Obsah přednášky •Nespecifická a specifická imunitní odpověď • •Zánět • •Regenerace vs. reparace • •Poruchy funkce imunitního systemu (imunodeficience, hypersenzitivita, autoimunita) • •Obecné projevy nemocí (horečka, bolest) • •Šok • •Stres • • • Imunitní systén •Vrozená (nespecifická) imunita • •Imunitní odpověď není: •antigen - závislá •antigen - specifická • •okamžitá maximální odpověď • •dědí se • • Adaptivní (specifická) imunita Imunitní odpověď je: •antigen - závislá •antigen - specifická • •prodleva mezi expozicí a maximální odpovědí •klonální expanze po antigenní stimulaci • •imunologická paměť - po útlumu imunitní reakce se část lymf přeměňuje na paměťové b., ty při následném setkání se stejným antigenem zajistí rychlý rozvoj protektivní imunity • • Immunity_Innate-Adaptive.jpg Vrozená (nespecifická) imunita •mastocyty = žírné b. – hodně v kůži, sliznicích a podél krevního řečiště – obsahují granule např. s histaminem (prozánětové působení) •NK b. – nesou morfologické znaky lymfoidní větve, efektorový zásah cytotoxickou aktivitou vůči virem infikovaným b. a b. maligně transformovaným, modulace krvetvorby cytokiny •trom – časná obranná reakce a závěrečná fáze zánětové reakce •ery – na jejich povrchu se mohou vyvazovat potenciálně škodlivé l. např. imunitní komplexy a nadprodukované cytokiny • • • Vrozená (nespecifická) imunita •fagocytující b.: –dendritické b. a makrofágy – pohlcují cizorodé struktury, zpracují je a prezentují je T lymfocytům (dlouhá doba života) • –neutrofilní granulocyty = profesionální fagocyty – efektorové působení v IS (krátká doba života, doplňovány z prekurzorů v krvetvorných orgánech) cytokiny • • • Vrozená (nespecifická) imunita •humorální složka přirozené imunity: –komplementový systém – soustava proteinů v tělních tekutinách, cytolytické působení proti MO, uvolnění prozánětových působků, jeho prostřednictvím jsou z těla odstraňovány imunitní komplexy • –interferonový systém – makromolekuly typu cytokinů, přímé protivirové působení a modulace imunitní odpovědi • • • Cytokiny •široká škála signálních peptidů, některé mají i hormonální účinky •slouží ke komunikaci nejen leu, ale i b. kostní dřeně endotelu a dalších…řídí proliferaci, diferenciaci a funkci buněk IS •podílí na procesech zánětu a na neurálním, krvetvorném a embryonálním vývoji organismu •nejsou uloženy v žlázách (jako hormony), jsou rychle syntetizované a vylučované různými buňkami většinou po stimulaci •jsou pleiotropní, působení jiných cytokinů v aditivním, synergickým nebo protichůdným způsobem •interleukiny, chemokiny, interferony – • Vrozená (nespecifická) imunita •rozlišení vlastních a cizích buněk – receptory – kódované v DNA •pattern-recognition receptors (PRRs) • •okamžitá reakce buněk přirozené imunity po rozpoznání vzoru • •IS zaměřen proti bakteriálním esenciálním strukturám (u ATB zásah do MTB bakterie kolaterální MTB dráha a rezistence na ATB) • • Antibiotika •inhibují růst MO (bakteriostatické), nebo je usmrcují (baktericidní) •MÚ: • • • • • • • • • •Rezistence: -primární – genetické predispozice – necitlivost na ATB -sekundární – dlouhodobé podávání x vysoce rezistentní kmeny •…přenos plazmidy (konjugace, transdukce) • Inhibice syntézy BS Peniciliny, cefalosporiny… Porucha funkce CM Amfotericin B… Inhibice syntézy bílkovin Aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin Inhibice syntézy NK Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony… innate_immunity.jpg Vrozená (nespecifická) imunita •ACAMP (Apoptotic Cell Associated Molecular Pattern) •identifikace díky ACAR (Apoptotic Cell Associated Receptor) • •o rozvoji imunitní reakce rozhoduje typ b., kt. vzory ACAMP identifikuje: –u makrofágů - dochází k tvorbě cytokinů (obecně tlumí imunitní reaktivitu) díky TH1 lymfocytům –u dendritických b. - dochází k rozvoji imunitní reaktivity • •př. ACAR rozeznají PL struktury obklopující apoptotická tělíska (PL v živé buňce intracelulárně) http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0952791508000551-gr1.jpg Vrozená (nespecifická) imunita •PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) s patogenem asociované molekulové vzory •konzervované mikrobiální struktury – mozaiky povrchových a nitrobuněčných molekul MO (peptidoglykan, kys. lipoteichová, LPS – u G-, manany, glukany, bakteriální DNA – hodně C a G a není metylována, dsRNA) http://www.sabiosciences.com/pathwaymagazine/img/pathways7/page2b.jpg Vrozená (nespecifická) imunita •PAMP •identifikovány membránovými receptory PPR (Pathogen Pattern Receptor): •endocytární •na povrchu f. b., identifikují PAMP, vazba MO na f. b. a pohlcení, směrování do lyzosomálních kompartmentů b. – vznik antigenních fragmentů, které jsou po vazbě na HLA II. třídy prezentovány T-lymf (př. makrofágový receptor pro manózu = MMR) Crucial receptors at APC surface in immune recognition and phagocytosis of mycobacteria Vrozená (nespecifická) imunita •PPR •sekretované – opsonidy, kt. se váží na mikrobiální stěny a zajistí identifikaci f. b. • •př. u bakterií jsou povrchové lektiny, zprostředkovávají adhezi některých bakterií na fagocytující buňky, což vede k pohlcení a zabití patogena = lektinofagocytóza • •Manan Binding Lectin = MBL, kt. se váže na povrchy s mikrobiálním mananem, a tím se aktivuje komplementový systém tzv. lektinovou dráhou Vrozená (nespecifická) imunita •PPR •sekretované http://faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit4/innate/images/mannose.jpg Vrozená (nespecifická) imunita •PPR •signální •identifikace PAMP a aktivace signálního systému NF-κB, kt. indukuje expresi genů, jejichž produkty mají prozánětové účinky a regulují imunitní odpověď (př. TLR) Soubor:NFKB mechanism of action.png Vrozená (nespecifická) imunita •PPR •signální •NF-κB •skupina transkripčních faktorů, které se váží na promotory RNA polymerázy II a ovlivňují tak expresi genů důležitých pro imunitu, zánětlivou odpověď, buněčný růst a buněčnou smrt, embryonální vývoj a další významné procesy •aktivace NF-κB je přísně regulována a dochází k ní především pomocí receptorů pro cytokiny TNF-α či IL-1 •po navázání zmíněných cytokinů se spouští signalizační cesta, která způsobí rozklad inhibitoru I-κB •to umožní transkripčním faktorům NF-κB vstoupit do jádra a regulovat přepis určitých genů Adaptivní (specifická) imunita •buněčná a humorální •přítomnost receptorů na antigen (TcR a BcR) •obrovská diverzita rozpoznávacích struktur (epitopy) – lineární peptidové fragmenty (TcR), prostorové úseky proteinů, sacharidů (BcR) • •hypotéza (MacFarlan Brunet): … konkrétní T nebo B lymf jsou klonálně zmnoženy po stimulaci antigenním podnětem • •genetický princip (Susumo Tonegawy): … řetězce receptorů pro antigen vznikají somatickou náhodnou rekombinací genových segmentů v průběhu diferenciace T a B lymf (mnoho receptorů z mála genů) • •imunologická paměť • Adaptivní (specifická) imunita •Buněčná složka •T a B lymf a plazmatické buňky, vznikají v kostní dřeni z lymfoidního progenitoru • •T lymf •putují do thymu (thymocyty), kde se množí a kde dochází k určení specifity •buňky zaměřené proti vlastním antigenům nebo s nefunkčními mechanismy rozpoznávání jsou ničeny •asi jen 5 % přežívá a odchází krví do sekundárních lymfatických orgánů •zde se setkávají se svým antigenem a dochází k aktivaci •po odeznění reakce zůstávají paměťové T-lymf Adaptivní (specifická) imunita •Buněčná složka • •B lymf •jejich specifita je určena v kostní dřeni, odtud se uvolňují do krve a osidlují sekundární lymfatické orgány. •Jsou aktivovány především pomocnými TH lymf. •Po aktivaci se zmnoží a část se mění na paměťové B lymf, většina dozraje v plazmatické buňky, které produkují protilátky a přesouvají se zpět do kostní dřeně. • Adaptivní (specifická) imunita •Humorální složka •protilátky –glykoproteiny, které se nachází v séru a hrají roli při indukci některých dějů, jako opsonizace a fagocytóza –spolupracují s buňkami přirozené imunity, pomáhají jim vyhledat a určit cíl ke zničení • •cytokiny • Zánět •základní schopnost organismu reagovat na poškození •inflammatio (lat.), phlogosis (řec.) •fyziologické děje k udržení homeostázy •obrana organismu vs. sebepoškození • •Průběh •lokalizace poškození a náprava do původní stav sanatio ad integrum (pro akutní zánět) •s trvalým poškozením (pro chronický zánět) •smrt Zánět •Typ zánětu •akutní – zánětlivé a reparační mechanismy postupně •chronický – současně zánět a reparace • - navazující na akutní zánět • - chronický od počátku • •Projev •změny v průtoku krve – zpomalení (stáza) •zvýšená propustnost cév – rozšíření (hyperemie) •zvýšený únik tekutiny i vysokomolekulárních látek • do intersticia • • • • Zánět •Etiologie •exogenní: •zánět aseptický - fyzické poškození (teplo, chlad mechanické poškození…) a chemické látky (kyseliny, louhy…), netvoří se protilátky proti příčině, pouze proti poškozeným buňkám tkáně = zánět reparativní •látky antigenní povahy (viry, bakterie, parazité, plísně) = zánět obranný • •endogenní: •genetické predispozice •metabolické produkty – při urémii, dně (arthritis urica –poprucha MTB purinů)… •enzymy – pankreatitida… •rozpad tkání – neoplazie… •imunitní reakce • • • • Zánět •Fáze •iniciační – přirozená imunita hodiny •vrcholná – specifická imunita dny •reparační – imunitní i neimunitní mechanismy týdny • •Uzdravení •imunologická paměť – nová „kvalita“ zánětlivé reakce při následném kontaktu se stejným podnětem • • • • • • Zánět •Klinické projevy •římský lékař Celsus – R,T,C,D a Virchow FL • • • • http://www.vetmed.vt.edu/education/Curriculum/VM8304/vet%20pathology/INFLAMMATION%20LAB/INFLAMMATIO N%20LAB_files/image004.jpg Zánět •Klinické projevy (římský lékař Celsus – R,T,C,D a Virchow FL) •rubor = zčervenání; je projevem hyperémie •množství krve v cévní síti, množství vlásečnic naplněných krví • •tumor = otok; tj. zvětšení objemu tkání •objemem krve v ložisku a následným výstupem tekutiny a krevních buněk z krve do tkání (proces zvaný exsudace a infiltrace) • •calor = zteplání •průtokem krve ložiskem (hyperémie), intenzitou katabolických procesů a vznikem pyrogenních látek • • • • Zánět •Klinické projevy (římský lékař Celsus – R,T,C,D a Virchow FL) • •dolor = bolest •způsobena biochemickými, fyzikálně-chemickými a mechanickými změnami v zánětlivém ložisku •hromadění kyselých metabolických zplodin (acidóza tkáně) •osmotický tlak a onkotický tlak v tkáni, koncentrace K+ a H+ •mechanický tlak tkáně působící na nervová zakončení v ložisku • •Functio laesa = porucha funkce •je způsobena poškozením tkáně, poruchami krevního a lymfat. oběhu a reflexním útlumem aktivity postiženého orgánu • • • • Zánět •Složky zánětové reakce •IS •systém krevní koagulace a fibrinolýzy •fibroblasty a mezibuněčná hmota •neuroendokrinní systém •endotelová a epitelová rozhraní •MTB • • • •Zánětová reakce •adaptace na zátěž změny fyziologických parametrů 1)Neuroendokrinní regulace 2)Metabolické změny 3)Hematologické změny • • • • imun0 zan6 Zánět •1) Neuroendokrinní regulace •“sickness behavior“ – somnolence • - anorexie ( leptin - adipokin) • - horečka •hypotalamus • hypohýza • nadledvinky • kortisol (tlumení zánětové reakce) • • produkce katecholaminů (adrenalin, noradr, dopamin) • • tvorba IGF (insulin-like growth factor) – podobné strukturně inzulinu, IGF jsou součástí komplexního systému, který buňky používají ke komunikaci s jejich fyziologickým prostředím. Zánět •2) Metabolické změny • glukoneogeneze • aktivita lipoproteinové lipázy • lipolýza tukové tkáně • NO syntáza • superoxiddismutáza • Zn, Fe, Cu • •odbourávání kosterní svaloviny •negativní dusíková bilance •osteoporóza, kachexie •bílkoviny akutní fáze: pozitivní a negativní reaktanty • • Zánět •3) Hematologické změny •podobně jako komplementový systém – kaskáda - interakce s kininovým systémem •aktivovaný Hagemanův faktor= koagulační faktor XII zahajuje tvorbu kalikreinu, který přímo štěpí C5 složku komplementu •štěpné produkty indukují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, a bradykininu (vazodilatans) a uplatní se na pocítění bolesti •po aktivaci komplementového systému se mění jednotlivé proenzymy na enzymy a jejich štěpné produkty jsou efektorovými molekulami zánětu • •leukocytóza = zvýšený počet leu v krvi nad 10×109/l •trombocytóza •anemie • Zánětová odpověď Zánět •akutní zánětlivé reakce má 3 hlavní funkce: •zprostředkování místní obrany - postižené místo je zaplaveno přechodným materiálem nazývaným akutní zánětlivý exsudát, který obsahuje proteiny, tekutinu a buňky z lokálních cév • •pokud je přítomen infekční kauzální agens (např. bakterie), může být zničen a eliminován složkami exsudátu • •odstranění poškozených tkání - mohou být rozebrány a částečně zkapalněny Zánět • Procesy spuštěné poškozením cévy a krvácením •vazokonstrikce • - poškození endotelu, přechodná (min) • - reflex, tromboxan A2 •tvorba destičkové zátky • •koagulační kaskáda • - koagulační faktory – plazmatické proteiny (inaktivní) • - vitamin K – hydroxylace (VII, IX, X, protrombin, protein C) • - vápník, chelatační látky – citrát, EDTA •vytvoření krevní sraženiny •fibrinolýza Zánět •Vazokonstrikce a agregace trombocytů •endotel normálně brání hemostáze sekrecí inhibitorů agregace destiček a koagulace • - produkce NO, prostacyklinu, trombomodulinu, heparansulfátu • • • • • • • • • •Koagulace a fibrinolýza • DA3C10FFU3 DA3C10FFU5 DA3C10FFU2 Zánět • Primární hemostáza •adheze tro - vazba receptoru GPIb-IX na von Willebrandův faktor (vWF) exprimovaný na odkrytém subendotelu + adheze na kolagen (GPVI) • •aktivace – změna tvaru tro • •agregace tro - receptor GPIIb-IIIa, vazba fibrinogenu, spojování aktivovaných tro • •uvolnění mediátorů z granul • - ADP, serotonin – aktivace dalších • - PDGF – stimulace hladkých sval. b. a podpora reparace tkáně • - TXA2 – vazokonstrikce, stimulace agregace tro • - PGI2 z endotelu, vazodilatace, inhibice degranulace • Zánět • Primární hemostáza •Adheze, aktivace, agregace tro a uvolnění mediátorů z granul • PlateletAdhesionActiviationAggregation Zánět •Sekundární hemostáza -2 typy aktivace: •vnitřní cesta - po kontaktu faktorů XII a XI s negativně nabitým povrchem (kolagen v subendoteliální vrstvě cév) •vnější cesta - tkáňový faktor uvolněný z poškozené tkáně funguje jako kofaktor faktoru VII - • • • • • I fibrinogen VIII AHF A (antihemofilní faktor) II protrombin* IX Christmas (AHF B)* III tkáňový tromboplastin X Stuart* IV vápník XI AHF C; PTA (plasma tromboplastin antecendent) V proakcelerin XII Hageman VII prokonvertin * XIII fibrin stabilizující * vitamin K dependentní faktory Aktivní srážecí faktory jsou serinové proteinázy, kromě fibrinu Koagulační faktory Zánět •Sekundární hemostáza - • • • • • DA3C10FF2 Zánět •Fibrinolytický systém •plazmin – cirkuluje jako neaktivní proenzym plazminogen -volný plazmin inhibován α2- antiplazminem •aktivace plazminogenu pomocí tPA (endotel. b.) a urokinázy (uPA, epitel. b.) •degradace fibrinu na degradační produkty •aktivita tPA inhibována PAI - • • • • • Zánět •Fibrinolytický systém - • • • • • FibrinolyticDysfunction Zánět •Ukončení akutního zánětu •resorpce (vstřebání, rezoluce) zánětu - návrat k normální struktuře a funkci • •reparace - výsledkem je tvorba jizvy –vrůstání vaskulární tkáně z okolí = tvorba granulační tkáně –časem zmizí vaskulární tkáň = vznik avaskulární fibrózy jizva Zánět •Fagocytóza –pohlcování, usmrcení a rozložení MO -přirozená imunita -fagocytující buňky – makrofágy, dendritické b. -identifikace „nebezpečných vzorů“ díky membr. receptorům -prostupují do místa poranění díky chemotaxi -tvorba cytokinů – modulují komplexní obranný zánět Zánět •Fagocytóza – 4 fáze: •aktivní pohyb f. b. •vazba částice na fagocytové receptory •endocytóza částic s tvorbou fagocyt. vakuoly (fagosomu) •degranulace, splynutí fagosomu s lysosomem, usmrcení baktericidními mechanizmy • • fagocytoza uprav Zánět •Fagocytóza – 4 fáze: • • 142124 Zánět •Peristatická hyperemie -překrvení, dilatace kapilár bez příslušného otevření arteriol -tok krve se zpomalí až zastaví (peristáza) a ery vyplňují celou kapiláru, rozšiřují se štěrbiny mezi endoteliemi a jimi proniká extravaskulárně tekutina s bílkovinami (exsudace) a krevní buňky (infiltrace) -vazodilatční metabolity CO2, histamin, H+, K+, laktát, ADP Zánět obr17 Krejsek et al., 2004 Zánět •http://www.youtube.com/watch?v=suCKm97yvyk •http://www.youtube.com/watch?v=YVLhLvnSTcA&feature=related 5:00 • •Bílkoviny akutní fáze •sérový amyloid A (SAA) - transport odpadních látek vznikajících během zánětu •CRP - bílkovina, která hraje úlohu opsoninu, u akutní bakteriální infekce (nad 60 mg/l) a u virové (pod 40 mg/l) •haptoglobin - bílkovina, kt. snižuje tvorbu a dostupnost reaktivních forem kyslíku •transferin - transportní bílkovina pro Fe (negat. reaktant a. f.) Zánět •Diagnostické testy •měření tělesné teploty •stanovení sedimentace krevních ery •určení počtu leu ( ale i ) •určení diferenciálního krevního obrazu v periferní krvi •elektroforetická analýza séra •určení kvality α1 (α1-antitrypsin) a α2 globulinů (haptoglobin, ceruloplazmin) •stanovení hladiny CRP v séru nebo plazmě •určení vybraných bílkovin akutní fáze •stanovení hladiny cytokinů a solubilních forem receptorů pro cytokiny a adhezní molekuly • • • Šipka nahoru: Zánět •Autoimunitní imunopatologické reakce •poškozování b., tkání a orgánů člověka…až smrt •daň za mimořádnou efektivitu a imunobiologický potenciál specifické imunity •genetická predispozice (systém HLA) •antigenní fragment (10 až 20AA) rozpoznán T lymf – podobnost cizích a vlastních struktur – reakce na vlastní antigenní podněty •regulace tlumivými T lymf, b. přirozené imunity • • Zánět •Autoimunitní imunopatologické nemoci •Revmatoidní artritida • •Diabetes mellitus typ I. • •Střevní záněty – Crohnova choroba, ulcerózní kolitida • •Parotitická orchitida • •Myasthenia gravis • • Inflammation Imunodeficience •imunopatologické stavy, u nichž je snížena celková reaktivita organismu na antigenní a jiné podněty, vyvolávající specifickou nebo nespecifickou imunitní reakci •klinický projev - zvýšená náchylnost k infekcím • •vrozené (primární) – vzácnější, ale závažnější až život ohrožující •získané (sekundární) – časté, ale většinou méně závažné (s výjimkou AIDS a získané agranulocytózy) • •defekty specifické imunity – poruchy T lymf a B lymf (porucha tvorby protilátek) •defekty nespecifické imunity – poruchy fagocytózy, komplementu, NK b. •imunodeficity sdružené s jinými vrozenými syndromy (př. Wiskott-Aldrichův syndrom - GR onemocnění vázané na X-chromozom. Příčinou je porucha membránového glykoproteinu na povrchu T b. i trom, kt. jsou zvýšeně vychytávány ve slezině). • AIDS •Acquired Immune Deficiency Syndrome (tj. syndrom získaného imunodeficitu). •způsobuje retrovirus zvaný HIV – Human Immunodeficiency Virus, tedy virus způsobující ztrátu obranyschopnosti u člověka •virus napadá zejména CD4+ T lymf a makrofágy, množí se v nich, zabíjí je, čímž výrazně snižuje jejich množství v těle nakaženého člověka. Pokles počtu těchto bílých krvinek, důležitých pro správné fungování obranyschopnosti lidského organismu, vede k selhávání imunity. • •přenos horizontální – nechráněný pohlavní styk, krevní deriváty, parenterální aplikace drog infikovanou jehlou •přenos vertikální – z matky na dítě (transplacentárě i perinatálně) • •klinické příznaky - horečka a zduření uzlin, protilátky proti HIV se tvoří nejdříve za 1–3 měsíce, jejich pozitivita je jediný projev až u 70 % nakažených. Toto stadium symptomatické chronické infekce odezní. K propuknutí stádia AIDS může dojít po měsících až desítkách let. Tělesná teplota •Termoregulace •centrum v hypotalamu - funguje jako termostat - monitoruje teplotu a akceleruje buď tepelné ztráty nebo naopak produkci tepla •hypotalamus ztrácí schopnost termoregulace při t méně než 34,5 °C • •Termoreceptory •periferní termoreceptory – povrchové (v kůži) a hluboké (v míše, břišní dutině a kolem velkých cév) •centrální termoreceptory v hypotalamu - teplota uvnitř těla • • • • • • • • • Tělesná teplota •Termoregulace • • • • • • • • • Tělesná teplota •průměrná fyziologická teplota – od 35,8 °C po 37,3 °C - tato teplota zaručuje správné fungování všech tělesných orgánů a reakcí, které v nich probíhají • •tvorba tepla (játra a svaly): MTB, vnější prostředí •ztráta tepla: –odpařováním (evaporace) potu (Na+, K+, Cl-, močovina, laktát) z povrchu těla dochází k ochlazení organismu (i tekutina z plic a sliznic) –vedení (kondukce) –proudění (konvekce) –vyzařování (radiace) – infračervené záření • Tělesná teplota •svalová aktivita při práci zvyšuje tvorbu tepla •zvýšená aktivita potních žláz snižuje teplotu těla •hladké svaly ve stěnách kožních arteriol se: –dilatují - vedení teplé krve k povrchu - ochlazení (nadprodukce tepla) –kontrahují - bránění ztrátám tepla (chladné okolní prostředí) •metabolická tvorba tepla se může zvýšit produkcí hormonů štítné žlázy (tyroxin) a dřeně nadledvin (katecholaminy – zvyšují mobilizaci a využití MK) • • • Tělesná teplota •Měření tělesné teploty •teploměr - do podpaždí, do úst (u nemluvňat - infračerveného senzoru či laserového odrazu, a nebo teploměr do konečníku) •teplota tělesného jádra - sondy jako součást močového katetru, nebo sondy jícnové, teplota ušního bubínku • •zvýšení tělesné teploty - více než 37 °C –přehřátí (hypertermie), úžeh a úpal – nadměrný pobyt na slunci –obranná reakce IS na infekci organismu - nesrážet teplotu (zvýšení teploty urychluje migraci b., jejich dělení a podporuje produkci protilátek) • Tělesná teplota •horečka - více než 38 °C –je vyvolávána exogenními (složky těl bakterií) a endogenními (interleukiny a jiné cytokiny z makrofágů) pyrogeny, které prostřednictvím prostaglandinu PGE2 spouštějí v hypotalamu horečnaté reakce –srážení teploty až nad 38 °C (studené zábaly, medikamenty) –termoregulace nastavena na vyšší stupeň - na začátku tělo chladné (dostaví se mj. svalový třes: zimnice, třesavka), když horečka klesne na normální náležitou hodnotu, je tělo relativně příliš horké (nastává vazodilatace a silné pocení) Tělesná teplota •podchlazení - nechtěný pokles teploty tělesného jádra pod 35,5 °C –při traumatickém šoku (po ztrátě krve omezen průtok krve tkáněmi) –u lidí s poruchou vyšší nervové činnosti (alkohol, drogy, onemocnění) a u děti, kteří nejsou schopni ukrýt se před chladem - omrzliny –nehody (zával lavinou a tonutí v chladných vodách) - smrt při tomto typu podchlazení nastává zástavou oběhu Tělesná teplota •podchlazení - pokles teploty tělesného jádra pod 35,5 °C –léčba - ohřátí tělesného jádra (kardiochirurgie, ARO) –první pomoc - resuscitace oběhu stlačováním hrudníku a dýchání z úst do úst (pokud nemá dechovou aktivitu, nepohybuje se a je v bezvědomí) •snížení tělesné teploty léčebné - používá se ve vážných situacích, kdy je nutno utlumit metabolizmus mozku tak, aby při snížené dodávce kyslíku bylo omezeno jeho poškození (operace srdce, náhlá zástava oběhu). • • • Bolest •subjektivní nepříjemný pocit zprostředkovaný aferentním nervovým systémem a mozkovou kůrou, související s možným nebo aktuálním poškozením tkáně •aktivace sympatiku, parasympatiku, motorických reakcí • •nocicepce (vznik a přenos signálu o bolesti) je neurohumorální proces zahrnující vznik bolesti podrážděním nociceptorů, její vedení nervovými vlákny do mozku a její následné zpracování CNS •Klinika: numerická stupnice – koreluje s analogovou stupnicí 0 (bez bolesti) až 10 (nesnesitelná bolest) • Bolest •Prostaglandiny • • • • • • • • • • • •Paracetamolum, ibuprofenum, kys. acetylsalicylová http://www.wikiskripta.eu/images/thumb/6/6a/Metabolismus_a_%C3%BA%C4%8Dinky_eikosanoid%C5%AF.png/50 0px-Metabolismus_a_%C3%BA%C4%8Dinky_eikosanoid%C5%AF.png Bolest •Akutní •trvání sekundy až týdny, maximálně však do tří měsíců •vznik úrazovým mechanismem, operačním výkonem, chorobou •působí jako silný stresor a vyvolává vyplavení katecholaminů, stresových hormonů; katabolismus a pokles imunity. •je doprovázena vegetativními příznaky jako jsou: tachykardie, tachypnoe, mydriáza, pocení, retence moči, zpomalení peristaltiky, hyperglykémie. Bolest •Chronická •trvá déle než 3 měsíce a přetrvává i po odstranění vyvolávajícího podnětu nebo zhojení tkáňového poškození •zhoršuje kvalitu života, vede k fyzickému a psychickému strádání • •povrchová bolest •ostrá, dobře lokalizovatelná • •hluboká somatická a viscerální bolest •tupý charakter, delší trvání, rozsah je špatně difúzní, špatně ohraničitelný (přenesená bolest), je patrná vegetativní reakce • • •náhlý život ohrožující stav poruchy perfuze tkání, která může vést k orgánovým změnám • •perfuze tkání má složku nutritivní a složku cirkulační • •nutritivní složka: dodávka O2 a živin buňkám a odvod CO2 a metabolitů • •cirkulační složka: udržení perfuze je nezbytné pro distribuci srdečního výdeje mezi jednotlivé orgány a pro udržení arteriálního krevního tlaku Šok •na jedné straně je třeba zajistit výživu tkání (vazodilatace), na druhou stranu udržet arteriální tlak (vazokonstrikce) • •v šoku převáží potřeba výživy tkání a dojde k vazodilataci a hypotenzi • •vazodilatační šok - s dalšími faktory může způsobit poškození životně důležitých orgánů - MODS (syndrom multiorgánové dysfunkce) • • Šok •Příčiny šoku •stavy způsobující snížení srdečního výdeje – hypovolemie, srdeční selhání •generalizovaná vazodilatace – anafylaxe, sepse, neurogenní příčina • •Charakteristické příznaky šoku •náhlá arteriální hypotenze (systolický tlak pod 100 mmHg) •aktivace sympatoadrenálního systému vyvolaná snížením tlaku •laktátová acidóza z přechodu na anaerobní MTB •snížení srdečního indexu (MSV/povrch těla) pod 1,8 • • Šok •Patogeneze šoku •tři na sebe navazující fáze: • 1.fáze kompenzace 2. 2.fáze dekompenzace 3. 3.ireverzibilní fáze • • • Šok •Fáze kompenzace •snahou udržet dostatečnou perfuzi vitálně důležitých tkání na úkor hypoperfuze ostatních tkání •centralizace oběhu •aktivace sympatoadrenálního systému podmíněná hypotenzí •vyplavení katecholaminů (adrenalin, noradrenalin) vede k redistribuci krve: •vitálně důležité tkáně (mozek, myokard, nadledviny, bránice, a. hepatica) – vazodilatace (účinek adrenalinu na β-receptory), a tím zvýšení perfuze a zásobení těchto orgánů krví •méně významné tkáně (kůže, kosterní svaly, plíce, střevo, pankreas, ledviny, slezina) – vazokonstrikce (účinek noradrenalinu a adrenalinu na α-receptory), tím snížení perfuze a vznik ischemické hypoxie těchto tkání • • Šok •Fáze kompenzace •Krevní objem se z větší části přesune do vitálně důležitých tkání, arteriální tlak je v této fázi normální nebo ustáleně snížený •dalším účinkem katecholaminů je zrychlení dýchání, zvýšení srdeční frekvence a síly kontrakce myokardu •autoinfuze – poklesem tlaku v počátečních fázích šoku dojde k nasátí tekutiny z intersticia do cév •autotransfuze – kontrakce cév v kapacitní části řečiště (zejména játra, slezina a hrudní oblast) vede k přesunu krevních zásob z těchto orgánů do aktivního oběhu • • Šok •Fáze dekompenzace •dochází k vazodilataci v hypoperfundovaných tkáních •hypoperfuze v „méně významných tkáních“ vede k jejich hypoxickému poškození, klesá tenze O2 a pH, zvyšuje se tenze CO2 •relaxace hladké svaloviny cév a k vazodilatace v prekapilární oblasti, postkapilární rezistenční cévy zůstávají kontrahované •změna ischemické hypoxie ve stagnační •prostupu tekutiny extravaskulárně → prohloubení hypovolemie •snížení objemu tekutiny v „centralizovaném oběhu“ → prohloubení hypotenze •uvolnění metabolitů a enzymů z poškozených buněk •hypoxicko-reperfuzní poškození ischemizovaných tkání (zvýšená exprese enzymu xanthin-oxidázy vede ke zvýšené tvorbě kyslíkových radikálů) •uvolňování tkáňového faktoru z poškozených tkání – vznik DIC Šok •Ireverzibilní fáze •změny jsou nekompenzované a nekompenzovatelné, dochází k trvalému poškození orgánů až smrti • • Šok •Dělení šoku •Podle patogeneze •hypovolemický • •kardiogenní • •obstrukční • •distribuční (periferní, vazodilatační) –septický –anafylaktický –neurogenní –endokrinní • – • • Šok Podle příčiny •hypovolemický –hemorhagický –traumatický –popáleninový –dehydratační •kardiogenní •anafylaktický •septický •neurogenní Anafylaktický šok •akutní, velmi závažná alergická reakce, která ohrožuje život pacienta •klinický projev - těžká celková porucha oběhu (vazodilatace a zvýšení permeability kapilár) - selhání oběhu = šok distribuční) a obstrukcí dýchacích cest (bronchospasmem) •příznaky: kardiovaskulární (arytmie, hypotenze), kožní (edém, erytém), gastrointestinální (průjem, zvracení), respirační (dušnost, spastické fenomény) nebo porucha vědomí •reakce je způsobena průnikem alergenu do krevního oběhu senzibilizovaného člověka, následovaného systémovou reakcí s degranulací bazofilů a žírných buněk (alergen se váže na IgE vázané na povrch mastocytů a bazofilů a způsobí jejich degranulaci). Uvolní se velké množství mediátorů zánětu, které způsobí zvýšenou permeabilitu kapilár, snížení krevního tlaku a další projevy Anafylaktický šok •Etiologie •Potraviny – lískový a vlašský ořech, arašídy, mák, krevety, krabí maso, tropické ovoce, celer, vejce, námahou indukovaná anafylaxe (izolovaná fyzická zátěž nebo zátěž v kombinaci s potravinovými alergeny s nejasným mechanizmem) •farmaka – β-laktamová ATB, streptokináza, fluorescein (oční lekářství), kontrastní RTG látka, inzulin, ASA •hmyz – včela, vosa (obecně jed blanokřídlého hmyzu) •latex •očkovací látky – tetanus, kvasinky, kanamycin, streptomycin, vaječná bílkovina Anafylaktický šok •Laboratorních a klinické testy •Prick testy - kožním testem detekujeme přecitlivělost I. typu. -malé množství alergenu vpravíme do epidermis (vpich, kapičky) -pokud se v ní nachází senzibilizované mastocyty (mastocyty, které mají na svém povrchu navázány alergen-specifické IgE), alergen přemostí protilátky na jejich povrchu a přes Fc receptory vyvolá degranulaci a uvolnění histaminu a jiných mediátorů -následkem je vazodilatace, vedoucí ke tkáňovému otoku (15 - 20min), který měříme (průměr pupene) •Test se provádí současně s pozitivní (látka, na kterou mají všichni pozitivní reakci) a negativní (zda nedochází k reakci na roztok, ve kterém je alergen naředěn) kontrolou. •Před kožními testy je třeba vysadit antihistaminika. Anafylaktický šok •Laboratorních a klinické testy •ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) -metoda, která využívá tvorby komplexu antigen-protilátka. -antigen je vázán na imunosorbent -přidá se vyšetřované sérum s protilátkami, které se na antigen naváží -protilátku poté zviditelňujeme sekundární protilátkou s navázaným enzymem (např. ALP) -po přidání enzymového substrátu doje k barevné reakci, kterou hodnotíme (kvalitativně i kvantitativně) -ELISU můžeme využít jak k detekci protilátek, tak antigenu Anafylaktický šok •Laboratorních a klinické testy •Testy IgE -protilátky ze třídy IgE lze stanovit metodou imunoCAP -je založena na reakci antigenu s protilátkou, kdy antigen je navázán na adsorbent -po přidání séra pacienta reaguje s přítomnými protilátkami. -vzniklý komplex je detekován pomocí protilátky proti IgE, kterou zviditelníme enzymovou reakcí • •koncentrace IgG a IgE jsou o mnoho řádů odlišné, z toho plyne nutnost použít odlišné technologie Anafylaktický šok •Jaké jsou základní postupy při první pomoci při anafylaxi? •zajištění životně důležitých funkcí – průchodnost dýchacích cest, v případě potřeby nepřímá srdeční masáž, horizontální poloha •pokud možno přerušíme další průnik antigenu do těla •žilní přístup •adrenalin – 1:1000 i.m. (s.c.) v dávce 0,01 mg/kg (lze opakovat po 10–15 minutách, maximální dávka 1 ml = 1000µg) •lékem volby je adrenalin – pozitivně inotropní (síla kontrakce) a chronotropní (frekvence) účinek, vazokonstrikce a zvýšení systolického krevního tlaku, bronchodilatace •volumoterapie • Anafylaktický šok •Hyposenzibilizace •po dobu několika let (3–5) je pacientovi podkožně aplikován alergen v postupně se zvyšujících dávkách •mechanismus - stimulace TH1 odpovědi a potlačení TH2 reakce, blokáda tvorby IgE protilátek ve prospěch tvorby IgG • Stres •stress = napětí, namáhání, tlak •funkční stav živého organismu, kdy je tento organismus vystaven mimořádným podmínkám (stresorům), a jeho následné obranné reakce, které mají za cíl zachování homeostázy a zabránit poškození nebo smrti organismu •užitečný, je-li krátkodobý. Vyžaduje následný odpočinek pro regeneraci a pro doplnění energetických zásob. Stres •eustres – pozitivní zátěž, kt. v přiměřené míře stimuluje jedince k vyšším anebo lepším výkonům. •distres – nadměrná zátěž, kt. může jedince poškodit a vyvolat onemocnění či dokonce smrt • •Léčba •snahou o odstranění jeho příčin, pomocné léky a potravní doplňky •fyzické cvičení, různé relaxační techniky, meditace atd. •copingové strategie (coping = reakce na stres + způsob zvládání stresu) • Stres •Stresory •fyzikální faktory - prudké světlo, nadměrný hluk, nízká nebo vysoká teplota •psychické faktory - zodpovědnost (nezaplacené účty, nedostatek peněz), práce nebo škola (zkoušky, dopravní špička, termíny úkolů), frustrace, nesplněná očekávání, věk •sociální faktory - osobní vztahy (konflikt, nevěra, zklamání, týrání), životní styl (přejídání, nezdravé složení stravy, kouření, nadměrné pití alkoholu, nedostatek spánku) •traumatické faktory - události (narození dítěte, úmrtí, únos, znásilnění, válka, setkání, sňatek, rozvod, stěhování, chronické onemocnění, ztráta zaměstnání, ztráta životní role) •dětské faktory - vystavení stresu v raném věku může trvale zvýšit odpověď na stres, např. u týraných a zneužívaných dětí, školní zátěž, alkoholismus rodičů, přílišná náročnost rodičů • Stres •Obranné reakce •vytěsnění - vyloučení bolestivých impulzů či vzpomínek z vědomí •racionalizace - jde o přidělení logických či sociálně žádoucích motivů činnostem, aby se zdálo, že jednáme racionálně. Jsou to defacto výmluvy, "přijatelné" důvody namísto skutečných. •reaktivní formace - vyjádření opačného motivu. např. matka trpící pocitem viny, že své dítě nechtěla, je pak přehnaně rozmazluje a ochraňuje Stres •Obranné reakce •projekce - připisování vlastních nežádoucích vlastností jiným v přehnané míře •intelektualizace - pokus o získání emočního odstupu od stresové situace užitím abstraktních intelektuálních výrazů (lékaři) •popření - popření existence nepříjemné vnější reality. Např. rodiče smrtelně nemocného dítěte si odmítají připustit takovou diagnózu •sublimace - neboli přesunutí. Potřeba, kterou nelze uspokojit je zaměřena na náhradní cíl. Náhradní činnosti pomáhají snižovat napětí, např. hostilní (nepřátelské) impulzy mohou být vybity v přijatelné formě v kolektivních sportech, erotické napětí zmírněno tvorbou (hudba, poezie, umění), atd. • Stres •Psychické reakce na stres •přizpůsobení, úzkost a deprese • •Fyzické reakce na stres •mozek - vyhodnocuje zátěž, řídí chování a vyvolává v těle fyziologické reakce umožňující krátkodobě aktivovat rezervy pro útěk nebo boj •stresová odpověď aktivuje sympatoadrenální osu: •nervové řízení - stimuluje se činnost sympatiku, tj. jedné ze složek vegetativního nervstva, které neovládáme svojí vůlí •neuromediátorem, tedy látkou, která přenáší nervové impulzy sympatiku na výkonné orgány, je noradrenalin (norepinefrin) •hormonální řízení - mozek aktivuje osu hypothalamus – hypofýza – nadledviny Stres •Fyzické reakce na stres •hypothalamus - kontroluje i hladinu různých hormonů v krvi •hypofýza - vyplavení hormonů přímo ovlivňujících činnost jiných žláz s vnitřní sekrecí •dřeň nadledvin uvolní do krve adrenalin (epinefrin), který je strukturálně podobný noradrenalinu a má i podobné (i když ne úplně stejné) účinky. •kůra (cortex) nadledvin produkuje steroidní hormony, tzv. glukokortikoidy (kortizol a kortizon), které hrají důležitou roli v regulaci MTB. •adrenalin a glukokortikoidy = tzv. stresové hormony •zvýšená činnost sympatiku a stresové hormony ovlivní činnost většiny orgánů v těle Stres •Fyzické reakce na stres •reakce typu „útěk nebo boj“- potřeba dodat živiny a energii do svalů a dalších orgánů, které mají podat zvýšený výkon (zvyšuje se jejich prokrvení, a naopak se odvádí krev např. z trávicího ústrojí a omezuje se jeho činnost) •stres stimuluje i srdeční činnost a zvyšuje krevní tlak •uvolnění E zásob - odbouráváním glykogenu (do krve glukóza), lipidy •