inkorporace falešných nukleotidů do nukleových kyselin
• přímé poškození struktury již hotových nukleových kyselin
• Blokáda topoizomeráz I a II
• poškození funkce mikrotubulárního systému
• kombinované účinky
Citlivost nádorových buněk k chemoterapii
je ovlivněna:
– místem zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení
– fází buněčného cyklu, ve které se většina nádorových
buněk nachází
– růstovou frakcí nádoru = poměr proliferujících a
neproliferujících (klidové buňky G0 + buňky bez schopnosti
růstu) buněk nádoru
– přirozenou rezistencí nádorových buněk vůči chemoterapii
– schopností vyvinout rezistenci při opakované expozici
(získaná rezistence)
Rezistence nádorových buněk
• primární chemorezistence vs chemosenzitivita
• sekundární rezistence - získaná při opakované
expozici
Mechanismy získané rezistence
+T = zvýšená
koncentrace
cílové struktury

 transport do buňky  aktivita enzymu 
bioaktivace
↑aktivita enzymu
↑ bioinaktivace
aktivní
metabolit
neúčinný
metabolit
 eflux (vícečetná
rezistence)
C
T- cílová struktura
+T -amplifikace genu
T
rychlá reparace poškození
defekt cilové strukturyC
C C
C - cytostatikum
dle Chládek, Protinádorová chemoterapie
Přehled nejčastějších nežádoucích účinků
Akutní
– hematologická toxicita – pancytopenie = anémie, leukopenie,
trombocytopenie , z toho plynoucí infekční a krvácivé komplikace
– alopecie – ztráta buněk vlasových folikulů (alopecie)
– mukositida , tyflitida = gastrointestinální toxicita na sliznicích
– nauzea, zvracení, nechutenství
– akutní nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita
Pozdní
– nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita
– Poruchy plodnosti
– mutageneze, karcinogeneze, teratogeneze = sekundární malignity
Konvenční cytostatika (chemoterapeutika)
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
DNA RNA
Transcription
Translation
Protein
tubulin
Replication
Purines
De Novo
Synthesis
Salvage
Pathway
CMP
dCMP
dUMP
dTMP
FH2
FH4
Cytarabine
Methotrexate
Fluoroucil
Mercaptopurine
Thioguanine
Dactinomycin
Doxorubicin
Daunomycin
Idarubicin
Etoposide
Tenoposide
Cyclophosphamide
Ifosphamide
Carboplatin
Cisplatin
Dacarbazine
Asparaginase
Vincristine
VinblastineMerino, Basics of Pediatric Oncology
Antimetabolity
látky se strukturou podobnou purinům, pyrimidinům a
jejich nukleotidům, folátům aj.
– inhibují syntézu nebo metabolickou přeměnu purinových a pyrimidinových
bazí
– působí jako falešné nukleotidy
– inhibují tvorbu DNA, RNA, popř. proteinů a tím dělení buněk
– účinkují především v S-fázi buněčného dělení
• antagonisté (analogy) kyseliny listové (folátů) =
antifoláty
• antagonisté (analogy) purinů
• antagonisté (analogy) pyrimidinů
Antagonisté kyseliny listové
(anti-foláty)
• Metotrexát
– inhibicí dihydrofolátreduktázy blokuje tvorbu redukovaných folátů
potřebných pro syntézu purinů a pyrimidinů (snížená sy. DNA,
RNA)
– inhibicí thymidylátsyntetázy blokuje tvorbu thymidylátu (snížená
sy. DNA)
– snížená sy proteinů (tetrahydrofolát je potřebný pro sy serinu a
methioninu)
• Novější antifoláty:
pemetrexed (derivát s inhibičním účinkem vůči
rozšířenému spektru folát-dependentních enzymů)
Metotrexát
• metotrexát:
druhé cytostatikum
zavedené do klinické
praxe
Mechanizmus cytostatického
účinku metotrexátu
Metotrexát
• indikace: v minulosti součást mnoha protokolů,
v současnosti např. ALL, NH-lymfomy, osteosarkom
• nízké dávky MTX per os v kombinaci s merkaptopurinem udržovací
fáze terapie ALL
• nízké dávky jednou týdně (p.o., i.m., s.c.)
imunosupresivum v léčbě autoimunitních onemocnění
Analoga purinů/purinových nukleotidů
arabinosa-5-P
F
fludarabin
(analog
adenozinu)
Metabolismus 6-merkaptopurinu
falešný
nukleotid
Nemocní s neaktivním enzymem thiopurinmethyltransferáza (TPMT) (příčina = genetický
polymorfizmus) mají projevy vystupňované toxicity (myelosuprese). Genetický test na
TPMT nebo stanovení aktivity TPMT v erytrocytech mohou být provedeny před léčbou.
metabolická inaktivace
metabolická aktivace
Chládek, Protinádorová chemoterapie
Analogy pyrimidinů
5- floururacil
cytozinarabinozid (cytarabin, Ara-C)
gemcitabin
kapecitabin
Alkylující cytostatika
• první účinná cytostatika v klinické praxi
• kovalentně se váží na nukleofilní centra v
molekulách nukleových kyselin a proteinů
• fázově nespecifický účinek
• genotoxické látky: riziko sekundárních
malignit
AT
C G
CG
G
AT
G C
Alkylující cytostatika: chemicky různorodé
látky
cyklofosfamid ifosfamid melfalan
thiotepa busulfan karmustin
dakarbazin cisplatina karboplatina
• alkylaminy
• oxazafosforiny
• platinové deriváty
• deriváty
nitrózomočoviny
• estery
sulfonových
kyselin
• aj.
Interkalační látky
• Antracyklinová antibiotika - doxorubicin,
daunorubicin, epirubicin, idarubicin
• Deriváty antrachinonu - mitoxantron
• Deriváty akridinu – amsakrin, aktinomycin D
Inhibitory topoizomeráz
• DNA-topoizomerázy jsou jaderné enzymy, které ovlivňují
topologii DNA při replikaci
• deriváty kamptotecinu irinotekan a topotekan inhibují
topoizomerázu I
• deriváty epipodofylotoxinu etopozid a tenipozid inhibují
topoizomerázu II
Inhibitory mitózy
mitotické jedy, ruší funkci dělícího vřeténka:
– vinkové alkaloidy (Madagascar periwinkle,Vinca rosea):
vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin se váží na tubulin
a zabraňují jeho polymerizaci do mikrotubulů
– terpenoidy tisu (taxany): paklitaxel, docetaxel stabilizují
polymery mikrotubulů a zabraňují separaci chromozomů při
anafázi
MA