Modely krvetvorby M6868 - Spojité deterministické modely II 15.5.2014 Kr vet vor ba o Erythroblast O o o Dro-N< cells Pro-T cells Pno-B cells O / I O O O o o Promyelocytes 0 1 o o o oooooooo o Erythrocyte Platelets Basophils Neutrophils NK Dendritic Tc Th cells B cells _ . ... eel's ce||3 cells / \ Eosinophils Monocytes k J \ O O O Tlil Th2 Plasma cells cells cells [J. Keener, J. Sneyd (2009) Mathematical Physiology. II. Systems Physiology, p. 631.] Haematopoiesis Krvetvorba LT-pHSC ^^^^^ ') ST 7 HSC mpp I-'-1 Platelets LT-HSC long term haematopoietic stem cell ST-HSC short term haematopoietic stem cell MPP multipotent progenitor CMP common myeloid progenitor MEP megakaryocyte/erythrocyte progenitor GMP granulocyte/monocyte progenitor ERP erythrocyte precursor MKP megakaryocyte precursor CLP common lymphoid progenitor CBP common B-lymphocyte precursor CTP common T-lymphocyte precursor NKP natural killer precursor NK natural killer [F. M ichor (2005) Evolutionary dynamics of cancer, p. 108.] Haematopoiesis Krvetvorba (a) Hemopoietic stem cell Lymphoid lineage Self-renewal CJr\\ ® BFU-E (<§) CFU-E Myeloid lineage T-cell lineage ® Tcell B-cell lineage C^) B cell (g) NK cell Macrophage CFU-_G__................. ...............^ ^g. Kgg) Neutrophil \^J^°^J) Monocyte*^ <=^^ Red blood cell Dendritic cell @BFU-Meg-** g Mackeyův-Glassův model c = c(ť) ... koncentrace krvinek v krevním oběhu T ... doba trvání haematopoiese od kmenové buňky ke krvince procesy: tvorba krvinek v kostní dřeni - intenzita A = A(c(t - T)) zánik krvinek (apoptosa) - intenzita gc ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Musí být A'(0) > g Stacionární stav č: A (č) = gc C C Haematopoiesis Mackeyův-Glassův model c = c(ť) ... koncentrace krvinek v krevním oběhu T ... doba trvání haematopoiese od kmenové buňky ke krvince procesy: tvorba krvinek v kostní dřeni - intenzita A = A(c(t - T)) zánik krvinek (apoptosa) - intenzita gc ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Musí být A'(0) > g Stacionární stav č: A (č) = gc Funkce c je ohraničená: (3cm, cM) cm < c < cM < oo A A (Ví > 0) cm < c(ť) < cM C C Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení d , x A(c(í - T)) - gc(t) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení -c(t)=k(c(t-T))-gc(t) Linearizace rovnice v okolí stacionárního stavu: x(t) = č - c(t) ... odchylka od stacionárního stavu —x(t) = A' (c) x(t - T) - gx(t) + o(x(t Analýza modelu a numerická řešení ^c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Linearizace rovnice v okolí stacionárního stavu: x (t) = c - c(ť) ... odchylka od stacionárního stavu d —x(t) = A' (c) x(t - T) - gx(t) + o(x(t - T)) yJLL A'(č) > g č nestabilní -g < A'(Č) < g č asymptoticky stabilní A'(č) < —g T < - 1 arccos - ^- c asymptoticky stabilní a/ (A'(č))2 - g2 A(c) 1 Q T > , arccos -^r— č nestabilní J(A'(t))2-ŕ A'(á) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení d , x A(c(í - T)) - gc(t) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , m > 1, m = 2 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , m > 1, 'V m = 10, A = 0.2den_1, g = O.lden-1, T = 6den 100 ' 200 ' 300 ' 400 500 600 Time (days) m = 10, A = 0.2den~\ g = O.lden-1, T = 20den -i 100 200 300 400 500 600 Time (days) 100 200 300 400 500 600 Time (days) Počet leukocytu v krevním oběhu 12 leté dívky s chronickou leukémií [M.C. Mackey, L. Glass (1977) Oscillations and chaos in physiological control system. Science 197: 287-289.] Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T = 2, m Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 3 c(t) -r- 20 -r- 40 -r- 60 I 80 —I— 100 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T 2, m 4 n-1-1-r 0.99995 1.00000 1.00005 1.00010 20 40 -r- 60 80 —I— 100 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 5 n-1-1-1-1-1-r 0.94 0.96 0.98 1.00 1.02 1.04 1.06 20 40 -r- 60 ~r- 80 —I— 100 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T 2, m 6 -r- 20 40 -r- 60 80 —I— 100 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0(1) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , .g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 7 n-1-1-1-1-r 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 ~T- 20 -r- 40 60 ~r- 80 —I— 100 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 c(t) 1.0 1.2 1.4 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , .g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 8 0.8 1.0 c(t) I 20 I 40 60 I 80 —I— 100 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0(1) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T 2, m 8.5 0.8 1.0 c(t) 20 -r- 40 -r- 60 ~r- 80 —I— 100 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 c(t) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení -c(t)=k(c(t-T))-gc(t) am Konkrétní volba: A(c) = Ac-, 0 = a = 1, A = 2, T = 2, ra = 8.75 O O O O O C(t) t Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m 20 40 1, A = 2, T = 2, m = 9 -r- 60 0.4 0.6 1.0 1.2 80 —i— 100 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 c(1) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 9.5 / /I / v v n aI -r- 20 -r- 40 -r- 60 ~r- 80 —I— 100 ~i-1-1-r 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 0(1) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0(1) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 10 o o o o o c(t) t Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m am + cm , g = a = 1, A = 2, T = 2, m = 11 o c(t) t Haematopoiesis dt C(t) = A[c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m ~^q—^< 9~a = l,X = 2,T = 2,m = 11.25 20 40 60 100 0.0 0.2 0.4 o 1.2 1.4 c(l) Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení -c(t)=A(c(t-T))-gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac m g = a, = 1, X = 2, T = 2, m = 11.5 c(t) 20 40 60 100 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení dt C(t) = A(C(t - T)) - gC(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m 9 = a = l,\ = 2,T=2,m = 12 —t— 20 40 60 80 —I— 100 00 02 04 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0(1] Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení dt c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A (c) = Ac a m 9 = a = l,\ = 2,T = 2,m = 20 o(1) 1.0 1.2 1.4 Haematopoiesis Analýza modelu a numerická řešení ±c(t) = A(c(t - T)) - gc(t) Konkrétní volba: A(c) = Ac a m 20 am + cm , # = a = 1, A = 2, T = 2, m = 40 J J i aJ -r- 40 -r- 60 80 —I— 100 i-1-1-r 0.2 0.4 0.6 0.8 i-1-r 1.0 1.2 1.4 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0(1) Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním dc(t) dt = A(c(í-T)) -pc(í) Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním = A(c(t - T)) - gc(t) dc(í) át = A J c(s)w(t — s)ds — gc(ť) — oo w(s) ... váha, s jakou stav v čase s před aktuálním okamžikem t přispívá k regulaci v čase t Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním ác(t) —= A(c(í - T)) - gc(t) diskrétní zpoždění KÁ. L dc(ť) dt = A f c(s)w(t - s)ds - gc(ť) distribuované zpoždění — oo w(s) ... váha, s jakou stav v čase s před aktuálním okamžikem t přispívá k regulaci v čase t Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním ác(t) —= A(c(í - T)) - gc(t) diskrétní zpoždění KÁ. L dc(ť) dt = A f c(s)w(t - s)ds - gc(ť) distribuované zpoždění — oo w(s) ... váha, s jakou stav v čase s před aktuálním okamžikem t přispívá k regulaci v čase t Volba: w(s) = gUs) = —--sp~1e~as hustota r rozdělení, střední hodnota - 1 (p) a rozptyl w Model s distribuovaným zpožděním ác(t) —= A(c(í - T)) - gc(t) diskrétní zpoždění KÁ. L dc(ť) dt = A f c(s)w(t - s)ds - gc(ť) distribuované zpoždění — oo w(s) ... váha, s jakou stav v čase s před aktuálním okamžikem t přispívá k regulaci v čase t (Ti\n Sn~1 / TÍS\ -J exp ' střední hodnota T rozptyl — n Model s distribuovaným zpožděním dc(t) dt dc(í) dt = A(c(í-T)) -gc(t) diskrétní zpoždění = A f c(s)w(t - s)ds - gc(t) distribuované zpoždění — oo w(s) ... váha, s jakou stav v čase s před aktuálním okamžikem t přispívá k regulaci v čase t Volba: w(s) = gZ/T(s) - n \71 s T n — l (n - i): exp ns střední hodnota T rj-i2i rozptyl n oo / c(s)w{t - s)ds = J cit - s)W(s)ás — OO 0 Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním dc(t) dt = A(c(í-T)) -pc(í) diskrétní zpoždění dc(í) dt = A J c(s)w(t - s)ds - gc(ť) distribuované zpoždění — oo w(s) ... váha, s jakou stav v čase s před aktuálním okamžikem t přispívá k regulaci v čase t n n n — l Volba: w(s) = g^/T(s) - T J (n-1): exp ns střední hodnota T rozptyl n oo f c(s)w{t - s)ds = f c(t - s)W(s)ás — OO 0 oo lim / c(t — s)w(s)ds — c(t — T) n—>-oo / 0 Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním dc(í) dt = A(c(t - T)) - gc(t) dc(í) dt = A / c(s)gZ/T(t - s)ds - gc(t) — oo A(c) = 2c 1 + c9 T — 2, g=l Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním Haematopoiesis Model s distribuovaným zpožděním Haematopoiesis