Kontrola buněčného cyklu.
Nádorová transformace buňky.
Interakce nádoru a organismu
Metastazování.
§ Nádor je patologický stav (nemoc) v důsledku porušené kontroly buněčného dělení
- příčinou porušené regulace je genetická změna nejčastěji 1 somatické (ale i germinativní) buňky
- buňky vycházej ící z patologického klonu se nekontrolovane množí (různě rychle) a posléze event. šíří i na další sekundární místa (metastázy)
§ podle rychlosti proliferace rozlišujeme nádory
E benigní -většinou rostou jen v místě vzniku, nejsou agresivní, zachovávají si diferenciaci E maligní -rostou rychle, invazivně a šíří se na další místa, nediferencované
§ Všechny nádory jsou důsledkem genetické poruchy, a to klíčových genů kontroly buněčného cyklu
§ (proto)onkogenů -normálně podporují dělení a růst buněk, pokud mutovaný dělení je nekontrolované
§ supresorových genů -normálně kontrolovane potlačují dělení, pokud mutovaný, umožňují nekontrolované dělení
§ DNA reparačních genů -normálně opravují DNAopravitelné změny, pokud mutovaný neopravená změna může být přenesena do dceři nných bb.
- pouze některé j sou ovšem zároveň dědičné (tzv. familiární) = mutace v germinativní buňce
- většina nádorů jsou náhodné, tzv. sporadické = mutace v somatické buňce
2
Nádory
§  Genet ická změna může vzniknout
- chybou při DNA replikaci a dělení buňky
- působením zevních faktorů (karcinogénu)
§ fyzikálních -např. UVa ionizující záření
§ chemických -organické látky, toxiny, těžké kovy
§ biologických -některé RNA a DNA viry
§   Nádor zpravidla původně vychází z mutací 1 buňky (monoklonální)
- proces nádorové transformace j e ovšem vícestupňový (tj. postupná kumulace několika mutací), takže se postupně stává geneticky heterogenní
§ nádor přechází ze stadia prekancerózy, přes benigní až k malignímu
§   Histologický -tj. podle toho z jaké tkáně pochází - rozlišujeme 3 sk.
- epiteliální
§ kůže, sliznice, výstelky vývodů
E  papilom, adenom (b.), karcinom (m.)
- mesenchnymální
§ pojivo, endotel, sval. tkáň, hematopoetickáa lymfatická tkáň, kosti
E  fibrom, hemangiom, myom(b.), sarkom, lymfom, leukémie (m.), .....
- neuroektodermové
§ CNSa periferní nervy, pigmentové névy
E  astrocytom, gliom, blastom, neurinom, melanom
Které geny jsou změněny během
kancerogeneze?
§ Nádor není monogenní onemocnění.
§ Odhaduje se, že pro vývoj nádoru je nezbytných 4-7 událostí (zásahů).
§ Konkrétních genů, které mohou být během kancerogeneze změněny, jsou desítky.
§ Obecně existuje šest základních vlastností plně maligního nádoru:
4
Sest získaných vlastností maligního
nádoru
Získaná schopnost
1. Soběstačnost v produkci růstových signálů
2. Necitlivost k signálům zastavujícím b.c.
3. Poškození apoptózy
4. Neomezený replikační potenciál
5. Posílení angiogeneze
6. Tvorba metastáz
Příklad
aktivace H-ras
ztráta RB produkce IGF aktivace telomerázy
produkce VEGF inaktivace E-cadherinu
neaktivní receptor růstového faktoru
růstový faktor
i
aktivovaný receptor pro růstový faktor
gen potřebný pro množení buňky
neaktivní receptor růstového faktoru
množeni buněk v nepřítomnosti růstového faktoru
(A)    NORMÁLNÍ KLIDOVÁ BUŇKA
{B)  NORMÁLNI MN02ÍCI SE BUŇKA
<C) MN02ÍCI SE RAKOVINNÁ BUŇKA
6
Vývoj rakovi ny j e post upný proces
kumulace změn
500
<D 100
CD
E
m O
50
O Q.
<D O
c
0> "O
'o c
c c
10
0.5
0.1
20
Prostate * Stomach Skin Rectum Pancreas
Esophagus
J_I_L
30 40       50     60   70 80
Age (years)
500
c
0
= 400
E i_
o>
Q.
■£ 300
o>
^ 200
0) "a
1 100
<
0
0       20     40     60      80 100 Years of age
7
buněčný cyklus (4 fáze)
- cyklická souhra reakcí zaj išt'uj ících rust buňky (G1 -fáze), DNA replikaci (Sfáze), G2 a mitózu (M-fáze)
b. cyklus probíhá při
- bezchybném provedení jednotlivých kroků
§ správnost reakcí je kontrolována ve 3 kontrolních bodech
E  v G1 -fázi - po skončení
předcházej ící M-fáze E  v G2-fázi -po skončení replikace E  v M-fázi - metafáze
- dostatku energet ických subst rát ů
- dostatku zevních (mitogenních) stimulů
§ růstové faktory
přirozeně je inhibován (bb. vG,-fázi)
- kontaktní inhibicí
- produkty supresorových genů
§ inhibitory cdc (např. p21)
- nedostatkem růstových faktorů
porucha regulace -> nádorové bujení
Jednotlivé fáze buněčného cyklu
GO-fáze	klidová fáze buněčného cyklu, ve které buňka plnísvé základní funkce a udržuje bazálni metabolizmus
G1 -fáze	interval mezi ukončením mitózy a začátkem syntézy DNA - intenzivní syntéza všech typů RNA v jádře, v cytoplazmě probíhá proteosyntéza a buňka roste (délka G1-fáze obvykle určuje délku celého b. cyklu)
S-fáze	v jádře probíhá replikace DNA a v cytoplazmě jsou syntetizovány histony; po ukončení S-fáze buněčné jádro obsahuje dvojnásobné m nožství DNA
G2-fáze	interval mezi koncem syntézy DNA a začátkem mitózy, je typický dalším růstem buňky, proteosyntézou, přičemž ve zvýšené míře je syntetizován tubulin a další proteiny sloužící k výstavbě mitotického aparátu; v G2-fázi cyklu probíhá kontrola ukončení DNA replikace před vstupem do mitózy
M-fáze	proces mitotického dělení sestává z řady na sebe navazujících změn (6 fází), z nichž prvních pět (profáze, prometafáze, metafáze, anafáze, telofáze) představuje dělení jádra; šestou fází je vlastní rozdělení buňky (cytokineze)
9
Kontrolní body b. cyklu / mitóza
je veškerá DNA replikována?
je příznivé prostředí?
je buňka dostatečně velká?
- jsou všechny chromozomy spojeny ve vřeténku?
- je buňka dostatečně velká?
- je prostředí příznivé?
Interphase
Prophase
Prometaphase h
Metaphase
Anaphase
Telophase
Cytokinesis     ,*H m>\\<
46 Chromosomes
Chromosomes doubled to 92
Nucleus dissolves and microtubules attach to centromeres
Chromosomes align at middle of cell
Separated chromosomes pulled apart
Microtubules disappear cell division begins
Two daughter cells formed each with 46 chromosomes
10
§ (A) produkty (proto)onkogenů
- cykliny
- cykl i n-dependent ní prot ei nki názy (cdk)
- růstové faktory
- receptory růstových faktorů
- G-proteiny
- membránové tyrozi nki názy (např. abl)
- cytopiasmatické signální proteiny (např. Raf)
- transkripční faktory (např. jun, fos, myc)
§ (B) produkty supresorových genů
- Rb
- p53
- p21
§ (C) produkty genů kódujících DNA reparační enzymy
- mismatch reparace
- excisní reparace
- homol ogní rekombinace
11
§ (1) cykliny
- 8 typů-A, B, C, D, E, F, G, H
- specifické pto jednotlivé fáze cyklu
§ např. Cdk2 + cyklin E v G1 fázi
§ (2) cdk (cyclin-dependent kinases)
- 9typů-cdk1 -cdk9
§ pouze komplex cdk scyklinem je aktivní
§ fosforyluj í seriny a threoniny cílových proteinů a aktivují je
E např. Rb-protein    iniciace DNA replikace
§ součástí komplexů cyklin/cdc jsou inhibitory cdc (např. p21), teprve jej ich proteolýza umožňuje aktivitu komplexu
- zatímco hladina cdk zůstává během cyklu v podstatě konstantní, exprese cyklinů se liší
§ je striktně kontrolována podle potřeb okolní tkáně!!!
cyctindependent kinase (Cdk)
12
cdCn fosforyluje chemické posly zahajující mitózu
M-cyclin se váže na cdc za tvorby cdq^
kone. M-cyclin u roste
ooa M-cyclin destruován ob0
"hni t ó z a "signal
cdc inaktivní
cdc inaktivní
syntéza signal
koncentrace S-cyclinu roste
,/s-cyclin se váže na
cdc za tvorby cdCj
13
S-cyclin && destruován
dcds fosforyluje chmické posly, které aktivují DNA replikaci
§ (3) růstové faktory
- působí ve velmi malých koncentracích, většinou parakrinně, tkáňově specificky
§ např. TGF-6, PDGF, EGF, VEGF, ...
§ (4) receptory růstových faktorů
- tyrosinkinzázová aktivita -» aktivace dalších kináz (MAPK-Mitogen Activated Protein Kinase) a transkripce genů
§ geny "časné" odpovědi (cca 15 min) = (5) transkripční faktory
E např. proteiny f os, jun a myc (produkty protoonkogenů f os, jun a myc)
§ geny " pozdní" odpovědi (cca 1 hod) -cykliny (cyklin D)
E jejich exprese stimulována pomocí "časných" proteinů fos, jun, myc aj.
Growth factor
Growth factor receptor
Extracellular
14
§ (6) cyt opl asmat icke Tyr- (Sfc, Abl, ..) a Ser/Thr-kinäzy (Raf) a CTP-äzy (Ras)
EXTRACELLULAR SPACE
CYTOSOL
^ Receptor binds growth factor
0 Receptor autophosphorylar.es tyrosine residue
Q Phosphorylaled receptor recruits exchange factors that stimulate GDP-GTP exchange on Ras
£ Ras activates cacade of mitogen-activated protein kinases
Q Transcription factors are phosphorylated and bind to specific DNA sites, activating gene transcription
Q Ser/Thr kinase activation cascade
MAPKKK ^^~\\
<e.g.Raf)   ' <7
Other effectors
MAPKK
MAPK
TT*
15
' Transcription -5ATP 7 • factor A/X
^^^^
Specific NUCLEUS 9ene
transcription.
1
Wí
Growth factor Receptor tyrosine kinase
Other effectors
TIAMI
PI3K
Rae
PDK1
(P) +
Akt
4
Cytoskeletal organization
Survival
Ras effector pathways
BRAF
A RAI". RAF1
___y
I
(PK -v
T™)
Proliferation
RALGDS RGU RGL2		PLCe	
	1		
Rai		PKC	
			
PLD			
	i		r
Vesicle trafficking		Calcium signalling	
Nature Reviews | Cancer
16
§ kódují inhibiční proteiny zastavující b. cyklus
- (1) Rb protein (ch. 13q14)
§ hl. negativní regulátor b. cyklu, řídí přechod z G1- do S-fáze, aktivita řízena de-/fosforylací (pomocí cdk4/6 + cyklin D)
§ mutace Rb (nejč. mikrodelece) vedou ke vzniku retinoblastomu (nádor sítnice)
- (2) p53 protein (ch. 17p13)
§ "strážce genomu" -kontrola cyklu v G1 a G2 kontrolních bodech
§ při poškození DNA se zvyšuje exprese p53
§ funguj e j ako transkripciu' faktor genů reparace DNA a apoptózy
- 0)p21
§ hl. cílový gen p53 = inhibitor Gdk-zastavení cyklu v G1 fázi inhibicí Gdk2/cyklin E komplexu
- (4) BRCA1 a BRCA2
§ součást detekčního systému DNA poškození
§ mutace v supresorových genech jsou podkladem dědičných typů rakovin
- často názvy podle typu nádoru, který vzniká při jejich mutací, např.
§ Rb (retinoblastom)
§ WT (Wilmsův tumor)
§ NF1 a NF2 (neurofibromatóza)
§ APC (adenomatózní polypóza coli)
§ VHL (von Hippel-Lindau syndrom)
17
Rb protein (Rb/ E2FG1 checkpoint)
růstové faktory
DNA '//ffff//ff///f/j
geny nutné pro S-fázi nejsou transkribovány
Cdk-cyclin
fosforylace
R b protein
'/////
fííííii
\ \
enzymy a další proteiny Q nutné pro S-fázi
transkripce genu
(cyklin E, enzymy pro replikaci DNA,...)
mRNA translace O
18
normální chr. 13
chr. 13 s rnikrodelecí Rb lokusu
normální retinální bb.
riziko retinoblastomu
retinoblastom
mikrodelece v oblasti chr. 13q14 vedou k poruše Rb
- vrozené -familiární retinoblastom
§ pacient zdědil jednu mutovanou alelu, druhá mutace brzy v průběhu života
E ztráta vrozené heterozygosity (LOH)
- získané -sporadický retinoblastom
§ inaktivace Rb mutacemi obou alel v průběhu života
19
Vznik sporadického retinoblastomu
mechanizmem LOH
First hit: mutation of fíSrto RBx
Retinoblast with two normal copies Of RB1 on chromosome 13
RBx
DNA
synthesis
Second hit: reduplication of mutated chromosome 13
Non-disjunction at mitosis  / c
Malignant retinoblast
20
Shrnutí-nastartování b. cykl
mitogeny startují b. cyklus indukcí cyklinu D a inaktivací Rb proteinu
- průběh, cyklu je koordinován postupnou aktivací jednotí. CDKs a jejich podjednotek -cyklinu (oscilujících mezi rychlou syntézou a degradací)
- exprese cyklinu D (a do jisté míry cyklinu E) indukovaná mitogeny představuje začátek cyklu
§ cyclin D- a cyclin E-dependentní kinázy fosforylují a tak blokují Rb protein, hl. kontrolní bod prechodu G1 do S fáze
- inaktivace Rb proteinu představuje moment, kdy b. cyklus přestává být závislý na mitogenech
§ inaktivací Rb §e uvolní E2 F transkripční faktory, které st i m ulují expresi dalších cyklinu a ostatních genu nutných pro DNA syntézu
§ při poškození DNA se aktivuje p53
- stabilizací (i ubiquitin li gázy MDM2)
- fosforylací prostřednictvím
ATM (ataxiatelangiectasia mutated)
§ p53 dále zprostředkuje:
- (1) expresi inhibitorů b. cyklu (p21) -> dočasné zastavení b. cyklu v G1/ S kontrolním bodě, které umožní reparaci DNA
- (2) zvyšuj e expresi GADD 45 (Growth Ar rest and DNA Damage) -> excizní reparace DNA
- (3) pokud není oprava úspěšná, zvyšuj e expresi Bax -> apoptóza
§ mutace p53 jsou přítomny cca u 50%všech nádorů!!!
22
poškozená DNA
1
aktivace proteinkináz forsforylujících p53
apoptóza
1
DEGRADACE p53 V PROTEAZOMU
^oa, stabilní _jDř aktivní p53
aktivní p53 se váže na regulační oblast p21 genu
p21 gen
TRANSKRIPCE J TRANSLACE *
p21 mRNA
p21(Cdk inhibitor protein)
AKTIVNÍ
Gi/S-Cdk a S-Cdk
IN AKTIVNÍ
G,/S-Cdk a S-Cdk
complexy
p21
DNA reparační geny
§ (1) geny reparace chybného párování ("mismatch repair")
- -> nestabilita délky mikrosatelitových lokusů (např. HNPČC= Hereditary Non-Polypous Colon Cancer)
§ (2) geny excizní reparace
§ (3) geny homol ogní rekombinace
- hlavní dráha aktivovaná při poškození DNA (double strand break) zahrnuje: ATM (ATR)/ CHK2 (CHK1) -> p53/ MDM2 -> p21 -> "growth arrest"
§ vrozená porucha reparačních genů j e podkladem několika dědičných typu nádorových onemocnění
§ ataxia telengiectatica
§ Bloomův syndrom
§ Fanconiho anemie
§ xeroderma pigmentosum
§ Syndrom fragilního X
23
Proces nádorové transformace
jakákoliv mutace v kritickém místě DNA
E   tj. protoonkogen, supresor, reparačnígen
- chromozómové aberace
§   translokace, inzerce, delece, duplikace
- genové mutace
§   bodové mutace, délkové (ins/del)
m u t ageny/karcinogény
- fyzikální
§   UV (karcinom a basalion kůže, melanom)
§   ionizující záření a RTG záření (leukémie, št. žláza, kosti, ...)
- chemické
§   polycyklické aromatické a chlorované uhlovodíky, aromatické aminy, nitrosaminy, těžké kovy, mykotoxiny
§   některé toxické až po metabolické transformaci v organizmu, popř. při tepelném zpracování (potrava)
E   nádory GIT jako důsledek expozice karcinogenům v dietě E   nádory plic jako důsledek kouření E   alkoholická cirhóza
- biologické = inkorporace virového genomu do hostitelského, opět v kritických místech
§   DNA viry
E   herpes (EBV - lymfomy)
E   hepdnaviry (HBV- hepatocelulárníca)
E   papovaviry (papilomaviry - ca děložního čípku, hrtanu, ústní dutiny) E adnoviry §   RNA viry - retroviry
E   HIV - Kaposiho sarkom, B-lymfom E   HTLV- T-buněčná leukémie
- prekancerózy = chronická iritace tkáně zánětem
§   Baretův jícen při GER
§   ulcer= ozní kolitida a Crohnova nemoc
§ divertikulitida
Normal Cell
Second Mutation
Third Mutation
Fourth or
Later
Mutation
Malignant Cell
PHILADELPHSKÝ CHROMOZOM
před translokací
po translokací
X
ABL
DC BCR
U
#22
#9
BCR ABL
24
dar 9
Růst tumoru
§ dělení v klonu nádorových buněk: N=2n
- 2, 4, 8, 16, 32, ....
§ 10 dělení = ~1 000 bb. § 20 dělení = ~1 000 000 bb. (m=1mg) § 30 dělení = ~1 000 000 000 bb. (m=1g) § 40 dělení = m=1kg
E při 12-ti hodinovém b. cyklu za zhruba 20 dní
§ ve skutečnosti je ovšem růst nádoru mnohem pomalejší - dělení x zánik buněk
- prodlužování trvání b. cyklu
- neproliferuj ící frakce bb. (diferencované)
- zánik bb. (malnutrice, cytotox. lymfocyty)
- mechanické ztráty bb. (odlupovaní např. ve střevě)
§ podmínkou růstu je vytvoření nádorového stromatu a kapilární sítě (angiogeneze)
- pak převažuje proliferace nad zánikem buněk
25
Růst tumoru: další faktory ovlivňuj ící b. cyklus
§ mezibuněčná komunikace (~kontaktní inhibice)
- integriny-spojení s ECM
- cadheriny-spojení bb. mezi sebou
		
J		
ES ES
BESSES I
Focal adhesion
Hemi-desrnosome
Inlegrin
Membrane proteoglycan
26
EE BE I
Růst tumoru: další faktory ovlivňující b. cyklus
§ metabolismus = potřeba energie
(kyslík a substráty)
- buněčná masa velikosti okolo 1mm3 (cca 1x106 buněk) není bez vaskularizace schopna dále růst (proliferace je v rovnováze sapopt ózou)
- v odpovědi na hypoxii je regulován hypoxia-1a(HIF-1a), který potranslokaci do jádra ovlivňuje
transkripci řady genů, mimo j iné § represe E-cadherinu § T exprese GLUT1 a 3 = T substráty
E také efekt hormonů a růst. faktorů § vascular endothelial growth factor (VEGF) a angiopoetin
E tento stimuluje novotvorbu cév (angiogeneze) nutných pro další růst nádoru
§ chemotaxe makrofágů do tumoru a produkce dalších angiogenních a růstových faktorů E VEGF
E basic fibroblast growth factor (bFGF) E transforming growth factor-b (TGF-b) E platelet-derived growth factor (PDGF)
27
Hypoxií-indukovaná transkripce genů
a Normoxia
e?oG v Ascorbate ^—^ PHD1 PHD3
b Hypoxia l VHL J
Nucleus
Proteolytic degradation
Angiogenesis
Erythropoiesis
Apoptosis
Proteolysis pH regulation Glucose metabolism
Cell proliferation and survival
HIF-1a regulation by proline hydroxylation
28
a Induction
VBM degradation (MMPs)
b Resolution
Downregulaton of proliferation and migration Reformation of VBM
VBM assembly
I
Migration
- «Cm
Pericyte attachment
Immune P) cells
Pericyte detachment
Tumour ceils
$frKCr Provisional matrix /?<#<&Q$QC\ Intermediate matrix
-Mature VBM
Degraded VBM
Nature Reviews | Cancer
29
Inflitrace tumoru makrofágy
Natur« Rovisws | Cancer
§ nádorové bb. mají některé imunologické odlišnosti
- změny přirozených povrchových antigénu (např. ztráta MHC)
§ unikaj í imunitnímu rozeznání a likvidaci
- exprese nových (tzv. onkofetálních) antigénu
§ diagnostické markery (např. CEA, oc-fetoprotein aj.)
§ v protinádorové imunitě se uplatňují cytotoxické mechanizmy
- CD8+T-lymfocyty
- NKbb.
§ růst některých tumorů je výrazně potencován hormony (nejč. pohlavními)
§ ca prsu, dělohy, vaječníků, prostaty
Cancer growth
32
§ nádorové bb. získávají ztrátou adhezivních proteinů (E-cadherinu) " mot i lity" fenotyp (epithelialmesenchymal transit i on, EMI")
- ztráta apikobazální polarizace bb.
§ epitelové nádory (karcinomy) tvoří 2/3 všech nádorů
- produkce proteolyt ických enzymů nádor. bb.
§ mat rix metalloproteinázy (MMP) a uPA
E degradují extracelulární matrix a umožňuj e " pučení" nových cév a extravasaci nádor. bb.
- rezistence k anoikis
§ forma apoptózy iniciovaná "odloupnutím" epitel, b. od ECM
33
Integrins — Basement —^^^^^
membrane
Association with platelets and leukocytes
Homing/extravasation
Metastasis
ANOIKIS
Nature Reviews | Molecular Cell Biology
METASTASE
vytváření dceřinných nádorů vzdálených od primárního ložiska
- krví
§ často po směru toku
E  např. z GIT do jater
E  např. venózní krví do plic
E  např. z plic tepennou krví do kostí a mozku
- lymfou
§ nejprve nej bližší lymf. uzliny, poté vzdálenější
a In sJtu cancor
b Invation ol tho tumour bordcr
d Intravaskxi of Um circulatory systém Survtval, transport
f Solrtary dormant c«Us Occult micfomotastases
g ProgrMsJve ooioniiatton Angíoganssis
• AlTMt Extravasion
34
Náture Revlews | Carvcer
§ místní působení nádoru
- mechanický útlak (např. nádory mozku)
- obstrukci (např. nádory žl. cest)
- krvácení, snadná tvorba modřin (leukémie)
- krvácení do GIT (nádory střeva a žaludku)
- edém (např. lymfomy)
- trombózy (DIC)
- porucha zraku (útlak zrak. nervu adenomem hypofýzy)
- porucha hlasu (ca hrtanu)
- kašel (ca plic)
- porucha polykání (ca j ícnu)
- zlomenina kosti (myelom)
§ celkové působení
- zvýšení teploty
§ produkce cytokinů (pyrogenů) nádorem (např. IL1, TNFoc)
- nádorová anorexie/ kachexie
§ kombinovaný důsledek
- paraneoplast ické syndromy
§ některé tumory produkuj í hormony (adenomy)- důležitý diagnostický znak!
E pigmentace, endokrinopatie (např. Cushing), hyperkalcemie, atd.
36
§ morfologická diagnostika = typing
- určení histologického typu
§ hodnocení invazi vit y = grading
- stupeň benignity x malignity
§ určení iniciálního rozsahu = staging
- TNM klasifikace (T = tumor, N = node (uzliny), M = metastasis)
invasive cancer
i.
cell with
aanebc mutation
Některé následky nádorů
§ Hyper kal e m i e § Hypoglykemie § Anémie § Acidóza
§ Hormonální poruchy § Nádorová kachexi e
38
§ Zhoubné novotvary patří k nej častějším příčinám úmrtí
§ Růst incidence jakých typů tumorů?
§ Dochází k posunu do mladších věkových kategorií
§ Cílem j e co nej časněj ší diagnostika
§ Zobrazovací metody vs. imunochemické met ody
§ Metodické zdokonalování
Co to jsou nádorové markery ?
§ Molekuly proteinového charakteru
- Celulární tumorové markery
- Humorální nádorové markery
§ Produkce nádorových markerů
- Přímo nádorové buňky (s nádorem asociované antigény)
-Jiné tkáně jako odpověď na maligní proces
(indukované nádorové markery)
40
Vlastnosti „ideálního" nádorového
markeru
§ Vysoká specifičnost vzhledem k malignímu onemocnění
- Pacienti bez zhoubného nádoru by měli poskyt ovat negat i vní výsi edek t est u
-Zdalekato neplatí
- Falešně pozitivní výsledky u řady nenádorových onemocnění (záněty)
41
astnosti „ideálního" nádorového
markem
Vysoká orgánová specifičnost
- Fbzitivní hodnota by měla cíleně vypovídat o postižení konkrétního orgánu
Tumorový marker	Onemocnění či jiná příčina
CEA	Záněty jater, cirhóza, pankreatitida, kouření
AFP	Jaterní cirhóza, hepatitída
CA 15-3	Jaterní cirhóza, hepatitída, snížení GFR
PSA	Benigní hyperplazie prostaty, vyšetření per rectum, katetrizace močového měchýře
hCG	Mola hydatidosa, těhotenství
	
astnosti „ideálního" nádorového
markeru
Vysoká citlivost
-Schopnost laboratorního ukazatele prokázat přítomnost zhoubného nádoru v počátečním stádiu
- Mnoho t um. markerů tuto podmínku nesplňuj e -zvýšení až u velkých generalizovaných tumorů
-Citlivost můžeme zvýšit kombinací několika tumorových markerů
43
astnosti „ideálního" nádorového
markeru
Korelace mezi výší lab parametru a velikostí nádoru
- Koncentrace závisí nejen na rozsahu nádoru (staging), ale i nástupní zralosti (grading) jeho buněk, ale také na schopnosti produkovat určitý marker a vyplavovat ho do krve
44
Oblasti užití tumorových
markerů
Screening zhoubných nádorů
Dagnostika zhoubného novotvaru
Určení stádia nádoru a jeho prognózy
Sedování průběhu choroby a efektu terapie (rem i se vs. relaps)
Konkrétní príklady nádorových
markerů
§ Onkofetální a onkoplacentární antigény
- Alfal fetoprotein (AFP)
§ Produkují buňky žloutkového vaku a jater plodu
§ U dospělých je koncentrace minimální
§ Koncentrace se zvyšuje u primárního karcinomu jater
- CA 15-3
§ Používá se pro stanovení posouzení úspěšnosti léčby a včasné předpovědi recidívy u karcinomu prsu
- h CG
§ Diagnostika gravidity
§ Vysoké hodnoty při mola hydatidosa - přechod v choriokarcinom
§ U mužů v případě germinativních nádorů
46
• Enzymy
- PSA
• Produkován buňkami prostaty
• Není úplně zřejmá fce
- PACP (prostatická kyselá fosfatáza)
• Podobné indikace k vyšetření jako u PSA
- ALP
• Je zvýšený u osteosarkomu
- LDH
- Katepsin D
• Intracelulární proteáza
• Degraduje bazálni membránu - umožňuje invazívní růst a metastázování nádoru
• Ca prsu
• Nové nádorové markery
- MT
- MMP
- ??
47