Patofyziologie endokrinního systému Mgr. Petra Bořilová Linhartová, Ph.D. plinhart@med.muni.cz Obsah přednášky •Endokrinní systém oregulace a mechanizmus účinku hormonů, žlázy s vnitřní sekrecí ofyziologie a endokrinopatie Øštítná žláza Øreprodukční endokrinologie Endokrinní systém •řecky: endon – uvnitř, krinein – vylučovat •vznik hormonů, žlázy z vnitřní sekrecí •koordinace funkce buněk v rámci tkáně •udržení homeostázy, regulace MTB, růstu a reprodukce jedince, odezva organizmu na stres na nociceptivní podnět (poranění, infekce atd.) •pomalejší regulace dlouhodobého charakteru •odpověď na endokrinní stimul během minut až hodin •kooperace s nervovou soustavou • •Chemické regulátory •Feromony: signalizace mezi organismy (Jacobsonův orgán) •Hormony: signalizace mezi buňkami • • • MHC - výběr partnera •Major histocompatibility complex peptide ligands as olfactory cues in human body •odour assessment. •Milinski M1, Croy I, Hummel T, Boehm T. •Proc Biol Sci. 2013 Mar 22;280(1755):20130381. • •Abstract •In many animal species, social communication and mate choice are influenced by cues encoded by the major histocompatibility complex (MHC). The mechanism by which the MHC influences sexual selection is a matter of intense debate. In mice, peptide ligands of MHC molecules activate subsets of vomeronasal and olfactory sensory neurons and influence social memory formation; in sticklebacks, such peptides predictably modify the outcome of mate choice. Here, we examine whether this evolutionarily conserved mechanism of interindividual communication extends to humans. In psychometric tests, volunteers recognized the supplementation of their body odour by MHC peptides and preferred 'self' to 'non-self' ligands when asked to decide whether the modified odour smelled 'like themselves' or 'like their favourite perfume'. Functional magnetic resonance imaging indicated that 'self'-peptides specifically activated a region in the right middle frontal cortex. Our results suggest that despite the absence of a vomeronasal organ, humans have the ability to detect and evaluate MHC peptides in body odour. This may provide a basis for the sensory evaluation of potential partners during human mate choice • • • HA – výběr partnera •Partner Choice, Relationship Satisfaction, and Oral Contraception: The Congruency Hypothesis. •Roberts SC1, Little AC2, Burriss RP3, Cobey KD2, Klapilová K4, Havlíček J5, Jones BC6, DeBruine L6, Petrie M7. •Psychol Sci. 2014 May 12;25(7):1497-1503. • •Hormonal fluctuation across the menstrual cycle explains temporal variation in women's judgment of the attractiveness of members of the opposite sex. Use of hormonal contraceptives could therefore influence both initial partner choice and, if contraceptive use subsequently changes, intrapair dynamics. Associations between hormonal contraceptive use and relationship satisfaction may thus be best understood by considering whether current use is congruent with use when relationships formed, rather than by considering current use alone. In the study reported here, we tested this congruency hypothesis in a survey of 365 couples. Controlling for potential confounds (including relationship duration, age, parenthood, and income), we found that congruency in current and previous hormonal contraceptive use, but not current use alone, predicted women's sexual satisfaction with their partners. Congruency was not associated with women's nonsexual satisfaction or with the satisfaction of their male partners. Our results provide empirical support for the congruency hypothesis and suggest that women's sexual satisfaction is influenced by changes in partner preference associated with change in hormonal contraceptive use. • Endokrinní systém •hormon = chemický messenger transportovaný v tělních tekutinách •pleiotropismus = 1 hormon více účinků v různých tkáních, více hormonů se účastní na modulaci jedné fce •endokrinní, parakrinní a autokrinní působení •lokální a generalizované účinky • • • • http://otm.oxfordmedicine.com/content/vol5/issue1/images/large/med-9780199204854-graphic0602001.jpe g Endokrinní systém •Typy hormonů dle způsobu účinku •regulační – ovlivňují jiné endokrinní žlázy (liberiny hypotalamu, tropní hormony předního laloku hypofýzy) •s přímým účinkem na tkáně (inzulín, thyroxin) •působící lokálně (endotelin) – – •katabolické (kortizol, thyroxin, parathormon, thyreokalcitonin, glukagon) •anabolické (androgeny, estrogeny, gestageny, inzulín, STH) • • • • Endokrinní systém •Typy hormonů dle chemické struktury •hydrofilní - AA a jejich deriváty, peptidy a proteiny •hydrofóbní - steroidy a thyreoidní hormony • • • • • • • • • • AA a aminy Peptidy a proteiny Steroidy adrenalin ACTH, TSH, ADH glukokortikoidy (kortizol) noradrenalin kalcitonin, EPO, ANG mineralkortikoidy (aldosteron) dopamin FSH, STH, LH, PTH estrogeny thyreiodní hormony inzulín, glukagon progesteron gastrin, sekretin testosteron oxytocin, prolaktin kalcitriol Endokrinní systém •Hydrofilní hormony •obvykle syntetizovány jako velké prekurzory, skladovány intracelulárně •krátký poločas života (s, min) • • • Endokrinní systém •Hydrofilní hormony •peptidové hormony - kódované specifickými geny •syntéza katecholaminů – z Tyr (Kde?) dřeň nadledvin • Synteza katecholaminu-01 Synteza katecholaminu-01 Endokrinní systém •Hydrofilní hormony •ukončení neurotransmise je podmíněno reuptakem katecholaminů a jejich následnou intracelulární inaktivací, kterou katalyzují: okatechol-o-methyltransferáza (COMT) omonoaminooxidáza (MAO) o o o o o o •Pozn. inhibitory MAO se používají pro léčbu deprese či Parkinsonovy choroby • • • Degradace katecholaminu-01 Endokrinní systém •Adrenergní receptory •aktivovaný adrenalinem nebo noradrenalinem a analogickými látkami •fce se liší dle konkrétního typu adrenergního receptoru • •α-adrenoreceptory •fungují jako most mezi sympatickým nervstvem a KVS •α1 adrenergní receptory jsou zde spojeny s IP3 dráhou a aktivace nakonec vede k uvolnění Ca2+ z retikula hladké svaloviny a ke stahu hladké svaloviny •jsou citlivější k adrenalinu než k izoproterenolu •zvýšená glykogenolýza v játrech, zvýšená glukoneogeneze •relaxace hladkého svalstva ve střevech • •β-adrenoreceptory •aktivují Ca2+ pumpu a tím rychle snižují volné cytosolický Ca2+ → vasodilatace •zvýšená svalová glykogenolýza, jaterní glukoneogeneze, glykogenolýza •mobilizace zásobního tuku •zrychlení srdeční frekvence, prohloubení srdečních stahů Endokrinní systém •Adrenalin •vazodilatace kosterního svalstva, vazokonstrikce arteriol kůže a vnitřních orgánů •v cévách převládá ve fyziologických množstvích účinek vazodilatační •v srdci přes β receptory zvyšuje frekvenci stahů, stažlivost (TK), rychlost vedení vzruchu AV uzlem a srdeční dráždivost • (pozitivně chrono, iono, dromo a bathmotropní účinek) • •účinky na srdeční sval se uskutečňují β1 adrenergní receptory v srdci aktivují Ca2+ kanály prostřednictvím aktivace adenylylcyklázy → produkce cAMP, které stimuluje proteinkinázy A a srdce se stahuje víc http://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/Autonomics/Adrenergics1/adenylyl%20cyclase%20acti vation%20by%20G%20proteinB.jpg Druhý posel Endokrinní systém •Adrenalin •zvyšuje systolický TK, noradrenalin naopak stimuluje diastolickou složku (zvyšuje periferní odpor cév) • •metabolické účinky katecholaminů jdou cestou β receptorů a převládají u adrenalinu jako anabolické: zvyšuje se MTB paralelně s tvorbou tepla (kalorigenní účinek), glykogenolýza v játrech a ve svalech, lipolýza v tukové tkáni • •ovlivňují sekreci hypothalamických hormonů, sekreci reninu a mnoha dalších hormonů Adrenalin Glucose counter-regulatory hormones: effect on the liver http://what-when-how.com/wp-content/uploads/2012/04/tmp142501.jpg http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/30/Atropa_belladonna_Prague_2011_2.jpg/250px- Atropa_belladonna_Prague_2011_2.jpg Signalizace http://www.ibibiobase.com/projects/db-drd4/picture%20folder/gpcr1_fig1sign.jpg Endokrinní systém •Hydrofóbní hormony •thyroidní hormony • • • • •steroidní hormony (z cholesterolu procesem steroidogeneze) – zánět, stres, MTB kostí, kardiovaskulární fce, reprodukce, chování, nálada, emoce • • http://biochimiedesproteines.espaceweb.usherbrooke.ca/T3T4.gif https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9a/Cholesterol.svg/2000px-Cholesterol.svg.pn g https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/79/Cholecalciferol.svg/250px-Cholecalciferol .svg.png https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/eb/Aldosteron2.svg/220px-Aldosteron2.svg.png CHL aldosteron vit. D3 Strukturní vzorec. kortizol https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/ce/Testosteron.svg/220px-Testosteron.svg.png testosteron https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/df/Cholic_acid.png/220px-Cholic_acid.png kys. cholová http://www.wildflowerfinder.org.uk/Flowers/F/Foxglove/Digitoxin.png •Molekuly odvozené od cholesterolu Endokrinní systém digitoxin (ouabain) Endokrinní systém •Hydrofóbní hormony •z b. se uvolňují bezprostředně po dokončení syntézy •nejsou ukládány do zásoby, ale v případě potřeby se zvyšuje jejich syntéza • • •Stimulace syntézy steroidů • • • Steroid Signál ↑syntézu progesteron, testosteron LH estradiol FSH kortizol, dehydroepiandosteron ACTH aldosteron ANGII/III kalcitriol PTH Endokrinní systém •Stimulace syntézy steroidů http://www.nature.com/nrendo/journal/v10/n2/images/nrendo.2013.239-f2.jpg Endokrinní systém •Stimulace syntézy steroidů •receptor aktivovaný hormonem aktivuje adenylátcyklázu nebo přímo Ca kanál • •Ca kanál může být stimulován nepřímo přes PI cyklus • •↑ cAMP → aktivace proteinkinázy → ↑ hydrolýza esterů a CHL (cholesterolesterhydroláza)…↑ transport CHL do mt • •↑ c Ca2+ a fosforylace proteinů → aktivace cholesteroldesmolázy → štěpení postranního řetězce CHL → pregnenolon • •syntetizovaný hormon → do extracel. prostoru a krví putuje do cílové tkáně (orgánu) Endokrinní systém •Stimulace syntézy steroidů Endokrinní systém •Přenos informace •signální kaskáda • •Formy transdukce signálu •receptory na membráně, v cytoplazmě, v jádře •interakce ligand – receptor (obvykle integrální protein membrány), uvnitř buňky se tvoří druhý posel (cAMP, cGMP, DAG, Ca2+, IP3), ireverzibilní •fosforylace – kinázy, zasaženými místy na enzymech jsou Ser, Thr a Tyr, terminace přenosu informace – proteinfosfatázy, reverzibilní • • • • • Endokrinní systém •Povrchové receptory •aktivace enzymů a biochemických pochodů = akutní účinky ® změna konformace (aktivní vs. neaktivní) – otevření kanálu •kovalentní modifikace nebo degradace receptoru na membráně (down-regulation) • •Intracelulární receptory •ovlivnění genové exprese = pozdní účinky® trofické (buněčný růst a buněčné dělení), genomové (syntéza nových proteinů - př. receptor) (up-regulation) • • • Endokrinní systém •Hydrofóbní hormony •v krvi jsou transportovány z velké části navázané na plazmatické bílkoviny (albumin, transkortin (CBG), SHBG, ABP, TBG), malá část steroidních hormonů je v plazmě ve volné formě •dlouhý poločas života (hod) • • • Endokrinní systém •Interakce steroidních a thyroidních hormonů s receptory •aktivace promotorů cílových genů (TF) a spuštění transkripce - pomalý nástup účinku, ale dlouhodobý charakter •transkripce genů kódujících polymerázy – větší nabídka enzymů pro transkripci •intracelulární receptory mají několik fčních domén •1. aktivační doména – aktivuje cílové geny •2. DNA-vazebná doména – k ní se váže receptor k DNA (struktura Zn prstu) •3. doména pro dimerizaci receptoru – receptor je aktivní pouze ve formě dimeru •4. doména pro vazbu hormonu • • • • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Nuclear_Receptor_Structure.png/800px-Nucl ear_Receptor_Structure.png Endokrinní systém •Regulace • 3 úrovně kontroly • • • • • Endokrinní systém •Vedení signálu • • • • http://bio1152.nicerweb.net/Locked/media/ch45/45_02HormonControlPathway.jpg http://bio1152.nicerweb.net/Locked/media/ch45/45_02HormonControlPathway.jpg http://bio1152.nicerweb.net/Locked/media/ch45/45_02HormonControlPathway.jpg Jednoduchá endokrinní dráha Jednoduchá neurohormonální dráha Jednoduchá neuroendokrinní dráha Endokrinní systém •Regulace •běžně na základě ZV = odpověď buňky na signál (hormon) zpětně ovlivňuje zdroj signálu (endokrinní žlázu) a)endokrinní žláza b)hormon c)metabolické změny vyvolané hormonem d)receptor pro hladinu hormonu nebo složení krve e)spojení mezi receptorem a žlázou f) •Základní účinky hormonů při regulaci jsou •konfigurační změny enzymů (alosterické mechanismy) •útlum nebo stimulace enzymu •změna množství substrátu Endokrinní systém •Regulace •hladiny hormonů cirkulujících v krvi jsou důsledně kontrolovány třemi homeostatickými mechanismy: oKdyž jeden hormon stimuluje produkci druhého, druhý potlačuje produkci prvního. Př. FSH stimuluje uvolňování estrogenů z vaječníku folikul → vysoká úroveň estrogenu naopak potlačuje další produkci FSH. • oProtichůdné dvojice hormonů. Př.: ↑ c inzulínu dojde ↓ hladiny glu, glukagon stimuluje játra k odbourávání glykogenu. • oHormonální sekrece jednoho hormonu se ↑ (↓) působením druhého hormonu, jehož c se ↓ (↑). Př.: stoupající c Ca2+ v krvi potlačuje produkci PTH, nízká c Ca2+ ho stimuluje. Endokrinní systém •Negativní zpětná vazba •ZVNJ – např. c inzulínu v krvi se ↑při vzestupu c glu – při zvyšování glykémie (alimentární (hyper)glykémie, po sladkém jídle). Pokles glykémie naopak tlumí vylučování inzulínu buňkami LO • •ZVNS - např. hormony ŠŽ a hypofyzární thyreotropin - původní signál odpovědí ztlumen Endokrinní systém •Pozitivní zpětná vazba •např. působení oxytocinu při porodu - dojde k odpovědi zesilující původní signál •nástup kontrakcí při porodu (Fergusonův reflex = neuroendokrinní reflex), při kojení stahy svalstva kolem mléčné žlázy, chování •oxytocin způsobuje nervový impuls, který stimuluje hypothalamus - produkce dalšího oxytocinu, což vede ke zvýšení tlaku na děložním čípku •placenta – produkce PG (stimulace i oxytocinem) a ↓ progesteron/estrogeny → kontrakce • Děloha před porodem Soubor:Oxytocin color.svg Endokrinopatie •Endokrinní porucha •Centrální úroveň (hypotalamická / hypofyzární) •Periferní úroveň (dysfunkce periferní žlázy) •Receptorová / postreceptorová úroveň (necitlivost cílové tkáně na působení hormonu) • •Projevy endokrinopatií •Lokální – výsledek lokálního poškození nebo expanze (nádor, zánět…) •Systémové – výsledek hormonální tvorby pro danou endokrinopatii oHypofunkce oHyperfunkce • • • Endokrinopatie •Mechanismus vzniku •1. Primární - deficit hormonu •destrukční proces postihující žlázu nebo porucha syntézy ohereditární - genetický defekt ozískaný - infekce, infarkt, komprese tumorem, autoimunita (většinou hypersenzitivita II. typu) 1. •2. Sekundární - nadbytek hormonu •autotopická sekrece – tumor (adenom), imunopatologická (hypersenzitivita V. typu - stimulace antireceptorovými Ig) •ektopická sekrece = jinde - tumor •exogenní (iatrogenní) – terapeutická nutnost • •3. Terciární - rezistence k hormonu •abnormální hormon •protilátky proti hormonu nebo • • Žlázy s vnitřní sekrecí •Hypotalamus •Epifýza •Hypofýza (adenohypofýza a neurohypofýza) •Štítná žláza •Příštítná tělíska •Srdce •Kůže •Žaludek a střeva •Játra •Langerhansovy ostrůvky v pankreatu •Tuková tkáň •Nadledvinkové žlázy (kůra a dřeň) •Ledviny •Varlata •Vaječníkový folikul •Žluté tělísko •Placenta • • • • • http://images.medicinenet.com/images/illustrations/endocrine_system.jpg Hypotalamus •bazální část mezimozku - tvořen jádry v okolí 3. komory •nervová spojení s ostatními částmi CNS (front. laloky a mozk. kmenem) vč. axonálního transportu do neurohypofýzy •portální systém mezi hypothalamem a adenohypofýzou • •Liberiny (hormone releasing) –hormon uvolňující thyrotropin (TRH) –hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) –hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) –hormon uvolňující kortikotropin (CRH) – •Statiny –somatostatin – růst a vývoj –dopamin (PIH) - neurotransmitér – Hypotalamus •Fce: •1. koordinace funkcí vegetativního a somatického nerv. systému, limbického systému, imunity a endokrinních žláz → udržování homeostázy •termoregulace •chemická homeostáza (osmolarita, acidobáza, cirk. volum) •kontrola uvolňování hormonů z adenohypofýzy (hypofyzeotropní hormony) •produkce hormonů uvolňovaných do neurohypofýzy •kontrola energetického metabolismu (množství tukových zásob, pocit sytosti/hladu) •kontrola reprodukčních (sexuálních) funkcí •kontrola vegetativního nerv. systému •koordinace stresové reakce • •2. lokální porušení hematoencefalická bariéry umožňují funkci “-statů” • • • • Hypotalamus •Hypofunkční syndromy •hypothalamický hypopituitarismus •porucha GnRH (→ hypogonadismus) •porucha GHRH (→ nanismus) • •Hyperfunkční syndromy •pubertas preacox •předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH •pokud je důvodem předč. produkce pohl. hormonů v kůře nadledvin nebo gonádách, jedná se o pseudopubertas praecox • • • • Epifýza •vznikla jako vychlípenina mezimozku (parietální oko) •trofický hormon (glomerulotrofin) •melatonin •jeho tvorba je řízena intenzitou světla, podílí se na 24 hodinových i ročních biorytmech (cirkadiánní cykly) •chemicky podobný hormonu serotoninu a kožnímu pigmentu melaninu •světlo blokuje syntézu melatoninu •melatonin snižuje koncetraci cAMP indukovanou MSH (melanocyte-stimulating hormone) • Zvýšená produkce MSH •ve tmě → vyšší produkce melaninu v kůži •v těhotenství (díky estrogenům) •u Cushingova syndromu (ACTH) •u Addisonovy choroby http://cdn.hivehealthmedia.com/wp-content/uploads/2011/12/melatonin-receptor.jpg Melatonin http://www.remedia.cz/Images/Articles/Main/vtextu20081021061834.jpg Melatonin http://4.bp.blogspot.com/-lNt50SpBGn4/TePiLku7m3I/AAAAAAAAAVs/T_CCmrZM4Ds/s1600/tryptophan-serotoni n-melatonin.gif http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/pomc.gif http://www.umm.edu/graphics/images/en/9620.jpg Hypofýza •Hypofýza (podvěsek mozkový) • •Neurohypofýza (zadní lalok) •netvoří hormony, pouze je shromažďuje a distribuuje, hormony vznikají v neurosekretorických buňkách hypotalamu • •oxytocin – při kojení stahy svalstva kolem mléčné žlázy, chování, stahy děložního svalstva při porodu a po porodu • •antidiuretický hormon (vasopresin , ADH) - reabsorpce vody v ledvinných kanálcích • Neurohypofýza •Hypofunkční syndromy •centrální diabetes insipidus •nedostatek vasopresinu – narušení hospodaření těla s vodou – polyurie •centrální DI – při poškození >85% ADH - produkujících neuronů nebo neurohypofýzy = ↓ ADH •renální DI – z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory (V2) nebo aquaporin-2 = ↑ ADH •těhotenský DI - placenta produkuje enzym vazopresinázu (štěpí ADH) • •Hyperfunkční syndromy •syndrom nadměrné produkce ADH (Schwartz-Barterův syndrom) •vede k retenci tekutiny (hyponatremii) a hypertenzi • • • • Adenohypofýza • (přední lalok) •růstový hormon (somatotropní hormon, STH, growth hormone) •prolaktin (luteotropní hormon, LTH) - laktační hormon podporující tvorbu mléka při kojení, růst mléčné žlázy • •Glandotropní hormony •adrenokortikotropní hormon (adrenocorticotropic hormone, ACTH) •thyreotropní hormon (thyroid-stimulating hormone,TSH)- stimuluje syntézu a uvolňování hormonů štítné žlázy •gonadotropní hormony •folikuly stimulující hormon (follicle-stimulating hormone, FSH) tvorba estrogenu, růst folikulů, spermií •luteinizační hormon (LH), luteinizace = vývoj žlutého tělíska uvnitř prasklého Graafova folikulu, produkce vajíček a spermií, produkce pohlavních hormonů - testosteronu Adenohypofýza •Hypofunkční stavy •Hypopitutarismus •pokles činnosti gonád, štítné žlázy a nadledvin •v dětství hypofyzární nanismus •vzniká úrazem, hemoragií, ischemií – nekróza hypofýzy • •Hypofyzární kóma – např. Sheehanův syndrom •v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii •při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a akutní nekróze • Adenohypofýza •Hyperfunkční stavy •nejč. benigní nádory (adenomy) – prolaktinom, • STH nebo ACTH produkující adenom, ostatní vzácně • •Hyperpitutarismus - gigantismus a akromegalie •adenom produkují GH •v dětství gigantismus v dospělosti akromegalie • •Cushingova choroba •nadprodukce ACTH v důsledku adenomu •projevem je: zvýšená chuť k jídlu, obezita, deprese, HT, DM, hyperglykémie, osteoporóza… Prolaktinom •adenom hypofýzy, benigní nádor (nitrolební hypertenze, ztráta zraku) •produkuje prolaktinu (hyperprolaktinémie) • •Příznaky •galaktorea, amenorea, impotence a neplodnost, snížení libida • •Hladina prolaktinu fyziologicky zvýšena: •v časných ranních hodinách, během těhotenství a kojení, během působení různých druhů stresu •terapie estrogeny nebo terapie dopaminergními antagonisty • •Pseudoprolaktinom •hormonálně neaktivní adenom hypofýzy, který ale svou přítomností naruší spojení hypothalamus-hypofýza, čímž zabrání uvolnění dopaminu přirozeného antagonisty prolaktinu • • Štítná žláza •Fce •↑ metabolické aktivity tkání –↑ aktivity Na+/K+ ATPázy, ↑ spotřeby O2 a ↑ produkce tepla •pozitivní vliv na růst a vyzrávání tkání •↑ lipolýzy a resorpce glycidů z GIT •↑ exprese adrenergních receptorů např. na myokardu •v prenatálním vývoji důležitá při vývoji skeletu (STH), nervového systému http://content.answcdn.com/main/content/img/elsevier/dental/f0646-01.jpg Štítná žláza •thyroxin (T4) – hlavní, fce: MTB, růst a vývoj •trijodothyronin (T3) – 10x biologicky aktivnější •vazba na nukleární receptory → ↑ exprese řady MTB enzymů • •Syntéza thyroidních hormonů • z Tyr vázaném v thyreoglobulinu ŠŽ •počáteční krok je transport jodu do folikulárních b. ŠŽ – jodidová pumpa (c jodu vně b. je 25x < uvnitř b.) • • • • Štítná žláza •Syntéza thyroidních hormonů • • • • https://classconnection.s3.amazonaws.com/962/flashcards/3550962/jpg/20-1442E5F6E004DE70A74.jpg Štítná žláza •Kontrola syntézy a sekrece •thyreotropin (TSH) •↑ aktivity jodidové pumpy •stimulace endocytózy jodovaného thyreoglobulinu a následnou sekreci prooteolýzou uvolněného T3 a T4 •produkce TSH je stimulována TRH a regulováná NZV thyroidními hormony • •Transport thyroidních hormonů krví •99,9 % T4 je vázáno na plazmatické bílkoviny •T4 je převážně transportován TBG s afinitou pro T4 10x > pro T3 •další transportní proteiny: thyroxin vázající prealbumin, albumin •v periferiích je částečně T4 dejodován na T3 • • • • • • • • • Štítná žláza - endokrinopatie Thyreopatie • onemocnění ŠŽ tvoří kolem 90 % všech endokrinopatií • postihuje 5 – 7 % české populace, ženy jsou postiženy 4 – 6krát častěji než muži • hlavní příčiny tyreopatií: onedostatek jódu a přítomnost strumigenů v potravě (látky narušující vstřebávání a organifikaci jódu), infekční nemoci, tumor, ozáření krku, traumata, genetická predispozice, vrozené poruchy receptorů a enzymů … o Eufunkční struma • zvětšení ŠŽ Hypofce Kretenismus • v dětství (i plod i utero) – deficit jódu, v dospělosti myxedém o o Štítná žláza - endokrinopatie Hypofce Hyperfce Bazální MTB obrat ↓ ↑ Senzitivita na katecholaminy ↓ ↑ Znaky rysy myxedému, hluboký hlas, útlum růstu (v dětství) exoftalmus, pomalé mrkání c CHL ↑ ↓ chování mentální retardace, bradypsychismus, somnolence neklid, iritabilita, úzkost, hyperkineza, neschopnost odpočívat KVS ↓ srdeční výdej bradykardie ↑ srdeční výdej tachykardie a palpitace GIT obstipace, ↓ chuť k jídlu diarhea další lomivá a suchá kůže, intolerance chladu, ↓ pocení tenká a lesklá kůže, intolerance tepla, ↑ pocení Štítná žláza - endokrinopatie Hypofce Hashimotova tyreoitida •autoimunitní •defekt fce supresorových T lymf, Th lymf pak stimulují B lymf k tvorbě protilátek (Tg Ab, TPO Ab, TSH-R (block) Ab) proti antigenům ŠŽ •lymf uvolňují cytokiny, rozvoj zánětu a destrukce ŠŽ • o o Štítná žláza - endokrinopatie Hyperfce Hypertyreóza (tyreotoxikóza) – např. Graves-Basedowova nemoc •autoimunitní •tvorba abnormálního stimulátoru (TSH-R(stim)Ab), který se váže na TSH receptory a aktivuje adenylácyklázu, což vyvolává hypersekreci tyreoidních hormonů •u mladších žen (5:1) • • o o http://www.immuneweb.com/images/20/figure20-04.jpg Štítná žláza •thyreokalcitonin - ↓ c Ca2+ a PO4- v krvi jejich ukládáním do kostí (proti PTH) • •kalcitriol (játra, ledviny- vliv PTH) – aktivní forma vit. D, ↑ tvorbu Ca vázajícího proteinu = zvýšení plazmatické hladiny Ca vázaného ze střeva, ↑ reabsorbce PO4- v ledvinách (proti PTH) - kvalita kostí a imunitní systém • •VDR – v mnoha tkáních, vit. D ovlivňuje transkripci stovek genů •další fce vit. D - preventivní a terapeutické v souvislosti s nádorovými a autoimunitními chorobami (T1DM), T2DM, KVS a infekční choroby, neuropsychiatrické poruchy, HT a preeklampsie • • • • Příštítná tělíska •Fce: •čtyři tělíska v „rozích“ štítné žlázy •regulace hladiny ionizovaného Ca - reaguje na nízké hladiny PTH •ovlivňuje b. oledvin –↑ reabsorpce profiltrovaného Ca2+, ↓ reabsorpce PO4-, ↑ tvorby vitaminu D3 okostí – uvolnění mobilizovaného Ca2+, aktivace osteoklastů ostřev – ↑ absorpce Ca2+ • • • • • Příštítná tělíska •parathormon (PTH) •↑ c Ca2+ v krvi (z kostní tkáně), stimuluje tvorbu kalcitriolu •↑ vyplavování HPO42- • • • • • • Příštítná tělíska •Poruchy fce •primární poruchy – poruchy vlastní žlázy •sekundární poruchy – způsobené změnami koncentrace vápenatých iontů v důsledku jiných chorob •poruchy reaktivity tkání pseudohypoparatyreoidismus • •Hypofce •Hypoparatyreóza •způsobuje hyperfosfatémii a hypokalcémii (s tím je spojena tetanie), psychické poruchy •primární – chirurgické odstranění, autoimunitní poškození •sekundární – např. zvýšený příjem nebo zvýšená produkce vit. D • • • • Příštítná tělíska •Hyperfce •Hyperparatyreóza •primární - příčinou je hyperplazie nebo adenom, hyperkalciurie, úbytek kostní hmoty • •sekundární – příčinou je porucha , kt. snižuje koncentraci ionizovaného Ca v plazmě a tk. moku, hypovitaminóza vit. D, chronické selhání ledvin (nedostatečné vylučování fosfátů) - osteodystrofie, hyperfosfatémie Žlázy s vnitřní sekrecí •Srdce •atriální natriuretický peptid (atrial-natriuretic peptide, ANP) – zvýšení exkrece sodíku, močení, relaxace cév…snižuje TK •brání tvorbě reninu, vasopresinu a aldosteronu • • •Kůže •kalciferol (cholekalciferol = vitamin D3 – prekurzor kalcitriolu) •7-dehydrocholesterol - provitamin D3 - vitamin D3 - kalcitriol • • – Žlázy s vnitřní sekrecí •Žaludek a střeva •gastrin •sekretin •cholecystokinin (CCK) •somatostatin •neuropeptid Y •ghrelin • •Játra •somatomedin (růst kostí) •angiotenzinogen •trombopoetin • • •Tuková tkáň •leptin – přísun jídla, MTB, reprodukce – Langerhansovy ostrůvky v pankreatu •alfa-buňky - tvoří glukagon, látku zvyšující hladinu cukru v krvi •beta-buňky - tvoří inzulin, látku snižující hladinu cukru v krvi •gama a delta- buňky - tvoří somatostatin, ten ovlivňuje vylučování hormonů inzulinu a glukagonu Langerhansovy ostrůvky v pankreatu •Hypofunkce – snížený účinek inzulinu •T1DM •ztráta produkce inzulinu po redukci L. b. – genetická predispozice, virová infekce, chemické a toxické látky, kravské mléko (do 4 . měsíců věku dítěte) •autoimunitní – destrukce beta b. vyvolána hlavně T lymf, ale i protilátky (ICA = islet cell antibodies, IAA = insulin antibodies) –T2DM –MODY – u mladých jedinců, AD genetický defekt beta b. –Gestační diabetes – antiinzulinový efekt choriového somatotropinu (placentární laktogen), progesteronu a kortizolu – –Hyperfunkce –Inzulinom nebo iatrogenně •hypoglykémie a poruchy CNS Žlázy s vnitřní sekrecí •Nadledvinková kůra •glukokortikoidy (kortizol – stresová odpověď) – zona glomerulosa (zevní) •mineralokortikoidy (aldosteron – řídí homeostázu Na+ a K+ iontů) – zona fascikulata •androgeny (testosteron) – zona reticularis • •Nadledvinková dřeň •adrenalin (epinefrin) - zvyšuje srdeční frekvenci •noradrenalin (norepinefrin) - zužuje cévy (zvyšuje krevní tlak) • •Ledvina •renin (RAAS) •erytropoetin (EPO) • • • – http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0140673603134927-gr1.jpg Kůra nadledvin •Poruchy fce: primární /sekundární •Hypofunkce –Hypokortikalismus •primární • •Addisonova choroba (autoimunitní) •destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu - při postupné destrukci kůry nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu, adrenální insuficience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90% žlázy •je snížená produkce kortizolu, aldosteronu a adrenálních androgenů – život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) •symptomy: –slabost (↑K+), anorexie, hypotenze (↓Na+), nausea, průjem nebo obstipace (↑Ca2+), zvracení, hypoglykemie, bolest břicha (lymfocytóza), ztráta váhy, hyperpigmentace – –Adrenokortikální krize •hypofunkce s dostatečnou produkcí mineralokortikoidů •sekundární – způsobena nedostatečnou stimulací nadledvin ACTH – • • • Addisonova choroba Full-size image (129 K) Kůra nadledvin •Hyperfunkce •Hyperkortikalismus • •Cushingův syndrom •tumor kůry nadledvin • •Hyperaldosteronismus •primární - Connův syndrom – tumor •sekundární – zvýšená sekrece reninu juxtaglomerulárním aparátem ledviny (↑RAAS a ↑ ACTH) •tercinární - snížené odbourávání aldosteronu - jaterní onemocnění •projevy: retence Na+ (HT), ztráty K+ (únava, malátnost, alkalóza - výměna K+/H+) • Endokrinopatie •Adrenogenitální syndrom •vrozený (AR) defekt enzymů MTB glukokortikoidů (v 95 % případů deficit 21-hydroxylázy) •kompenzatorní ↑ ACTH stimuluje produkci androgenů (DHEA a androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na testosteron (virilizace u dívek a nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců) • Adrenogenitální syndrom File:Steroidogenesis.svg Dřeň nadledvin •Fce: •produkuje katecholaminy – adrenalin, noradrenalin a dopamin •adrenalin : noradrenalin 4:1 • •efekty na periferní tkáně jsou dány typem receptoru •α1 ↑Ca2+ •α2 ↓ cAMP •β1-3 ↑ cAMP • •Hypofunkce •syndrom způsobený nedostatečnou funkcí dřeně nadledvin není znám •syndrom necitlivosti k hypoglykémii – po opakovaných hypoglykémiích způsobených špatnou inzulinovou léčbou • • • • Dřeň nadledvin •Hyperfunkce –Feochromocytom •nádor z chromafinních buněk produkující hormony (noradrenalin a adrenalin) - často paroxysmální sekrece •projevem je HT, pocity úzkosti, tachykardie (záchvatovitá), bolesti hlavy, hyperglykemie •90% feochromocytomů je lokalizováno v nadledvinách •ačkoliv některé jsou karcinomatózní povahy, většina je benigních – tedy nešíří se mimo danou lokalizaci, ale většina z nich dále roste •pokud jsou ponechány bez léčby, symptomy se mohou zhoršovat tak jak tumor roste a po čase muže hypertenze zapříčiněná feochromocytomem poškodit další orgány, zejména srdce a ledviny; u pacienta se zvyšuje riziko infarktu nebo mrtvice • • http://s2.quickmeme.com/img/98/98d81a080697c3029bf8bb521299410a9da95ec494dcf2668e468471afe9970a.jpg