Variabilita v pigmentaci Proč zkoumat pigmentaci Spojitost s • rakovinou kůže • reakcí na UV záření • výživou • geografickým původem • metabolismem vitamínu D …. Pigmentace Oči VlasyPokožka Měření pigmentace • Neinvazivní - Vzorníky - Spektrofotometrie - Chromometrie • Invazivní - Měření obsahu melaninu (HPLC) Melanocyty • Lokalizovány ve stratum basale empidermis, kořenových cibulkách a duhovce • Jsou zodpovědné za melanogenezi - tvorbu melaninu • Dva typy melanogeneze - konstitutivní a indukovaná Různá aktivita melanocytů způsobuje barvu kůže, pod hormonální kontrolou MSH Melanocyty stimulující hormon, které je vylučován hypofýzou Melanocyty • Lokalizovány ve stratum basale empidermis, kořenových cibulkách a duhovce • Jsou zodpovědné za melanogenezi - tvorbu melaninu • 1000 - 2000 melanocytů na milimetr kůže • Různá aktivita melanocytů způsobuje barvu kůže • Pod hormonální kontrolou melocyty stimulující hormon (MSH) • MSH je vylučován šišinkou • Melanin je produkován organelami melasomy, které se pohybují ramenovitými strukturami buňky - dendrity • Zde je balen do vesikulů, které se dostanou do keratinocytů a zde chrání jádro • 1 melanocyt je v kontaktu se ~ 40 keratinocyty Syntéza melaninu Eumelanin • Tmavě hnědá/černá barva • DHICA bohatý – světle hnědá • DHI bohatý – tmavě hnědá Pheomelanin • Červená/zrzavá barva • Náchylnější na poškození UV Regulace syntézy melaninu • Melanogeneze indukovaná a konstitutivní • Konstitutivní se v průběhu života mění pouze minimálně • Melanogenezi ovlivňují: • Parakrinní a/nebo autokrinní faktory: melanocyty-stimulující hormon (MSH), endotheliny, růstové faktory, cytokiny, atd. • Keratinocyty: regulují proliferaci a diferenciaci melanocytů : α-MSH, ACTH, basic fibroblast growth factor (bFGF), nerve growth factor (NGF), endotheliny, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), leukemia inhibitory factor (LIF) a hepatocyte growth factor (HGF) • Fibroblasty kůže produkují cytokiny, růstové faktory, mediátory zánětu – zvýšení produkce melaninu v melanocytech a stimulace jeho přenosu do keratinocytů léky, UV záření… Keratinocyty poškozené UV – apoptóza + POMC POMC (prekurzor MSH) – melanocyty stimulující hormon Váže se na MCIR receptor – stimuluje přepis genů pro syntézu melaninu – melanosomy putují do keratinocytů a chrání jádro. Dále se uvolní SCF – stem cell faktor GMCSF – faktor stimulující makrofágy a granulocyty ET1 – endotelin bFGF – faktor pro růst fibroblastů Geny zapojené do pigmentace • MCR1 - http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MC1R • SLC24A5 - http://www.omim.org/entry/609802 • MATP (SLC45A2, AIM1) - http://www.omim.org/entry/606202 • OCA2 - http://www.omim.org/entry/611409 • ASIP - http://www.omim.org/entry/600201 • TYR - http://www.omim.org/entry/600201 • TYRP1 - http://www.omim.org/entry/115501 Geny zapojené do pigmentace Polymorfismus rs 1426654 Pigmentace pokožky Epidermis – ve stratum basale, 5% melanocytů Melanocyty + Keratinocyty spojeny hemidespozomy Distribuce barvy kůže Kliny Pigmentace pokožky • Tmavá (černá, hnědá) Nejtmavší u rovníku a na jižní polokouli Austrálie - potomci migrantů 50 000 B.P. Melanésie - výskyt i blond vlasů Nový Guinea – stejný etnogeografický původ jako Melanézané Subsaharská Afrika - největší diverzita barvy kůže, barva kůže je závislá na vzdálenosti od rovníku Nejtmavší je populace Bantu, Etiopané a Somálci jsou světlejší (příměs i arabských etnik) • Světlá – kromě melaninu se na barvě podílí i hemoglobin 46 ° SŠ, na jižní polokouli se nevykytuje Evropa, Asie, původní severoamerické obyvatelstvo, severní Afrika Pigmentace vlasů Složení vlasu: Medula, kortex, kutikula Vlasová cibulka Fáze růstu vlasů: Anagenní – 3 – 5 let, aktivní růst, 85% vlasů, ukládá se pigment do dřeně a kůry Katagenní – posledních 14 dní, vlas odumírá Telogenní – mrtvý vlas těsně před vypadnutím, jedna cibulka vytvoří až 14 vlasů za život Šedivění: odumírání zárodečných melanocytů, první výskyt okolo 30. roku, 40 let – 60% lidí má šediny Podmíněno geneticky – polymorfismy v genech Bcl 2 a Bcl w Ovlivněno také kouřením, stresem, zdravotním stavem… Pigmentace vlasů • Černé Nejčetnější Vysoké množství eumelaninu Původní barva Homo sapiens Největší zastoupení v Africe a Asii a u původního obyvatelstva Ameriky, v Evropě se vyskytují všude i v kombinaci se světlou pletí a modrýma očima • Hnědé Druhé nejčetnější, široká škála odstínů Vyšší obsah eumelaninu a nižší pheomelaninu Typické pro Kavkazskou rasu, Aboridžince a Melanésany Odstíny jsou spojeny s různou distribucí dvou typů eumelaninu - tmavšího a světlejšího Tmavý eumelanin je typický pro obyvatele země mimo Evropu, světlý je četný v Evropě Pigmentace vlasů • Blond 2% celosvětové populace Odstín záleží na poměru eumelaninu a pheomelaninu, Nejvíce rozšířeny v severní Evropě - Skandinávii, Velké Británii a Rusku, směrem na jih jejich výskyt klesá., v Africe se objevuje u Berberů a u potomků kolonizátorů, Asie na Sibiři , potomci přistěhovalců Oceánie - Aboridžinci, Šalamounovy ostrovy, Fidži - blond zejména v dětství, málokdy přetrvává do dospělosti • Zrzavé / červené vlasy 1 - 2% populace Asociace se světlou pletí, vysoký obsah pheomalninu, recesivní mutace na 16. chromozomu v genu pro MC1R protein nebo gen HCL2 (also called RHC or RHA) na 4 . chomozomu Evropa - VB, Středomoří - Berberové, Židé Aškanázy Neandrtálci - také rezavé vlasy, mutace v MCR1, nebyla detekována u recentní populace Distribuce blond vlasů v Evropě Pigmentace duhovky •Melanin je pouze v melanocytech, barva je ovlivněna především jeho distribucí a densitou, tvoří je pouze prenatálně (protein PMEL 17) , novorozenec má modré oči, které postupně tmavnou do konečné barvy • Dvě vrstvy duhovky: Přední list - stroma - elastická a kolagenní vlákna Zadní list - pigmentový epithel Ovlivňována především OCA2 genem a HERC genem, celkem však 15 genů • Hnědé – 6 SNP Pigmentace duhovky • Černé / hnědé Nejčetnější • Modré Dopadající světlo dlouhých vlnových délek je zachycováno stromatem, krátké délky zadní vrstvou, které je pigmentovaná jen velmi málo • Zelené Kombinace více polymorfismů v genu OCA2 • Šedé Vyšší depozit kolagenu • Oříškové / jantarové – pigment lipochrom Faktory ovlivňující pigmentaci • Věk • Pohlaví • Zdravotní stav • Podávaná léčiva Variabilita pigmentace v současné populaci • Variabilita pigmentace kůže je z 88% dána geograficky • Silná korelace se zemskou šířkou • Barva kůže reflektuje intenzitu dopadajícího UV • Barva vlasů a duhovky není v silné korelaci se zemskou šířkou • Barva vlasů a duhovky je často úzce geograficky specifická Glogerovo pravidlo • Glogerovo pravidlo – tmavá barva kůže – teplé a vlhké oblasti • Ve vlhkých oblastech používají živočichové raději odolný hnědý eumelanin než méně odolný a světlejší feomelanin • Platí pro člověka? Evoluční význam pigmentace • Adaptace na UV záření – ochrana před volnými radikály a dalšími oxidanty • Ochrana před fotolýzou folátů • Syntéza vitamínu D • Pohlavní výběr Kyselina listová Evoluční vývoj pigmentace • Změny v pokožce u předchůdců Homo sapiens termoregulace – potní žlázy ztráta ochlupení – ochrana před UV – tmavá kůže Out of Africa (40 000 BP) – adaptace na méně UV záření Neolit (10000 – 6500 př. n.l.) – adaptace na neolit Světlá pokožka: mutace v různých genech – Asie – Evropa Modré oči – okolí Černého moře Blond vlasy – poslední doba ledová (11 000 B.P.) Patologie spojené s poruchou pigmentace • Albinismus Porucha tvorby melaninu Geneticky recesívně podmíněná choroba Incidence: celosvětově 1:17 000, subsaharská Afrika 1:5000 Mutace v genech TYR, TRP, OCA3 Poškození zraku, náchylnost k rakovině kůže (jen 77% se dožije 30 let) Patologie spojené s poruchou pigmentace • Deficience vitamínu D Tvořen UVB zářením (290 – 315 nm) v kůži, obsažen v tučných rybách Ovlivňuje 5% genů genomu, vliv zejména na metabolismus vápníku a fosforu Deficience: Rachitis (Křivice) u dětí Osteomalacie u dospělých Problém imigrantů do severních zemí – nesyntetizují dostatek vitamínu D Patologie spojené s poruchou pigmentace • Fotopoškození folátů Foláty = Kyselina listová (vitamín B9) citlivé na UV! Koenzym transferáz, syntéza nukleotidů, metabolismus aminokyselin Zdroj: zelenina, ořechy, játra, kvasnice, vejce, luštěniny Deficience: anemie, deprese… Vliv zejména v těhotenství – potraty, poruchy vývoje neurální trubice Patologie spojené s poruchou pigmentace • Rakovina kůže Nejzhoubnější je maligní melanom –rakovina pigmentových buněk Celosvětový nárůst u bílé populace ČR: 18,4 mužů a 15,6 žen na 100 000 obyvatel Kategorie 30 – 34 let ! 2. nejčastější rakovina u žen! Projevuje se neohraničeným znaménkem na trupu, zádech či bérci