VÝVOJ A MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII MUDR. JANA ZITTERBARTOVÁ KLINIKA RADIAČNÍ ONKOLOGIE MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV A LF MU, BRNO RADIOTERAPIE = LÉČBA IONIZUJÍCÍM ZÁŘENÍM • Součást komplexní onkologické péče • Lékařským oborem od roku 1922 • V ČR je 27 radioterapeutických pracovišť • 37% všech onkologických pacientů podstupuje léčbu zářením (v USA 50% léčených pacientů) • Ročně k RT zhruba 33 000 pacientů • Na KRO MOÚ přibližně 2 000 nových pacientů ročně • Denní obsazenost lineárního urychlovače je 50 - 70 lidí RADIOTERAPEUT, KLINICKÝ RADIOLOGICKÝ FYZIK RADIOLOGICKÝ ASISTENT LINEÁRNÍ URYCHLOVAČ CT SIMULÁTOR FIXACE PACIENTA TREATMENT MACHINES FOR EXTERNAL BEAM RADIOTHERAPY E.B. PODGORSAK Department of Medical Physics, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada ROLE RADIOTERAPIE V LÉČBĚ NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ • Kurativní – léčba nádorů citlivých k záření – tu děložního hrdla, prostata, head and neck, anální karcinom; hraničně operabilní, inoperabilní nádory • Neoadjuvantní – s cílem zmenšit tumoru před operací – tu konečníku • Adjuvantní – zajišťovací radioterapie, cílem je eliminovat zbytky choroby a riziko mikroskopického šíření – tu prsu, mozku • Paliativní – ovlivnit bolest a subj. potíže pacienta způsobené nádorem • Nenádorová RT- prevence bolestivosti, zánětu u nenádorových chorob – ostruha patní, artróza velkých kloubů, ale i arteriovenosní malformace mozku, stenózy dechových cest RADIOSENZITIVITA/RADIOREZISTENCE • radiosenzitivita = míra odpovědi nádoru na ozáření, velikost a rychlost regrese po ozáření • v in vitro studiích je vyjadřována jako přežívající frakce buněk po dávce 2 Gray (SF2) • radiokurabilita = eradikace nádoru v primárním a metastatických ložiscích • citlivost buněk na účinky záření, která je dána zejména schopností reparace DNA • dále závisí na růstové fázi buněčného cyklu (pozdní G1, konec G2-M), oxygenaci buněk, proporci klonogenních nádorových buněk RADIOSENZITIVITA TKÁNÍ vysoká střední nízká kostní dřeň slezina thymus lymfatické uzliny gonády oční čočka lymfocyty kůže mezodermové orgány (játra, srdce, plíce, ...) svaly kosti nervový systém RADIOSENZITIVITA NÁDORŮ radiosenzitivita tkáň nádor vysoká embryonální zárodečná lymfoidní Wilmsův nádor seminom Hodgkinova choroba střední epiteliální žlázová epidermoidní karcinom adenokarciom nízká svalová žlázová nervová leiomyosarkom fibrosarkom nádory nervového systému Ionizující záření – záření, jež má takovou energii, která je schopná při průchodu látkou vyvolat ionizaci atomů Energie je nesená A/ elektromagnetickým zářením – kvanta energie „fotony“, záření X, záření γ (gama) B/ korpuskulárním zářením – elektrony, alfa částice, protony, neutrony, piony, mezony, jádra atomu uhlíku RADIOBIOLOGIE Přímo ionizující záření – vyvolává ionizaci DNA přímo Nepřímo ionizující záření – energie je předána sekundárním částicím s nábojem a schopností přímé ionizace Efekt ionizujícího záření v živém organismu A/Fyzikální reakce – ionizace, excitace B/Chemické reakce – „radiolýza vody“ – tvorba volných radikálů C/Biochemické reakce – působení na úrovni makromolekul (DNA, bílkoviny, enzymy..) D/Biologické reakce – změny buněčných struktur vedoucí k smrti buňky, genetické poškození Steel: Basic radiobiology Dvojité zlomy DNA – vznikají v důsledku dvou jednoduchých zlomů (SSB), závisí na hustotě ionizace, časové souslednosti SSB, aktivitě reparace DNA J. Petera, Mechanismus účinků ionizujícího záření MUDr. Vošmik: Reparace radiačního poškození V reakci na ozáření se nádorové a normální buňky liší různou schopností reparace a nastartování apoptózy. Omezená schopnost apoptózy a reparace vede u nádorových buněk ke kumulaci chyb v genomu a následně k většímu usmrcování po ozáření v porovnání se zdravými buňkami, u kterých mechanismy apoptózy a reparace nejsou narušeny PRINCIP RADIOTERAPIE – ozáření nádoru či lůžka nádoru s maximálním šetřením okolní zdravé tkáně FRAKCIONACE = celková dávka rozdělena do dílčích frakcí, ochrana zdravých tkání Předpokládá se nižší reparační schopnost nádorových buněk www.astronuklfyzika.cz Možnosti radioterapie A/ TELETERAPIE – zdroj mimo tělo pacienta (lineární urychlovač) B/ BRACHYTERAPIE – zdroj v blízkosti či přímo v tkáni (radioizotopová zrna 192Ir, 198Au, 137Cs, 125I) BRT obrázek HISTORIE RADIOTERAPIE • 1895 objev WILHELMA CONRADA RÖNTGENA • Paprsky X • 1901 Nobelova cena • diagnostické účely • terapeutické účely – léčba tumorů kůže a prsu http://cs.wikipedia.org/wiki/Rentgenr. 1917 • 1896 ANTOINE HENRI BECQUEREL – objev přirozené radioaktivity • neviditelné záření vycházející ze soli uranu, objev paprsků β • 1898 MARIE CURIE SKLODOWSKÁ, PIERRE CURIE – jáchymovský smolinec, objev prvků radium a polonium • základy léčby nádorů zářením – „curieterapie“ POČÁTKY LÉČBY POMOCÍ RADIOAKTIVNÍCH LÁTEK RADIUMTERAPIE • lázeňská léčba Jáchymov, léčivé účinky na pohybový aparát • pramen radonem obohacené vody z uranového podloží (radiová emanace) • Radiová móda - lázeňská kapesní kúra – aparát s radiovou solí k obohacení vody – pitná kúra, neomezené užívání Ra • V USA Radium girls - barvení ciferníků hodinek radioaktivními barvami • Chronická nemoc z ozáření a úmrtí • Rozvoj léčby nádorových onemocnění v ČR před 2. světovou válkou • 1935 založena Masarykova léčebna Dům útěchy v Brně • Radioterapeutické oddělení - 2g radia, radiový kanón k ozařování do hloubky, radiové lázně, inhalatorium, emanatorium, ortovoltážní rentgenové přístroje Radiová móda RTG KONTAKTNÍ A ORTOVOLTÁŽNÍ PŘÍSTROJE 1. První rentgenové přístroje v ČR sloužily k zábavě hotelových hostů 2. I. polovina 20. století omezení léčby pouze na povrchové nádory kůže, tumory prsu 3. Vysoká radiační zátěž lékařů, absence radiační ochrany KOBALTOVÉ OZAŘOVAČE 50. léta 20. století - počátky hloubkové terapie, vysokoenergetické záření, dodnes používané k paliativní RT Khan, The Physics of Radiation Therapy ÉRA VYSOKOENERGETICKÉHO OZAŘOVÁNÍ • LINEÁRNÍ URYCHOVAČE – první byl vyroben a použit v roce 1953 v Anglii • Rozšíření až v 70.letech, v MOÚ instalace prvního LU v 80.let 1. pacient 1. LU Archiv MOÚ Urychlené elektrony na terčíku z wolframu vyrážejí fotony – svazek brzdného záření Svazek fotonů je následně rozptýlen a vytvarován pomocí kolimačních zařízení Lineární urychlovače jsou v současnosti standardním vybavením všech RT pracovišť (energie 4, 6, 10, 18 MV + elektrony 4,6,12,15 MeV) OD 2D K 3D RADIOTERAPII Koncem 90.let dochází k přechodu od 2D k prostorovému plánování (3D) s nástupem rozvoje výpočetní tomografie (CT) Plánování pomocí CT je založeno na výpočtu průchodu zářením tělem na základě elektronové denzity tkáně Soumarová, Klub mladých onkologů 2004 www.alfarad.pl 2D 3D TECHNICKÉ POKROKY • IMRT intensity modulated radiotherapy • VMAT volumometric arc therapy • IGRT image guided radiotherapyzobrazení aktuální polohy pacienta srovnání s polohou, ve které je stanoven výpočet dávky IGRT pomocí RTG snímků, cone beam CT „On board imaging“ MODERNÍ TRENDY STEREOTAKTICKÁ RADIOCHIRURGIE A RADIOTERAPIE • Jednorázová aplikace vysoké dávky - letální efekt na nádorové buňky, riziko nekrózy zdravé tkáně, proto omezená velikost tumorů na 3-4 cm • Radiobiologicky odlišný efekt v tkáních – na kyslíku nezávislý efekt, přímý letální účinek na buňky vlivem desintegrace buněčných membrán cestou sfingomyelin-ceramid-apoptóza • Princip – přesná prostorová lokalizace tumoru pomocí přesně definovaného 3D koordinačního systému a příslušné vyšetřovací metody (MR, CT) bez další přímé kontroly zrakem - systém značek připevněných k hlavě pacienta, stereotaktické rámy či masky • Intrakraniální a extrakraniální SRS, SRT Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):520-8. New insights on cell death from radiation exposure. Prise KM1, Schettino G, Folkard M, Held KD.0 EXTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE Archiv M0Ú, MUDr. Petr Burkoň INTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE LEKSELLŮV GAMA NŮŽ – INTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE • Konto Míša - charitativní projekt Nadace Charty 77 v r. 1990 INDIKACE STEREOTAKTICKÉ RADIOTERAPIE A RADIOCHIRURGIE • Intrakraniální SRT a SRS – mozkové metastázy, meningeomy, uveální melanom, neurinom akustiku, kraniopharyngeomy, neuralgie trigeminu, arteriovenozní malformace mozku • Extrakraniální SRT – metastázy jater, plic, obratlových těl, patologické lymfatické uzliny v retroperitoneu a mediastinu primární nádory plic a ledviny – zejm. radiorezistentní tumory OD 3D K 4D RADIOTERAPII www.varian.com 4D RADIOTERAPIE – mapuje pohyb nádorů a orgánu v čase, ochrana zdravých tkání Respiratory gating – paprsek je spuštěn pouze ve fázi maximálního nádechu, kdy je přesně definovaný objem ozařování CYBERKNIFE – ROBOTICKÝ OZAŘOVAČ • Stereotaktické radiochirurgické zařízení pro intrakraniální i extrakraniální RT • Lineární urychlovač na otočném rameni, 10-30x přesnější než běžný LU • Sledování pozice nádoru během ozáření cyberknife.fno.cz PROTONOVÁ TERAPIE www.ptc.cz PROTONY MAJÍ VE TKÁNI ODLIŠNÉ CHOVÁNÍ VE SROVNÁNÍ S FOTONOVU TERAPIÍ www.floridaproton.com Chordomy, chondrosarkomy Oční nádory Dětské tumory – nádory mozku, sarkomy, velmi malé děti www.ptc.cz Proton therapy, B. Timmermann Neutronová kontaminace Nevýhody Riziko neutronové kontaminace s rizikem vzniku sekundárních nádorů mimo ozařovaný objem Nelze použít pro pohyblivé nádory (plíce) Změna doletu částic při změně elektronové denzity tkáně (kov, vzduch, tekutinové kolekce Summary NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE dle časového faktoru : • Akutní reakce orgánů a tkání - vznik do 3 měsíců • Pozdní změny (late effect) • Velmi pozdní změny (very late effect) 1. Genetické 2. Indukce vzniku sekundárních zhoubných nádorů dle lokalizace: • Lokální reakce • Systémová reakce MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ RADIOTERAPIE • výše jednotlivé dávky, časový faktor • velikost ozařovaného objemu • zvolená technika radioterapie – vykrytí zdravých tkání 3D konformní radioterapie, IMRT • frakcionace • radiopotenciace – chemoterapie, imunoterapie, radioprotekce - ??? • celkový stav pacienta, režimová opatření HODNOCENÍ NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ RADIOTERAPIE •skórovací systémy pro jednotlivé tkáně a orgány (RTOG/EORTC, LENT/SOMA score) •modelování rizika pravděpodobnosti komplikací zdravých tkání - využití DVH, matematické modely AKUTNÍ REAKCE • jsou reverzibilní • vznikají během vlastního ozařování a do 1 měsíce po jeho ukončení • odeznívají do 3 měsíců po RT • lokální a celkové POSTIRADIAČNÍ SYNDROM = choroba z ozáření celková únava, slabost, nechutenství, bolesti hlavy, porucha spánku, nauzea, zvracení, hematologická toxicita AKUTNÍ REAKCE I. Na kůži (radiodermatitida) 1. stupeň – erytém 2. stupeň – vlhká deskvamace 3. stupeň – nekróza, vřed II. Na kožních adnexech – epilace, alopecie III. V dutině ústní 1. stupeň – erytém, prosáknutí 2. stupeň – epitelolýza s fibrinovými povlaky 3. stupeň – nekróza, vřed Mukositida, ztráta chuti, nedostatek slin IV. Na tenkém střevě edém, překrvení, porucha resorbce – průjem V. Změny v krvi a krvetvorných orgánech leukopenie, anemie, trombocytopenie CHRONICKÉ REAKCE • vznikají 3-18 měsíců po RT • jsou ireverzibilní - tedy limitujícím faktorem pro aplikaci záření • vznikají na základě jiných procesů než reakce akutní (vazivovatění tkáně - fibroza, atrofie, poškození cév) Léčba symptomatická: pomazávání, vitaminozní krémy a potravinové prostředky (vit. E), vasodilatantia POZDNÍ ZMĚNY • Kůže a podkoží : atrofie, teleangiectasie, pigmentace, fibróza podkoží, chronický vřed • Sliznice : xerostomie, obstrukce, atrofie, píštěle • Plíce : fibróza, pleuritida • Uropoetický systém : selhávání ledvin, svraštění moč. měchýře NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RT U DĚTÍ Akutní- ekvivalentní jako u dospělých, vyšší citlivost dětské tkáně radiodermatitis, akutní poradiační syndrom po RT na oblast CNS, edém mozku, změny krevního obrazu CHRONICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY U DĚTÍ • u dětí velmi významné eliminovat riziko vzniku pozdních nežádoucích účinků • RT na oblast vyvíjející se rostoucí tkáně – kosti, růstové chrupavky, svaly, chrup, mozková tkáň, endokrinní orgány, reprodukční orgány • kontrola tolerančních dávek dle DVH • ovlivnění dalšího vývoje dítěte • poruchy růstu – ozáření hypofýzy, růstových chrupavek, asymetrické ozáření páteře • poruchy endokrinní- ozáření hypofýzy, štítné žlázy, ovarií a varlat (předčasná či pozdní puberta, neplodnost) • neurokognitivní poruchy- porucha učení a krátkodobé paměti, snížení IQ, porucha koncentrace, zařazení do kolektivu • !sekundární malignity! – vývoj 10-25 let po léčbě- leukemie, sarkomy měkkých tkání, kožní tumory, ca mammy, tu štítné žlázy a CNS ORGÁN DÁVKA CHRONICKÉ ZMĚNY PO OZÁŘENÍ mozek věk do 2 let věk nad 3 roky 45 Gy 55 Gy poruchy kognitivních funkcí a intelektu, encefalopatie, epilepsie mícha 35-40 Gy myelopatie, Lhermitteův syndrom páteř – obratle 20-25 Gy skolióza, porucha růstu růstová chrupavka 15-25 Gy zástava růstu, deformity oční čočka 10-15 Gy katarakta sítnice 50 Gy poruchy zraku oční nerv 50 Gy poruchy zraku střední ucho 50 Gy otitis media, poruchy sluchu vnitřní ucho 60 Gy Méniérova choroba, poruchy sluchu štítná žláza 25 Gy porucha hormonální sekrece, thyreopatie hypofýza 40-50 Gy porucha hormonální sekrece, hypofunkce chrup 10-15 Gy porucha vývoje, atrofie vlasové váčky 55 Gy trvalá ztráta vlasů, alopecie sval 30 Gy atrofie věnčité cévy srdce 30-40 Gy ischémie myokardu kostní dřeň – celá 2,5 Gy aplazie vaječníky 3-6 Gy, do 20 Gy trvalá sterilita vyřazení hormonální sekrece varlata 5 Gy, >5 Gy trvalá sterilita, vyřazení hormonální sekrece RT na oblast paranasálních dutin 45 Gy Pozdní následky- porucha růstu z deficitu růstového hormonu, porucha růstu obličejového skeletu RT hemangiomu dx zápěstí v 1 roce života- deformace, zkrácení PACHYPLEURITIS CALCAREA PO RT