Promoční fáze karcinogeneze Negenotoxické mechanizmy Buněčné komunikace a interakce Stimulační a inhibiční signály Rovnováha proliferace, diferenciace a apoptózy Hormonální karcinogeneze Karcinogeneze znamená víc než jen mutagenezi!!! Kromě genových a chromozomálních mutací zahrnuje i epigenetické a negenotoxické změny. Tyto děje způsobují změny v expresi genetické informace na transkripční, translační nebo postranslační úrovni Geny jsou zapínány a vypínány • během vývoje • během buněčného cyklu, když buňka proliferuje • když buňka diferencuje • když je diferencovaná buňka stimulována k adaptivní odpovědi Iniciovaná kmenová buňka je omezena v dalším růstu okolními normálními buňkami. Po expozici nádorovým promotorem nebo promočními podmínkami (buněčná smrt nebo odstranění buněk) suprimující účinek okolních buněk prostřednictvím kontaktní inhibice mizí. 2 Nádorové promotory a negenotoxické mechanizmy karcinogeneze Účinky nádorových promotorů Všechny formy rakoviny tedy vznikají jako směs dědičných změn v buněčném genomu vyskytujících se ve vývoji nádorových buněk a epigenetických či negenotoxických změn ve stadiu nádorové promoce a progrese. Hlavní účinek nádorových promotorů je specifická expanze iniciované buněčné populace v zasažené tkáni. Fáze je zpočátku reversibilní, později ireversibilní. Promoční faktory se neváží kovalentně na DNA a nejsou mutagenní, působí na iniciovanou buňku a způsobují důležité negenetické - epigenetické změny (změny v expresi genů). Mohou však též působit jinak na genetický materiál: způsobovat amplifikaci genů, synergicky působit s viry a zvyšovat transformaci. Tyto změny asi odpovídají za ireversibilní část promoce. Progresory jsou karcinogeny, nádorové promotory nebo hormony, které působí na nádorové buňky a přeměňují je na maligní. Mohou působit negenetické a genetické změny v nádorových buňkách. 4 Faktory, které fungují jako nádorové promotory působí jako mitogeny a inhibitory programované buněčné smrti. Hormony, růstové faktory, cytokiny mohou fungovat jako přirozené nebo endogenní nádorové promotory. Chemikálie mohou indukovat v buňkách různé transdukční signály, které vedou k blokádě kontaktní inhibice prostřednictvím inhibice GJIC. 5 Každá volba buňky zahrnuje epigenetické a negenotoxické mechanizmy, které mohou měnit expresi genů na transkripční, translační nebo postranslační úrovni. Modulace mimobuněčné komunikace buď genetickou nerovnováhou růstových faktorů, hormonů, neurotransmiterů nebo látkami z vnějšího prostředí (dieta, chem. látky) může spustit signální vnitrobuněčnou transdukci. Tyto signály pak modulují expresi genů a modulují též GJIC (gap junctional intercellular communication). V mnohobuněčném organismu zahrnuje homeostatická kontrola regulaci buněčné proliferace, diferenciace, programované smrti a adaptivní odpovědi diferencovaných buněk. Když se oplodněné vajíčko vyvíjí v embryo, fetus a dospělý organismus, totipotentní buňky jsou směrovány do pluripotentních kmenových buněk, které proliferují, tvoří progenitorové buňky a pak diferencují, adaptivně reagují a hynou apoptózou. Geny jsou selektivně transkribovány nebo reprimovány během diferenciace, buněčného cyklu, zástavy buněčného cyklu i během programované buněčné smrti. Vše jsou to děje řízené epigeneticky. 6 Hlavní mechanismy charakterizující negenotoxickou karcinogenezi • změny v metylaci DNA nebo v acetylaci histonů • ovlivnění exprese onkogenů, nádorově supresorových genů a genů buněčného cyklu • aktivace specifických receptorů • ovlivnění mechanismů signálové transdukce • produkce reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) • změny „gap junctional intercellular communication (GJIC)“, tj. mezibuněčná komunikace zprostředkovaná mezerovitými spojeními (gap junction) • změny buněčného cyklu • změny proliferace (regenerativní nebo mitogenní) • změny v apoptóze • změny v rovnováze vyúsťující ve změnu obratu buněk ve tkáni 7 Mezibuněčné interakce Mezibuněčné interakce zahrnují ► uvolnění růst modulujících faktorů (hormonů, růstových faktorů, inhibitorů, cytokinů, eikosanoidů apod.) do krve (endokrinní regulace) nebo mezibuněčného prostoru - tkáňové mediátory (parakrinní regulace) ► odpovědi buněk na složky buněčných membrán sousedních buněk a na složky extracelulární matrix - kadheriny, integriny - důležité z hlediska metastatického procesu ► přímý přenos signálů (malé molekuly asi 1 kDa) mezi buňkami prostřednictvím membránových spojení, tzv. gap junction GJIC - gap junctional intercellular communication (homologní nebo heterologní) vytváření konexonů z proteinů konexinů Poruchy GJIC mohou vést k deregulaci růstu a k neoplasii negenotoxické mechanismy karcinogeneze 9 PŘENOS SIGNÁLŮ Chování buněk a rovnováha v buněčných populacích jsou regulovány komplexním integrovaným komunikačním systémem, který zahrnuje signály mimobuněčné, mezibuněčné a vnitrobuněčné. Živočišné buňky obsahují systém proteinů, který jim umožňuje reagovat na signály jiných buněk. Zahrnuje receptorové proteiny na buněčném povrchu nebo uvnitř buněk (v cytoplasmě nebo v jádře), proteinové kinázy, fosfatázy, proteiny vážící se na GTP a řadu dalších vnitrobuněčných proteinů, se kterými tyto signály interagují. 10 Nongenotoxic chemicals (e.g.: TPA, DDT and Phenobarbital) Endogenous regulators (e.g.: hormones, growth factors, neurotransmiters) Cell adhesion molecules Gap junction Extracellular communication Intercellular communication Intracellular communication Free radicals pH P3 CR DG cAMP Ca 2+ Cytoplasmic receptor Second messages A alters membrane function B activates inactive proteins C modulates GJ function D modulates gene expression A C D B Active protein Inactive protein nucleus nucleus nucleus According to: J.E.Trosko: Environmental Health Perspectives; 106: 331 - 339, 1998 Tři hlavní způsoby mezibuněčné komunikace 11 Formy mezibuněčných signálů 12 Vazba mimobuněčných signálních molekul na povrchové nebo vnitrobuněčné receptory 13 Zjednodušené schéma vnitrobuněčné signální dráhy aktivované mimobuněčnou signální molekulou 14 Analogie signálních drah v buňkách (zjednodušené schéma) 15 Analogie signálních drah v buňkách (paralelní a křížící se dráhy) 16 Závislost živočišné buňky na mnohonásobných mimobuněčných signálech 17 Autokrinní signál 18 mimobuněčné podněty hormony, růstové faktory, cytokiny environm. chemikálie, léky, záření Dietetické MK,vláknina změny vlastností membrány vnitrobuněčné signální dráhy cytosolové receptory, transcripční faktory (AhR, NFkB etc.) prooxidativní/ antioxidativní rovnováha jaderné receptory (PPARs, RXR, etc.) transkripční faktory (AP-1, etc.) acetylace/ deacetylace histonů metylace DNA Změny v expresi genů na transkripční, translační i posttranslační úrovni Hlavní epigenetické (negenotoxické) mechanismy zahrnuté v karcinogenezi membránové receptoryenzymy metabolizující léky a hormony RE 19 Význam GJIC „gap junctional intercellular communication“ Význam GJIC • udržování homeostázy ve tkáních • šíření signálů regulujících proliferaci a diferenciaci mezi buňkami Faktory inhibující GJIC - umožňují klonální expanzi preneoplastických buněk • růstové faktory (EGF) • negenotoxické karcinogeny, nádorové promotory • onkogeny - exprese některých onkogenů koreluje s redukcí GJIC Faktory stimulující GJIC • růstově inhibiční látky • látky působící protinádorově - retinoidy, karotenoidy, dexamethasone Výzkum genů pro konexiny - fungují jako nádorově supresorové geny uplatnění v terapii 21 GJIC by mohla být integrujícím faktorem, který propojuje všechny teorie karcinogeneze dohromady. Má zásadní roli při udržování tkáňové homeostázy a existuje řada důkazů na podporu její zásadní úlohy v tomto procesu: • pro většinu nádorových buněk je charakteristická dysfunkce homonebo heterologní komunikace • většina nádorových promotorů inhibuje (reverzibilně) GJIC • růstové faktory a hormony mající nádorově promoční účinky inhibují GJIC • onkogeny jako jsou ras, raf, src mohou snižovat GJIC • nádorově supresorové geny zvyšují GJIC • transfekce nádorových buněk konexinovými geny obnovuje GJIC a růstovou regulaci těchto buněk • “antisense” geny pro konexiny mohou snižovat GJIC • protinádorové a chemopreventivní látky zvyšují GJIC • konexinové geny fungují jako nádorově supresorové geny • GJIC jsou důležité pro adaptivní odpověď i apoptózu 22 Snižování GJIC exogenními chemickými promotory nebo endogenními růstovými faktory nebo hormony vyžaduje: • překročení prahové dávky • stálé, pravidelné chronické působení U všech známých epigenetických a negenotoxických látek existují prahové hodnoty, pod nimiž je buňka schopna obnovovat svůj původní stav bez osudových důsledků. Různé typy chemikálií mají své prahové hodnoty pro modulaci GJIC a cytotoxicitu a také různé živočišné druhy a různé typy buněk reagují na tutéž látku různě. 23 „Gap junctions“ v buněčné homeostáze Endogenní mimobuněčné signály vybuzující vnitrobuněčné signální mechanismy mohou buď zvyšovat nebo snižovat GJIC mezi buňkami. Růst, hojení ran, organizace a diferenciace tkání, programovaná buněčná smrt či adaptivní odpověď ve tkáních jsou závislé na regulaci funkcí GJ. 24Trosko J.E. et al., Toxicol Lett 102, 1998:71-78) Gap junction (2-4 nm)jsou průchodné jen pro malé ionty a molekuly (1kD). Kanály se skládají ze 2 konexonů. Každý konexon obsahuje 6 konexinových podjednotek. Model gap junctions 25 Existuje řada typů konexinů (Cx) sdružených do rodin. Jsou to transmembránové proteiny. Typicky procházejí 4x membránou a tvoří 2 vnější smyčky a 3 cytoplasmatické domény Kompletace konexinů do „gap junctions“ 26 Laird D.W., Biochem J 394, 2006:527-543 Konexony mohou být tvořeny stejnými (homomerické) či různými (heteromerické) typy konexinů. GJ mohou být ze stejných typů (homotypické) nebo různých typů konexonů (heterotypické). 2 typy konexinů mohou vytvořit až 14 různých variant spořádání GJ. Organizace gap junctions (GJ) 27 V uspořádání GJ je přítomna i řada dalších proteinů, které se přímo nebo nepřímo váží k Cx43 a existuje zde řada specifických kináz fosforylujících Cx43. Proteiny vážící se s konexinem 43 (Cx43) 28 Laird D.W., Biochem J 394, 2006:527-543 Syntetické dráhy konexinů a tvorba homo- nebo hetero-buněčných GJ struktur a jejich partnerské vazebné molekuly. Konexiny putují z ER do Golgiho aparátu. Vytvořené konexony jsou transportovány do plasmatické membrány, kde se sdružují s konexony sousedních buněk a tvoří GJ kanály. Optimální diferenciace savčích epiteliálních buněk v komplexním prostředí vyžaduje regulované vazby GJ útvarů s dalšími proteiny (beta-katenin, klaudin, okludin, tubulin). Kromě toho musí být funkční další vazby zajišťující interakce buňka-ECM, adheze buňka-buňka a signály rozpustných faktorů. 29 U epiteliálních buněk jsou různé typy spojení, tj. GJ z konexinů, adherentní spoje z kadherinů a těsné spoje z okludinů a klaudinů, často blízko sebe a sdílejí stejné vazebné proteiny spojující je s aktinem a mikrofilamenty. Vazebné proteiny zajišťují vzájemné propojení všech 3 komplexů a umožňují jejich společnou regulaci. Uspořádání spojovacích buněčných komplexu 30Laird D.W., Biochem J 394, 2006:527-543 Ohniska nádorových buněk jak bez schopnosti (Ia) tak se schopností (Ib) vzájemné homologní komunikace Ztrácejí schopnost heterologní komunikace s okolními normálními buňkami (II a,b), což vede k jejich autonomnímu selektivnímu přerůstání a malignizaci. Homologní komunikace Heterologní komunikace Úloha ztráty heterologního typu GJIC v karcinogenezi 31 Krutovskikh V. and Yamasaki H., Histol Pathol 12, 1997:761-768 Růstově stimulační signál difunduje do sousedních buněk přes GJ a dosahuje substimulační úrovně K difúzi signálu nedochází u buněk postrádajících GJ a je zahájeno buněčné dělení Model růstové kontroly prostřednictvím gap junctions (GJ) - Růstově stimulační signál 32 Růstově stimulační signál difunduje do sousedních buněk přes GJ a zabraňuje buněčnému dělení Signál se nešíří do buněk postrádajících GJ a dochází k buněčnému dělení Model růstové kontroly prostřednictvím gap junctions (GJ) - Růstově inhibiční signál 33 Poruchy proliferace, diferenciace a apoptózy Mitóza S-fáze Apoptóza G0G1 G2 Diferenciace Senescence Rovnováha v buněčných populacích je udržována přesnou regulací procesů proliferace (buněčný cyklus), diferenciace a apoptózy 35 V dané tkáni a orgánu je důležitá: správná regulace a rovnováha procesů Proliferace Diferenciace Apoptóza Deregulace těchto procesů vede k poruše homeostázy ve tkáni a ke vzniku nádorů. 36 Totipotentní kmenová buňka je buňka, která může dát vznik všem buňkám v mnohobuněčném organismu, jako je oplodněné vajíčko nebo raná embryonální buňka. • Brzy po embryonálním vývoji, některé buňky částečně diferencují v pluripotentní kmenové buňky. • Z nich pak vznikají různé třídy buněk pro několik různých orgánů (např. slinivku a játra). Během dalšího vývoje jsou některé buňky omezeny tak , aby z nich vznikalo jen málo buněčných typů, stávají se z nich tzv. "komitované buňky". • Konečným výsledkem komitovaných buněk je produkce terminálně diferencovaných buněk (spermie, vajíčka, keratinocyty, červené krvinky, neurony atd.). Iniciovaná buňka (nesoucí mutace) se může dělit, ale není schopna terminální diferenciace jako normální kmenová buňka, akumulují se klony dysfunkčních buněk (papilomy, polypy, noduly, enzymově změněné fokusy). 37 Model iniciace/promoce/progrese v karcinogenezi. b1, míra terminální diferenciace a smrti kmenové buňky; b2, míra smrti, ale nedochází k term. diferenciaci iniciované buňky; a1,míra buněčného dělení kmenových buněk; a2, míra buněčného dělení iniciovaných buněk; m1, míra molekulárních dějů vedoucích k iniciaci (tj., eventuálně mutaci); m2, míra výskytu druhého zásahu v iniciované buňce. Selektivní klonální expanze iniciovaných buňek nebo promoce Mutace 2--n nebo progrese Maligní zvrat iniciované buňky Iniciovana buňka SmrtSmrt Terminální diferenciace Mutace nebo iniciace b1 b2 m1 a1 a2 Terminárlní diferenciace 38 Podle Trosko J.E. and Chang CC Mutation Res 480-81, 2001:219-229 Rakovina je proliferativní chorobou Základním dějem v životě buňky je dělení. Řetěz dějů, který vede k replikaci DNA a k dělení buňky má 4 základní části: 1) vznik signálu 2) rozpoznání signálu 3) přenos signálu 4) odpověď Buněčné dělení hraje klíčovou úlohu v každém stadiu vývoje nádorů a je zcela zřejmé, že zvýšená proliferace může zvyšovat riziko malignity: důležitá pro fixaci poškození DNA, • usnadňuje mutagenezi (výskyt a fixace mutací) • umožňuje klonální namnožení iniciované buňky • po vzniku dalších mutací je na ní závislý přechod od neolastické populace k malignitě Kromě toho lze na malignitu pohlížet jako na poruchu diferenciace, protože: • malignita vzniká z kmenových buněk v důsledku maturačního bloku • může dojít k dediferenciaci zralých buněk, které si zachovaly schopnost proliferace. Třetím významným procesem, jehož poruchy ovlivňují vznik nádorů je programovaná buněčná smrt-apoptóza. 39 Úloha buněčné replikace v mnohastupňovém procesu karcinogeneze 40Foster J.R., J. Comp. Pathol 116, 1997: 113-144 Růstové faktory Buněčný cyklus s kontrolními faktory a hlavními body přechodu z jedné fáze do druhé. MPF = M-fázi posporující faktor (p34 a cyclin B); SPF = S-fázi podporující faktor; START = bod rozhodnutí pro dělení nebo diferenciaci; E2F = transkripční faktor zahrntý v syntéze DNA; p107 = protein příbuzný Rb; p33 = cyklin-dependentní protein kináza; p53/Rb = inhibiční proteiny; CDK = cyklin-dependentní kináza; PCNA = proliferační buněčný jaderný antigen. Cykliny CDK’s PCNA p107 Cykliny E2F p33 CDK1/2 Cykliny P53/Rb P53/Rb fos, jun, myc SPF MPF Mitóza G1 fáze G2 fáze S fáze Růstové faktory Kontrolní bod G0 START Kontrolní bod 41 podle Foster J.R. J. Comp. Pathol. 116, 1997: 113-144 Poruchy normálně propojených procesů proliferace a diferenciace + nepřiměřená stimulace proliferace (příp. inhibice apoptózy) - vznik nádorů Buňky se stávají nádorovými, protože nejsou schopny diferencovat v odpověď na příslušné vývojové signály a tak ztrácejí schopnost zastavit produkci růstově stimulačních faktorů a aktivovat dráhy přenosu signálů růstových inhibitorů produkovaných diferencovanými buňkami (např. exprese receptorů apod.) Autokrinní růstová odpověď - autokrinní smyčka - buňka exprimuje a je stimulována růstovým faktorem, stává se nezávislou na okolním prostředí – autonomie 42 Poruchy v parakrinní regulaci - ovlivnění produkce růstových faktorů okolních buněk (fibroblasty, endoteliální buńky, monocyty) Změny regulace exprese (nikoli biochemické povahy) jednotlivých faktorů. Nádorové buňky produkují řadu růstových faktorů a cytokinů: • TGF - transforming growth factor alfa • basic fibroblast growth factor (bFGF) • Insulin-like factor • PDGF - platelet derived growth factor • TGF - transforming growth factor beta Poruchy produkce hormonů – hormonálně závislé nádory Důležitý aspekt - uplatňuje se interference různých produktů nádorových a normálních buněk!!! 43 Mechanizmus mitogeneze v normálních a transformovaných buňkách A: 1 2 3 B: 1 2 3 A: Schéma mitogenní dráhy růstového faktoru u normálních buněk: 1) růstový faktor, 2) receptor pro růstový faktor, 3) vnitrobuněčný signální systém přenášející signál od receptoru do jádra. B: Schéma možných poruch mitogenní dráhy růstového faktoru u transformovaných buněk: 1) endogenní produkce růstového faktoru stimulující buňku autokrinním způsobem. Endogenně produkované faktory mohou být sekretovány a interagovat s receptory pro růstové faktory na povrchu nebo aktivovat receptor zevnitř buňky. 2) produkce růstových faktorů, která může napodobovat funkční aktivitu receptoru 3) produkce faktorů, které mohou napodobovat funkční aktivitu regulační komponenty vnitrobuněčného přenosového systému 44 Vývoj tkání savců se uskutečňuje v prostředí regulačních růstových faktorů (ovlivnění přežívání, proliferace, diferenciace) Chování buňek je ovlivňováno rovnováhou mezi stimulačními a inhibičními signály (nespecifické a specifické). Hierarchická struktura vývoje tkání - obnovné buněčné populace: • kožní epitel • střevní epitel • krvetvorné systémy • zárodečné populace Kmenové multipotentní buňky (schopné sebeobnovy) Progenitorové buňky (více diferencované, částečně schopné dělení) Zralé terminálně diferencované buňky (nedělící se klidové buňky, v G0 fázi) Je nutné, aby byla dodržována přísná rovnováha počtu a typů buněk v jednotlivých kompartmentech. 45 Rovnováha (homeostáza) výsledek působení mnohočetných zpětných vazeb 46 Růstové faktory v hematopoéze CSF – kolonie stimulující faktory pro různé typy hemopoetických buněk (GM - granulocyty/makrofágy, M – monocyty, G – granulocyty) EPO – erytropoetin IL-3 – interleukin 3 – obecný pro rané stadium vývoje IL-3,-4,-5 – pro specifické řady 47 Signální dráhy v normálních buňkách a jejich možné abnormality 48 Weinberg R.A., Scientific American 1996, 62-70 Odpověď buňky na růstově stimulační a inhibiční signály a její poruchy v karcinogenezi 49 Cavenee W.K. and White R.L., Scientific American 1995:50-57 TGFalfa růstově stimulační signál a TGFbeta růstově inhibiční signál v rovnováze = normální regulace růstu. Neoplastická transformace vzniká z poruch v jednom nebo více následujících bodech: 1) akumulace pro-TGFalfa spojeného s plasmatickou membránou přilehlých buněk poskytující dlouhodobý a lokalizovaný pozitivní signál; 2) změny v receptoru pro EGF/TGFalfa vedoucí ke konstitutivní aktivaci pozitivních postreceptorových drah přenášejících signál; 3) amplifikace hladiny TGFalfa mRNA vyúsťující v pozitivní signál; 4) ztráta schopnosti aktivovat latentní TGFbeta; 5) ztráta receptorů pro TGFbeta; 6) změny negativních postreceptorových drah přenášejících signál. Vyjmenované změny mohou přispívat k transformaci epiteliálních buněk nerovnováhou pozitivních a negativních růstových signálů. Transformace + + + - proteolýza pro - TGFalfa latentní TGFbeta aktivace TGFb TGFa 1 2 3 4 6 5 POZITIVNÍ/NEGATIVNÍ RŮSTOVÁ KONTROLA EPITELIÁLNÍCH BUNĚK 50 Figure 11.44 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Signální dráhy v buňce napodobující integrované obvody Aktivace/deaktivace různých drah zajišťuje rovnováhu mezi proliferací, diferenciací a apoptózou. Jejich deregulace podporuje tvorbu nádorů. 51 Příklady dysfunkčních signálních drah u nádorů 52 adenom dysplasie neinfiltrující karcinom Molekulárně biologická a morfologická progrese nádorů Normální buňka Ztráta kontroly apoptózy Ztráta kontroly růstu Ztráta kontroly senescence MorfologickáMolekulárně biologická nádorová progrese infiltrující karcinom genomová nestabilita aktivace proteáz Metastazující nádorová buňka 53 Hormonální karcinogeneze HORMONÁLNĚ ZÁVISLÉ NÁDORY Neoplasie hormonálně závislých tkání tvoří víc než 32% nově diagnostikovaných nádorů u mužů a více než 40% u žen. Hormonálně závislé nádory (prsu, endometria, prostaty, varlat, štítné žlázy, kostí) představují ojedinělý mechanismus karcinogeneze. Endogenní a exogenní hormony podporují proliferaci, zvyšují počet buněčných dělení a pravděpodobnost náhodných genetických chyb. Hormonální stimulace působí v promočním stadiu a pokračuje do progresivního stadia. 55 Struktura hormonů vybuzujících signál vazbou na vnitrobuněčné receptory: Lipofilní malé molekuly pronikají přes buněčnou membránu a vážou se na vnitrobuněčné receptory (v cytoplazmě či v jádře) Superrodina vnitrobuněčných receptorů a) Podobná struktura receptorů s vazebnou doménou b) Receptorový protein v inaktivní formě vázán na inhibiční proteiny c) Po vazbě ligandu disociace inh. proteinu a navázání koaktivátoru k transkripci aktivující doméně receptoru d) Trojrozměrná struktura domény vážící ligand bez a s navázaným ligandem. Alfsa helix (modře) funguje jako víčko zajišťující polohu ligandu 57 HRE jaderná membrána jádro transkripce odpověď buňky AAAA mRNA fosforylace kináza efektor / kanál G proteinreceptor receptor tyrosin kináza cytoplazma tyrosin kináza vazba na G protein steroid plazmatická membrána receptor hsp90 fosforylace 58 plazmatická membrána Odpověď indukovaná aktivací hormonálních receptorů 59 Polygenní model a biomarkery Genetický základ hladiny hormonů je důležitým rizikovým faktorem (polymorfismus metabolických genů) a dále se uplatňují různé vnější faktory ovlivňující hladinu hormonů (dieta, fyz. aktivita). Důležité je charakterizovat geny odpovídající za interindividuální rozdíly v hladině hormonů a zahrnuté v metabolismu a transportu hormonů. Multigenový model predispozice k nádorům prsu - obsahuje několik genů zahrnutých v biosyntéze, vazbě a transportu estrogenů. Geny endokrinní regulace, další geny - reparace DNA, nádorově supresorové geny a onkogeny. BRCA1 a 2 - nádorově supresorové geny - úloha u nádorů prsu a vaječníků. 60 Estradiol a v menší míře ostatní steroidní hormony podporují buněčnou proliferaci, která usnadňuje fixaci genetických chyb. Zárodečné mutace v příslušných nádorově supresorových genech urychlují transformaci do maligního fenotypu. 61 Stimulace estrogenního receptoru GF – růstový faktor, E2 – estradiol, R-E2 – estrogenní receptor, ERE – responsivní element DNA, AP-1 –transkripční faktor 62 Nádory endometria Zvýšené riziko vzniku - expozice estrogeny nevyrovnávaná progestiny. Kombinovaná antikoncepce estrogenu a vysokých dávek progesteronu (od 21 do 28 dne cyklu) snižuje riziko. Důležitým rizikovým faktorem je také obezita, která ovlivňuje produkci hormonů. Vysoké riziko existuje u samostatně žijících žen a snižuje se s každým těhotenstvím (vysoká hladina progesteronu). Nádory prsu Estrogeny mohou indukovat a podporovat rozvoj nádorů mléčné žlázy (důkazy u hlodavců). Riziko - kumulované působení estrogenů. Raný nástup menstruace a pozdní menopauza maximalizují počet ovulačních cyklů. Prodloužená laktace a fyzická aktivita mohou počet cyklů redukovat. Konzumace alkoholu (více než 60g alkoholu denně) - lineární vzrůst nádorů zvyšování hladiny estrogenu v plasmě a hladinu tzv. insulin-like růstového faktoru. Primárním zdrojem estrogenu u žen po menopauze je přeměna androstendionu na estron v tukové tkáni. Nádory prostaty Důležitá je biosyntéza, aktivace, inaktivace a transport androgenů. Rizikový faktor je věk a etnicita (zvýšený výskyt – Afričané, Američané) 63 Exogenní hormony Existují rozsáhlé vnější zdroje steroidních hormonů. Hormonální náhradní terapie (HRT) a antikoncepce. Antikoncepce zahrnující estrogen a vysoké dávky progesteronu snižuje riziko vaječníků a dělohy. HRT může zvyšovat riziko nádorů prsu, ale důkazy jsou mnohdy protichůdné. Riziko představuje zejména u žen s rodinou anamnézou nádorů prsu. Řada přírodních látek působících podobně jako hormony (hormon-like) může vykazovat také např. estrogenní aktivitu. Poznatky o úloze hormonů v karcinogenezi však neumožňují jednoduše řešit tento fenomén, protože to není tak lehce modulovatelný faktor jako třeba kouření. Jednoduše nemůžeme odstranit nebo snížit endogenní hormony. Nové strategie pro detekci a prevenci – biomarkery zvýšeného rizika např. specifický genotyp a nová chemoprevence. Antihormonální terapie (např. tamoxifen, finasterid) zpomaluje proces progrese. 64 Výukovou pomůcku zpracovalo Servisní středisko pro e-learning na MU http://is.muni.cz/stech/ 65