Základy klinické onkologie 07 – Nádory CNS Zitterbart K., Pavelka, Z. Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Primární nádory CNS • primární maligní mozkové nádory tvoří 2 % všech nádorů dospělých, asi 20 % všech nádorů dětí • avšak poměrně vyšší morbidita a mortalita • WHO klasifikace: skupiny na základě tkáňového původu • v diagnostice hraje nyní rozhodující roli strukturální vyšetření CNS : CT mozkua magnetická rezonance mozku • léčba se odvíjí od histologické diagnózy • zásadnívliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomyCNS ) chirurgickáresekce • adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapiezlepšujepřežití u pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory • současnýrozvoj systémovéterapie (chemoterapie a biologická léčba) ukazuje nové možnostipro pacienty s recidivou nádoru Pavelka, Štěrba, Zitterbart, Kepák 2006 Dospělí : • gliomy (40–50 % všech nádorů mozku) • meningiomy (12–15 %) Distribuce gliomů dospělého věku Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Děti : relativní četnost nádorů CNS u dětí (data KDO FN Brno) Embryonální nádory Gliomy nízkého stupně malignity Gliomy vysokého stupně malignity Nádory mozkového kmene Ependymomy Kraniofaryngeom Ostatní • Etiologie většiny nádorů CNS není známaa vyskytují se jako sporadická onemocnění • Za jediný prokázanýzevní etiologický faktor je považována expozice ionizujícímu záření (dětiléčené ve 40. a 50. letech minulého století radioterapií pro tinea capitis trpěly postradiačními gliomy a meningeomy) • u dětí léčených radioterapií na neurokranium se setkávámese sekundárnímimalignitami CNS (např. po léčbě pro akutní lymfoblastickou leukémii či nehodgkinský lymfom, s latencí 5 – 25 let). • Méně než 10 % nádorů mozku či míchy se vyskytuje u pacientů s hereditárnímsyndromemse známou spojitostí s výskytemnádorů CNS Etiologie Syndrom Gen Nádor CNS Neurofibromatóza typu 1 NF1 (neurofibro min) gliomy optické dráhy, low–grade astrocytomy v diencephalon, hemisférách či infratentoriálně Neurofibromatóza typu 2 NF2 (merlin) schwannom, meningeom, ependymom Tuberózní skleróza TSC1, TSC2 subependymální velkobuněčný astrocytom von Hippel–Lindau VHL hemangioblastomy (mozeček, mícha, retina) Gorlinův syndrom (syndrom bazocelulárního névu) PTCH meduloblastom Turcotův syndrom APC, MLH1, PMS2 meduloblastom, glioblastom Li–Fraumeni TP53 astrocytomy, karcinom choroidálního plexu, meduloblastom Neurofibromatózatypu 1 (NF1) Nejznámějšíz fakomatóz (neuro-kutánníchsyndromů,ř. fakos – čočka) Dominantnědědičné multisystémovéonemocnění, které je ve familiárníi sporadickéformě podmíněno mutací genu pro neurofibromin(lokalizovánna 17q11.2, jde o GTPase activatingprotein,GAP, zahrnutý v signálnídráze onkoproteinuras) de novo mutace v 50% Vedlespecifických kožních změn („café au lait“ skvrny), případných změn na skeletu a hamartogenních změn na duhovce (Lischovy noduly), bývá NF–1 spojena se zvýšeným výskytem nádorů Kromě benigního periferníhoči plexiformníhoneurofibromu,feochromocytomu a maligního schwannomu se setkáváme rovněžs nádory CNS. Nejtypičtějšíje postižení low–grade astrocytomem v oblasti optické dráhy U dětí s NF–1 nalézámeve vysoké prevalencipři MR mozku hyperintenznílézev T2 váženémobraze, považoványza„hamartogenní“a nikolivnádorovépostižení. • 6 a více café aut lait skvrn na kůži (nad 5 mm do puberty, nad 15mm po pubertě) • přítomnost 2 a více neurofibromů, nebo 1 a více plexiformích neurofibromů • axilární a inguinální hyperpigmentace (freckling) • přítomnost Lischových nodulů (hamartomy duhovky) • nádor zrakové dráhy • specifické kostní změny • prvostupňový příbuzný s NF1 DISPENZARIZACE Diagnostická kritéria neurofibromatózy typu 1 DVĚ A VÍCE = KLINICKÁ DG NF-1 Tuberosní sklerosa (TSC, turebous sclerosis complex) • Multisystémová, geneticky podmíněná nemoc s autosomálně dominantní přenosem • Ve 2/3 vzniká na podkladě nové mutace • Významně snižuje kvalitu života postižného • Jde o potenciálně život ohrožující onemocnění • Charakteristická je přítomnost mnohočetných hamartomů a neurologického vývojové postižení • Většina nemocných je nositelem mutace v genu TSC1 nebo TSC2, jejíž důsledkem je trvalá aktivace mTOR signální dráhy (mammalian target of rapamycin complex 1) Epidemiologie TSC • Odhadová prevalence TSC 1 : 6000 - 10000 • 1,5 milionu postižených celosvětově • ČR: 1 000 – 1 500 nemocných s TSC Klinická manifestace TSC • Epileptická aktivita (EA), infantilní spasmy (IS) • Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) • Angiomyolipomy (AML) • Angiofibromy (AF) • Srdeční rhabdomyomy • Plicní lymfangioleiomyomatosa (LAM) • Postižení sítnice • Neurovývojové postižení - poruchy autistického spektra, další psychologická a psychiatrická onemocnění Klinická diagnostická kritéria TS Consensus Conference 1998 A 20-year-old woman with tuberous sclerosis. (a) Axial FLAIR MR shows small subependymal nodules along the lateral walls of the lateral ventricles (white arrows) and heterogeneous masses at the foramen of Monro that likely represent subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads). There is cortical and sub-cortical bright signal indicating tubers (black arrows). (b) Noncontrast head CT at the corresponding location shows calcifications at the subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads), subependymal nodules (white arrows) and cortical tuber (black arrows) on the right. J Clin Imaging Sci. 2011; 1: 39. Kožní postižení u TSC Klinické projevy Celkové příznaky jsou dány zvýšením intrakraniálníhotlaku, jež je způsoben progresivnímrůstemnádoru v prostoru limitovaném kostěnou lebeční schránkou. Místní příznaky jsou vyvolány lokalizacínádoru v jednotlivých částech mozku. • Bolest hlavy • Syndrom intrakraniální hypertenze • Parézy (obrny) • Křeče • Ataxie Malé dítě: • Opoždění vývoje • Ztráta vývojových milníků • Makrocefalie • Stejné příznaky má nádor zhoubný i nezhoubnýve stejné lokalizaci • Nejlepšíscreening = kvalitní neurologické vyšetření: většina pacientů s bolestmi hlavy a mozkovým nádorem má klinicky abnormníneurologický nález Klinické projevy Syndrom nitrolební hypertenze • Větší děti, dospělí + bolest hlavy + ranní zvracení + městnavá papila + diplopie +/- neurotopický nález • Kojenci, batolata + kompensatorní makrocefalie + rozšíření žilní kresby + nespecifická irritabilita + opožďování vývoje Léčba nádorů CNS V klinické praxi je vhodné léčebnou strategii nových případů nádorů CNS a jejich recidiv řešit v rámci multidisciplinárních komisí za účasti neurochirurga, radioterapeuta, onkologa, neuroradiologa, neurologa a neuropatologa • léčbase odvíjíod histologické diagnózy • zásadnívlivmá u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomy CNS) chirurgickáresekce • adjuvantní (po-operační)radioterapiea chemoterapie zlepšuje přežitíu pacientů s maligními(high-grade = gr. 3, 4) nádory • současný rozvojsystémové terapie(chemoterapie a biologickáléčba) ukazuje novémožnosti pro pacientys recidivounádoru Multiformní glioblastom: - nejčastější maligní nádor CNS dospělých - u mladých mužů je maligní primární nádor CNS jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve věkové skupině 20 – 39 let - medián věku při dg. je 64 let adultní glioblastomy (WHO grade IV) u starších pacientů , bez předchozí evidence prekurzorové léze : = primarní , resp. „de novo“ glioblastomy : EGFR amplifice /overexprese PTEN mutace u mladších pacientů : často „sekundární glioblastom“ = pomalá progrese z gr. II glioblastomu (difuzního) či WHO gr. III (anaplastického astrocytomu) p53 mutace amplifikace a overexprese PDGFR-α vedou typicky k sekundárním glioblastomům Převzato z Fadrus et al. Standard léčby high grade gliomů : 1) resekce 2) adjuvantí léčba: i) radioterapie konkomitantně (společně) s podáním temozolomidu A ii) následně temozolomid blokově •DNA repair “enzyme” •Removes alkyl groups from the O6position of guanine Rozdělení radioterapie • Zevní radioterapie (externí, EBRT, TCT) zdroj záření je 80-100 cm mimo cílový objem (radiokobaltové přístroje, lineární urychlovače), u RTG terapie 3-50 cm • Brachyradioterapie (BRT, BCT) ozařování z „krátké“ vzdálenosti, zdroj je zaveden do dutiny či přímo do nádoru nebo do lůžka nádoru (peroperačně) Cíl radioterapie • aplikace letální (tumoricidní) dávky záření do přesně stanoveného cílového objemu (nádor, reg. uzliny + bezpečnostní lem) s maximálním šetřením okolních zdravých tkání • dosažení optimálního léčebného výsledku s minimálním rizikem průvodních nežádoucích účinků Frakcionace radioterapie • celková léčebná dávka záření je rozdělena do menších dávek – frakcí • frakcionace chrání buňky zdravých okolních tkání, tyto buňky se rychleji reparují z radiačního poškození než nádorové (u radiosenzitivních nádorů), Frakcionace radioterapie • u zevní radioterapie – jedna frakce 1,5 (1,8)-2,0 Gy • celková doba radioterapie – 4-7 týdnů Dle celkové dávky Základní druhy frakcionačních režimů • Standardní frakcionace = normofrakcionace s aplikací frakce záření jedenkrát denně 1,8-2,0 Gy, 5x týdně. U dětí denní frakce nižší 1,5-1,8 Gy • Hypofrakcionace - kdy aplikujeme vyšší dávku (3-5 Gy; event. 1x8 Gy) na jednotlivou frakci a počet frakcí je menší než pět za týden. • Hyperfrakcionace - při níž je zmenšena dávka na jednu frakci (1,2-1,4 Gy) a počet frakcí je větší než pět za týden, což znamená ozařování několikrát (2-3x) denně. K aplikaci biologicky ekvivalentní dávky hyperfrakcionačním režimem je nutná vyšší celková dávka než při standardní frakcionaci. Plánování radioterapie • RTG simulátor – příprava CT plánování, příprava fixačních pomůcek • CT plánování – CT vyš. s kontrastními značkami na kůži • 3D plánovací systém (PC) – lékař: stanovení a zakreslení cílového objemu, určení kritických orgánů a jejich zakreslení, stanovení ozařovacích podmínek (frakcionační režim, volba ozařovacího přístroje, energie záření) – fyzik: vytvoření isodózního plánu léčby, příprava indiv. vykrývacích bloků Plánování radioterapie • RTG simulátor – kontrola isodózního plánu, MLC a bloků, simulační snímky • Ozařovací přístroj – kontrola nastavení, verifikace v průběhu RT- portálové snímky, dnes i pomocí CT integrovaného do lineárního urychlovače RTG simulátor Fixace pacienta Zakreslení cílových objemů Plánování ozařovací techniky Kontrola dávky ve zdravé tkáni Cílové objemy • GTV ( gross tumor volume ) makroskopický nádor • CTV ( clinical target volume ) = GTV + bezpečnostní (biologický lem) • PTV ( planning target volume ) = CTV + polohový lem ( internal margin + set-up margin ) • TV ( treated volume ) 95% izodóza • IV ( irradiated volume ) tkáňový objem ozařovaný dávkou významnou vzhledem k toleranci zdravé tkáně Základní pojmy pro plánování radioterapie podle ICRU 50 ICRU referenční bod Biologicky cílový objem • pomocí určitých zobrazovacích metod (PET, SPECT…) zobrazení biologicky aktivních oblastí v rámci GTV Adapted from Hashizume at al, AJP, 2000,156(4), 1363 Normal quiescent endothelium Tumor endothelium with lumen less sprouts Tumor vessel trabeculations Konerding et al Br. J. Cancer 2001 Blood vessels in human colon Vasculature in human colorectal cancer capillary viable cuff of cancer cells necrosis Tumors are angiogenic and angiogenesis-dependent (Folkman 1971) RESULTS A total of 978 patients were registered, and 637 underwent randomization. There was no significant difference in the duration of overall survival between the bevacizumab group and the placebo group (median, 15.7 and 16.1 months, respectively; hazard ratio for death in the bevacizumab group, 1.13). Progression-free survival was longer in the bevacizumab group (10.7 months vs. 7.3 months; hazard ratio for progression or death, 0.79). There were modest increases in rates of hypertension, thromboembolic events, intestinal perforation, and neutropenia in the bevacizumab group. Over time, an increased symptom burden, a worse quality of life, and a decline in neurocognitive function were more frequent in the bevacizumab group. CONCLUSIONS First-line use of bevacizumab did not improve overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma. Progression-free survival was prolonged but did not reach the prespecified improvement target. (Funded by the National Cancer Institute; ClinicalTrials.gov number,NCT00884741.) Gilbert M et al., NEJM 2014 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Děti : Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% • low–gradeastrocytomy (WHO gr. 1 a WHO gr. 2): • – 30–40 % primárních nádorů CNS u dětí; nejčastější jsou low–grade astrocytomy mozečku, tvoří 20–35 % všech nádorů zadní jámy dětí; supratentoriální nádorypostihujípředevšímoptické dráhy, hypothalamus,hemisféry;astrocytomymíchy tvoří méně než v 5 % případů primárních nádorů CNS dětí • – chirurgickáresekce je první metodou volbya 5–leté celkové přežití je 95–100 % u kompletně resekovanýchnádorů • – u inkompletně resekovaných asymptomatických nádorů je dítě obvykle pouze pečlivě sledováno a další léčebná intervence je indikována v čase klinické nebo rentgenologické progrese • – supratentoriální středočárové, thalamické či diencefalické nádory převažují u dětí pod 5 let věku, jsou povětšinou radikálně neresekovatelné asymptomatické, tyto děti mohou profitovat z chemoterapeutických režimů(vinkristin/karboplatina/temozolomid; vinblastin), 5–letý EFS je cca 30–40 % • – postižení optické dráhy nalézáme u dětí s NF–1 • – radioterapie musí býtvelmi uvážlivě zvažována (rizikajejí pozdí toxicity, ev. i její přispění ke konverzi v high–grade nádor), mohou z ní profitovat starší, symptomatické děti s inoperabilními nádory v hlubokých strukturách CNS • 6,5 letá dívka, přichází na ambulanci LPPP, anamnéza bolestí hlavy asi 4 měsíční, viděna před měsícem spádovým dětským neurologem, bez ložiskového nálezu, vydávkován Peritol • nyní hlava bolí denně, spavější, po ránu zvrací, točení hlavy • oční negativní • neurologie: bez pyramidových a patol. cerebelárních jevů, na končetinách normotonus, normální neurol. nález • pro celkovou deterioraci v čase domluveno CT mozku nativně 6,5 x 5 cm, komorový systém bez dilatace radikální chirurgická resekce pilocytární astrocytom gr 1 adjuvantní léčba není indikována sledování ambulantně • 4-letá dívka, půl roku pozorují rodiče natáčení hlavy, zhoršený visus, zvracela snad přechodně při viroinfektu • oční- myopie, oční pozadí negativní, dopor. kontroly • při kontrole již nystagmus, neurologické vyšetření popisuje svalovou hypotonii, indikováno CT mozku nádor dolního kmene se solidní a cysticou porcí, která prominuje do mostomozečkového koutu vlevo V-P shunt parciální resekční výkon v druhé době fibrilární astrocytom gr 2 adjuvantní léčba chemoterapií VCR/karboplatina/temozolomid (pro symptomatické/progredující LGG) • opakovaná alergická reakce na karboplatinu • proto přechod na podávání vinblastinu 1x týdnu (až 52 týdnů léčby) • indukční chemoterapií částeční zmenšení nádoru (PR), na udržovací léčbě již bez další velikostní změny, cílem je stabilizace nemoci low dose chemoterapíí • 2,5 letá dívka, pozoruje předměty zblízka, mamince se zdá, že „kmitá očima“ • vyloučena krátkozrakost, dg rotatorický nystagmus, patologický VEP svědčí pro lézi zrakové dráhy či nemožnost fixace, EEG norma • oční pozadí v normě • hraniční makrocefalie • doporučeno MR objemný nádor přední a střední jámy lební postuhující chiasma opticum, vs optochiasmatický gliom, nebioptován V-P shunt při ICH léčba low dose chemoterapií indukcí dosaženo PR stabilní nemoc na udržovací léčbě biopsie (malfunkce VP shuntu): pilocytický astocytom, gr 1 Kombinace léčebných modalit 2. 17,6% 1. 44,4% 4. 11,1% 5. 6,5% 6. 2,8% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0.0% 11. 1.0% 3. 11,1% 9. 1,9% LGG, KDO, 108 pacientů 1. Pouze resekce 2. Resekce + chemoterapie 3. Resekce + Chemo + XRT 4. Follow-up pouze 5. Resekce + XRT 6. Chemoterapie 7. Resekce + XRT + gamanůž 8. Resekce + Chemo + gama 9. Resekce + gamanůž 10. XRT 11. Nepřesná data 3-year OS = 97.8%, 5-year OS = 96.2% 3-year EFS = 87.6%, 5-year EFS = 83.8% Přežití [měsíce] Cumulativeproportionofsurviving 0 60 120 180 240 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Overallsurvival Event-free survival LGG, KDO, 108 pacientů 1. Pilocytický astrocytom 2. Fibrillární astrocytom 3. Oligodendrogliom 4. Pilocytický / Fibrilární astrocytom 5. Subependymální obrovskobuněčný a. 6. Oligoastrocytom 7. Gliomy optiku 8. Gemistocytický astrocytom 9. Protoplasmický astrocytom 10. Desmoplastický astrocytom 11. Astrocytoma (bez bližší specifikace) 12. Gangliogliom 13. Fibrillární / Pilocytický / Protoplasmický a. (smíšený typ) 14. neznámo (nebioptováno) Histologické subtypy 1. 46,3% 2. 20,4% 14. 12,0% 4. 2,8% 5. 2,8% 6. 1,9% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0,9% 11. 0,9% 12. 0,9% 13. 0,9% 3. 5,6% 9. 0,9% Populace pacientů II (N=108) Rozsah resekce 38,9% 1,9% 9,3% 22,2% 12,0% 15,7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 1 2 3 4 5 6 Lokalizace Populace pacientů IV (N=108) 1. Kompletníresekce 2. Téměřkompletníresekce 3. Subtotálníresekce 4. Částečná resekce 5. Biopsie 6. Nejednoznačně specifikováno 25,0% 28,7% 18,5% 10,2% 10,2% 7,4% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 1 2 3 4 5 6 1. Hemisféry 2. Mozeček/zadníjáma 3. Thalamus, střednímozek 4. Mícha 5. Hypothalamus,optickýtrakt 6. Lokálněpokročilý, metastatický Kombinace léčebných modalit 2. 17,6% 1. 44,4% 4. 11,1% 5. 6,5% 6. 2,8% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0.0% 11. 1.0% 3. 11,1% 9. 1,9% Populace pacientů V (N=108) 1. Pouze resekce 2. Resekce + chemoterapie 3. Resekce + Chemo + XRT 4. Follow-up pouze 5. Resekce + XRT 6. Chemoterapie 7. Resekce + XRT + gamanůž 8. Resekce + Chemo + gama 9. Resekce + gamanůž 10. XRT 11. Nepřesná data Přežití bez události (EFS) dle rozsahu resekce Median EFS for total and near-total category : cannot be estimated Median EFS for subtotal,partial and biopsy category : 77.4 months Survival time [months] Cumulativeproportionofsurviving 0 60 120 180 240 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Subtot.,částečná resekce,biopsie Kompletnía téměř kompl.resekce p = 0.007 N = 44 N = 46 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Meduloblastom (WHO gr. 4): – 15–20 % všech nádorů CNS dětí, vyrůstá z mozečku,tvoří až 40 % všech infratentoriálních nádorů CNS dětí – maligní nádor embryonální histologie – vrchol výskytu kolem 4. – 6. roku života – možnostleptomeningeálního šíření (M+ onemocnění) u přibližně třetiny případů – vzácně i extraneurální metastázy(<2 % případů, postižení skeletu, kostnídřeně, jater, plic) – standardní riziko(SR): dítě straší tří let po totální či „téměř“ totálníresekci a bez metastatickéhopostižení – vysoké riziko: pacient nesplňující všechna kritéria pro onemocněnístandardního rizika – 5–leté bezpříznakové přežití (EFS): SR–meduloblastom 70–82 %, HR–meduloblastom: 30–63 % MEDULOBLASTOM Biologické vlastnosti Histologie Věk (Changet al., 1969) M0: bez metastáz M1: mikroskopická diseminace M2: makroskopické intrakraniálnímts M3: makroskopické spinální mts M4: extraneurální mts Residuální nádor M0 / M+ standardní riziko (SR) pacient starší 3 let, bez přítomnosti mts radikální resekce resp. reziduum<1,5 cm2 vysoké riziko (HR) pacient nesplňující výše uvedená kritéria SR – meduloblastom: COG A9961, Regimen A 8x CSI 23.4 Gy Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8 RT post. fossa 54Gy, CSI 36 Gy + TMZ 90mg/m2 D1- D42 0 2 - 3 4 10 14 16 20 24 28 32 4 cycles HD- CHT + ASCT weeks ** 13-cis RA (Roaccutane), neuroblastoma-like ** HR – medulloblastoma: St Jude Medulloblastoma-96, modified Gajjar A et al. Lancet Oncol 2006; 7: 813-20 SR – meduloblastom: CCG A9961 CSI 23.4 Gy Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8 Ototoxicita nefrotoxicita periferní polyneuropatie … Redukce vs. intensifikace ??? Biologick é vlastnosti ? Snaha identifikovat biologické znaky s prognostickým či prediktivním významem (biomarkery)Histologi e Věk M0 / M+Residuální nádor WHO 2007 Klasickávarianta Desmoplastický MB (Extenzivní nodularita) Velkobuněčný MB/těžkádifuzní anaplasie Anaplasie Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8 SR MBL: 5y OS 89% versus 75% (P .005) • rodina protoonkogenů MYC přispívá k tumorigenezi svým zapojením v signálních drahách regulujících proliferaci, diferenciaci a apoptózu • Friedman HS et al. poprvé identifikoval c-myc amplifikaci u buněčné linie MB D341 v roce 1988 • následovala další pozorování c-myc and N-myc amplifikovaných MB (Rasheed BK et al. 1991, Badiali M et al 1991, Tomlinson FH et al 1994, Bruggers CS et al. 1998, Jay V et al 1999, Kučerová H et al 2000, Gilhuis HJ et al 2000). • pravděpodobně existuje associace mezi LC/A fenotypem MB a MYCC/MYCN amplifikací (Eberhart CG et al 2002, Lamont JM et al 2004). • jednotlivá pozorování (Badiali, Tomlinson, Jay) a analýzy souborů pacientů (Scheurlen WG et al 1998, Aldosari N et al 2002, Lamont JM et al. 2004 Neben K 2004 ) popisují klinickou agresivitu MYC amplifikovaných nádorů Amplifikace MYCC (c-myc), MYCN (N-myc) 4/77 (5,2 %) „double-minutes“ „homogeneously staining regions“ n= 260 MYCC/MYCN considered amplified, when more than 10% of tumor cells exhibited: (i) more than 8 signals of the probe (ii) innumerable clusters 11/260 (4%) 17/260 (7%) WNT signální dráha jaderná akumulace beta-cateninu cca ¼ případů vykazuje jadernou akulumaci dvě a více nezávislých studií: • velkobuněčný MB / těžká anaplasie (LC/A) • MYC (c-myc, N-myc) amplifikace • Jaderná akumulace beta-cateninu • Desmoplasie (děti pod 3 roky) PNET4 Biological Markers HIT-Series (n=173 in total analysis) Follow-up (years) for EFS calc 8,006,004,002,000,00 Kum.Überleben 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 not favorable-zensiert favorable-zensiert not favorable 1 Profile_5 (favourable = no residual >1.5, not LCA, bCAT accum, no myc PCR ampl) Überlebensfunktionen Favorable (0/12): 5 yr EFS 100%: - no LCA - ß-catenin + - no myc amplif (PCR) - no residual TU > 1.5 Non favorable (22/85): 5 yr EFS 70% p=0.055 Rutkowski et al. Koncept vznikající Phase II studie, SIOP-E (Rutkowski et al.) PACIENTI KLINICKY STANDARDNÍHO RIZIKA - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Nízké riziko (PNET-5 draft) Redukce Vysoké riziko (PNET-6 draft) Intensifikace Radioterapie (CSI 23,4Gy, IF, no VCR) Radioterapie Chemoterapie Chemoterapie (redukce) ±Chemoterapie > 3 ROKY M0Bez rezidua, <1.5cm2 OP RT 54 Gy (inv. field) 23,4 Gy CSA (no VCR) ABABABPNET 5: A: Cisplatin 70 mg/m2 day 1, CCNU 75 mg/m2 day 1, VCR 1.5 mg/m2 days 1, 8 and 15 B: Cyclophosphamide (2 x 1000 mg/m2 days1-2), VCR 1.5 mg/m2 (day 1) Interval after cycle A: 6 weeks, after cycle B: 3 weeks => total duration of chemo: 27 weeks (PNET5) PNET4 PNET5 cDDP 560 mg/m2 210 mg/m2 CCNU 600 mg/m2 225 mg/m2 VCR 45 mg/m2 (incl 6x with RT) 13.5 mg/m2 CPM - 6 g/m2 Kritéria příznivého biologického profilu splní cca 10 % všech meduloblastomů standardního rizika Nativní tkáň nádoru Zhodnocení patologem ODDĚLENÍ TKÁNĚ PRO BIOLOGICKÉ STUDIE Definitivní histologie  Sterilní odběr reprezentativního vzorku tkáně do kultivačního média Kultivace tkáně pro metafázní analýzy G-banding, SKY  Zamražení tkáně v tekutém dusíku a následné uchování při -86oC FISH Zahájení léčby do 3(4) týdnů od dg ! Operace Logistika: CENTRÁLNÍ REVIEW , SPOLEČNÉ LABORATORNÍ POSTUPY-SOP beta-catenin IHC LC/A Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% 5 letý chlapec s 10 denní historií ataxie, strabismu l. dx., poruchy řeči a polykání Difuzní gliomy mozkového kmene • – difúzní pontinní gliomy, 8 % nádorů CNS dětí, representují 80 % všech pediatrických tumorů mozkového kmene, inoperabilní, léčba se zahajuje na základě typického nálezu na MRI • medián přežití do progrese činí cca 6 měsíců, méně než 10 % dětí přežívá dva roky od diagnózy 1leté OS = 71,4%,2leté OS = 31,7% Medián PFS: 10,3 měsíců, 1leté PFS = 35,7%, 2leté PFS = 0,0% Čas přežití (měsíce) Podílžijícíchpacientů Celkové přežití (OS) Přežití bez známek progrese (PFS) Celkové přežití (OS) a přežití bez známek progrese (PFS) 0 12 24 36 48 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% • kraniofaryngeom– 6–9 % primárních nádorů CNS dětí– bimodální věková distribuce, v dětství mezi 5– 10 rokem, v dospělosti mezi 50–65 rokem věku • nádor vyrůstá v selární a supraselární oblasti – histologicky benigní nádor, ale maligní svojí lokalizací a růstem (destrukce okolních struktur)– • terapie neurochirurgickou resekcí (agresivní chirurgický přístup by však neměl být volen pro svoji morbiditu), u inkompletně resekovaných následuje radioterapie– neuroendokrinní poruchy u intraselárního postižení, oční ´poruchy u prechiasmatického postižení 9letý chlapec, 3 letá anamnéza progresivní obezity, ztráty zraku, růstové retardace, diabetes insipidus Poškození kritických struktur CNS nádorem nebo nežádoucím následkem neurochirurgického či radioterapeutického zákroku. Poškození endokrinní Poškození zrakové Poškození hypotalamické Porucha růstu předchází diagnosu KF Parciální/kompletní hypopituitarismus Diabetes insipidus Hypotalamicképoruchy: Hyperfagie a nekontrolovaná obesita, Poruchyžízně a regulace vody, Poruchychovánía emocí,Poruchy neuropsychologické a kognitivní Poruchatermoregulace Poruchyspánku Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor,AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Závěr • Nádory CNS nejsou časté, ale jsou nejčastější skupinou solidních nádorů u dětí, u dospělých jsou spjaty s významnou mortalitou a morbiditou • Musí na ně býti pamatováno v diferenciální diagnostice bolestí hlavy, především horší-li se v čase, či vždy, je-li nově přítomen patologický neurologický nález • I nepatrné odchylky mohou být důležité (!) • “člověk spíše nepřehlédne to, po čem aktivně pátrá“ Závěr • Léčebné výsledky nejsou tak špatné, za jaké bývají obecně považovány • Nutná je mezioborová spolupráce, „neuroonkologický tým“ • Optimální je diagnostika a léčba v onkologických centrech (efektivní diagnostika, včetně molekulárně-genetického vyšetření nádoru, což samo o sobě může mít pro léčebný a prognostický dopad) Závěr • Astrocytomy nízkého stupně malignity jsou v případě radikálního odstranění nádoru prognosticky příznivým onemocněním • Pacienti s high-grade astrocytomy mají prognózu špatnou a jsou popřípadě kandidáty experimentální terapie • Děti s meduloblastomem, ependymomem či intrakraniálním germinálním nádorem CNS mají za použití multimodální léčby více jak 70% šanci na dlouhodobé přežití • Kvalita přežití je jedním z cílů, především v pediatrické onkologii