MASARYKOVA UNIVERZITA
Přírodovědecká fakulta
Matematická biologie
Fenotypy ve vztahu k plicním
funkcím u pacientů s CHOPN
Vypracovali:
Anna Klechová
Barbora Lakotová
Hoa Vu Thu
Vedoucí práce:
RNDr. Michal Svoboda
Týmový projekt
Jaro 2017
PODĚKOVÁNÍ
Tímto bychom chtěly vřele poděkovat panu RNDr. Michalovi Svobodovi, vedoucímu
našeho týmového projektu, za odborné vedení, za trpělivost a čas, který nám věnoval a také za
podporu a velmi cenné rady, které nám poskytl.
3
OBSAH
1 ZADÁNÍ A CÍLE................................................................................................... 5
1.1 Zadání projektu ................................................................................................ 5
1.2 Cílem týmového projektu................................................................................. 5
1.3 Zadání analýzy ................................................................................................. 5
2 TEORETICKÉ POZADÍ...................................................................................... 7
2.1 Typy CHOPN................................................................................................... 7
2.1.1 Chronická bronchitida ................................................................................. 8
2.1.2 Emfyzém...................................................................................................... 8
2.2 Etiopatogeneze ................................................................................................. 8
2.2.1 Vnější faktory.............................................................................................. 8
2.2.2 Vnitřní faktory............................................................................................. 8
2.3 Klinický obraz.................................................................................................. 9
2.4 Jak je možné předcházet CHOPN? .................................................................. 9
2.5 Diagnostika....................................................................................................... 9
2.6 Léčiva............................................................................................................. 10
2.6.1 Bronchodilatancia...................................................................................... 10
2.6.2 Kortikosteroidy.......................................................................................... 10
2.7 Klasifikace...................................................................................................... 10
3 ČIŠTĚNÍ A DEFINICE SOUBORU ................................................................. 12
3.1 Popis datového souboru ................................................................................. 12
3.2 Kontrola, čištění a úprav dat .......................................................................... 12
3.3 Popisná statistika............................................................................................ 13
4 VZTAH PLICNÍCH FUNKCÍ K FENOTYPU................................................ 18
4.1 FEV1 ............................................................................................................... 18
4.2 FVC ................................................................................................................ 19
4.3 FEV1/FVC ...................................................................................................... 20
4.4 TLCO ............................................................................................................... 21
4.5 6MWD............................................................................................................ 22
4.6 Porovnání ....................................................................................................... 23
4
5 KOMORBIDITY................................................................................................. 24
5.1 Arteriální hypertenze...................................................................................... 24
5.2 ICHS............................................................................................................... 25
5.3 Diabetes mellitus............................................................................................ 26
5.4 Porovnání ....................................................................................................... 27
6 ZÁKLADNÍ PARAMETRY .............................................................................. 28
6.1 Vztah fenotypů k demografickým parametrům ............................................. 28
6.2 Vliv fenotypu na úmrtnost.............................................................................. 29
6.3 Kaplan–Meierova křivka................................................................................ 30
ZÁVĚR........................................................................................................................ 32
OBRÁZKY.................................................................................................................. 33
TABULKY .................................................................................................................. 34
ZDROJE...................................................................................................................... 35
5
1 ZADÁNÍ A CÍLE
1.1 Zadání projektu
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění, které je charakterizováno
omezeným průtokem vzduchu dolními cestami dýchacími (průduškami). Toto chronické
omezení, nazývané též bronchiální obstrukce, je způsobeno postižením malých cest dýchacích
(obstrukční bronchiolitida) a destrukcí parenchymu plic (emfyzém). Užitečným krokem
diagnózy CHOPN je funkční vyšetření plic – spirometrické vyšetření. Dle pozorovaných
veličin dělíme spirometrii na statickou (pozorovanými veličinami jsou objemy a kapacity
dýchacího systému) a již zmíněnou funkční (vyšetření usilovného nádechu a výdechu).
V dnešní době lze pacienty s CHOPN klasifikovat na základě výskytu symptomů a tíže
onemocnění do 4 disjunktních skupin, fenotypů.
Data k týmovému projektu pocházejí z české multicentrické databáze pacientů
s CHOPN. Na sběru dat se podílí 14 center z celé České republiky. V dnešní době je již nábor
pacientů ukončen. V registru se nacházejí jedinci s těžší formou CHOPN. Data, která budou
studenty analyzována, obsahují demografické charakteristiky pacientů (pohlaví, datum
narození, datum diagnózy, BMI aj.), parametry spirometrického vyšetření, dále informace o
výskytu komorbidit a léčbě pacientů a v neposlední řadě i informaci, zda pacient žije, či zemřel.
1.2 Cílem týmového projektu
 Určit fenotyp, který se vyskytuje u pacientů s nejhoršími plicními funkcemi
 Zjistit, zda má kategorizace dle fenotypů vliv na úmrtí pacientů
1.3 Zadání analýzy
Zahrnuje tyto úkony:
• Nadefinovat u pacientů s CHOPN jejich fenotyp
• Zkontrolovat a vyčistit data před analýzou
• Popsat jednotlivé proměnné v datovém souboru
• Zjistit rozložení kvantitativních proměnných
o Graficky
o Otestovat normalitu těchto proměnných
• Zjistit rozdíly v plicních funkcích pacientů s CHOPN ve vztahu k fenotypům
6
• Zjistit rozdíly v demografických parametrech ve vztahu k fenotypům
• Zjistit rozdíly ve výskytu komorbidit (a jejich počtu) ve vztahu k fenotypům
• Určit, zda mají fenotypy vliv na úmrtí pacientů (poměr šancí, relativní riziko)
• Interpretovat zjištěné vztahy
7
2 TEORETICKÉ POZADÍ
Chronická (= dlouhotrvající) obstrukční pulmonální (= plicní) nemoc (dále jako
CHOPN)
Obstrukční plicní nemoc je chronické onemocnění, které se projevuje expektorací sputu
(vykašlávání hlenu) a dušností (lapání po dechu). Vzniká na podkladě abnormální zánětlivé
reakce na škodlivé látky a plyny ve vdechovaném vzduchu a postihuje dýchací cesty, periferní
průdušky, plicní parenchym a plicní cévy. Zhoršuje značně kvalitu života a snižuje fyzickou
kondici. Není možné onemocnění zcela vyléčit, lze ale předejít exacerbaci (zhoršení stavu).
Každoročně umírá v ČR přibližně 2000 lidí na CHOPN. [1]
Iniciativa GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) vydala v roce
2011 nový dokument pro léčbu a prevenci CHOPN, který přinesl novou klasifikaci a
terapeutické postupy.
Na obrázku 1 lze pro srovnání spatřit postiženou plíci (nalevo) a zdravou (napravo).
Obrázek 1: Porovnaní plic
2.1 Typy CHOPN
Chronickou plicní obstrukci dělíme na 2 typy: chronická bronchitida a emfyzém.
8
2.1.1 Chronická bronchitida
Pulmonální bronchioly jsou postiženy zánětem, což způsobuje nadměrnou produkci
sputu (hlenu). Ve snaze o vyčištění dýchacích cest se u pacientů vyvine chronický kašel, kdy
dochází k expektoraci sputu (vykašlání hlenu).
2.1.2 Emfyzém
Emfyzém neboli rozedma plic je onemocnění, při kterém dochází k poškození a úbytku
plicní tkáně. Ztráta plicní elasticity vede k uvěznění vzduchu v plicích.
Na obrázku 2 je přehledné zobrazení plicních bronchů (nalevo) a alveol (zprava).
Obrázek 2: Chronická bronchitida a emfyzém
2.2 Etiopatogeneze
Faktory, které mají vliv na výskyt daného onemocnění, lze rozdělit na vnější a vnitřní
působení.
2.2.1 Vnější faktory
Nejzásadnějším faktorem způsobujícím chronickou obstrukční plicní chorobu je
kouření. Bylo zjištěno, že vliv má jakékoliv opakované vdechování tabáku (cigarety, vodní
dýmka i pasivní kouření), protože tabákový kouř obsahuje přes 4000 škodlivých chemikálií
(dehet, kyanovodík, amoniak, oxid uhelnatý, metan, sirovodík, aj.). Kouření tabáku omezuje
přirozené „čištění“ dýchacích cest, zrychluje pokles plicních funkcí, zvyšuje riziko infekcí cest
a vzniku rakoviny plic. Mezi další faktory patří znečištěné ovzduší, špatné pracovní prostředí
nebo teplotní kolísavé přechody. CHOPN podporují i nedoléčená či přechodní onemocnění.
2.2.2 Vnitřní faktory
Hlavní roli v tomto onemocnění hraje pohlaví. Častěji jsou pacienti muži než ženy a to
ve věkové kategorii nad 60 let.
9
CHOPN je možné získat i v genetickém kódu. Dědičný deficit α1-antitrypsinu je
nedílnou součástí etiopatogeneze. Protein α1-antitrypsin je tvořen v játrech a uvolňován do
krevního řečiště pro ochranu plic.
2.3 Klinický obraz
Nejpozorovanější diagnostikou je chronický kašel, který se objevuje v počátečním
stádiu spolu s namáhavou dušností. U pacientů s exacerbací bylo pozorováno prohloubení
dušnosti společně se zhoršenou expektorací. K pozdějšímu stádiu se připojují spánkové
poruchy, hubnutí, tachypnoe (zrychlené dýchání), cyanóza – zmodrání rtů či nehtů v důsledku
špatného prokrvení a v neposlední řadě i mentální retardace způsobená nedostatečným
okysličení mozku. Pacienti jsou náchylnější k nachlazení – chřipka, pneumonie. Vzhledem
k tomu, že pacienti CHOPN jsou kuřáci, je zde zvýšené riziko pro rakovinu.
2.4 Jak je možné předcházet CHOPN?
Zásadní pro správnou léčbu je zbavit se zlozvyků tj. kouření a snažit se nepobývat
v zakouřených prostorách. Důležitá je i správná životospráva, pravidelný pohyb a stravování.
2.5 Diagnostika
Zhodnocení CHOPN se provádí pomocí spirometrických vyšetření. FEV1 je usilovně
vydechnutý objem za 1 sekundu a FVC je maximálně vydechnutý objem plic po maximálním
nádechu. Často se používá poměr FEV1/FVC nazvaný Tiffeneaův index, který demonstruje
procentuální podíl vydechnutého vzduchu. Měřená je i maximální vitální kapacita plic (VCmax),
která je složena ze součtů inspirační kapacity (IC) a expiračního (výdechového) rezervního
objemu (ERV), jak ilustruje obrázek 3. Tedy maximální nádech a maximální výdech. RV
označuje reziduální objem, který nejsme nikdy schopní vydechnout. Celková kapacita TLC je
potom součet vitální kapacity a reziduálního objemu. Jako TLCO označujeme rychlost úbytku
CO z alveolárního plynu. Kromě plicních vyšetření se provozuje i test šestiminutové chůze
(6MWD = six minute walk distance), kde v průběhu 6 minut pacient chodí po chodbě dlouhé
alespoň 50 metrů a měří se délka trasy, kterou ušel.
10
Obrázek 3: Diagnostické testy
2.6 Léčiva
Protože je CHOPN nevyléčitelná nemoc, lze alespoň příznaky potlačit pomocí
diagnostické léčby. Využívá se různých druhů léků, které se podle způsobu působení dělí na
inhalační beta2 agonistické, které uvolňují dýchací cesty a inhalační anticholergetika, která
napomáhají relaxaci dýchacích svalů.
2.6.1 Bronchodilatancia
Tyto léky způsobují relaxaci svalů dýchacích cest. Pomáhají ulevit od dušnosti a kašle.
Mají různou délku působení: krátkodobé, mezi které patří léky SABA, SAMA a dlouhodobé,
které zahrnují léky LABA a LAMA
2.6.2 Kortikosteroidy
Léky označované jako IKS podávané pomocí inhalátorů, jejž zmírňují zánět
v dýchacích cestách a předcházejí zhoršení stavu.
K podávanému léku se připojují léčebné procesy jako oxygenoterapie, což je inhalace
kyslíku, program plicní rehabilitace, substituce α1-antitrypsinu a v neposlední řadě i
transplantace plic či redukce plicní kapacity.
2.7 Klasifikace
Nejdůležitější rozdělení je podle španělských fenotypů [2], které jsou zobrazené
v následujícím obrázku 4. Jedná se o čtyři skupiny, které se nepřekrývají. V případě výskytu
astmatu nebo atopie a zároveň pozitivního bronchodilatačního testu byl pacient přiřazen do
skupiny ACOS (Asthma – COPD Overlap Syndrome). U pacientů, u nichž ACOS nebyl
potvrzen, se postupuje podle dalšího kroku, v němž se pacienti dělí podle počtu exacerbací na
exacerbátory a non – exacerbátory (NON – AE – Non-acute exacerbator). Pacienti s exacerbací
11
se dále dělí podle expektorace sputu na exacerbátory s bronchitidou (AE – CB – Acute
exacerbator with chronic bronchitis) a exacerbátory bez bronchitidy (AE NON – CB – Acute
exacerbator without chronic bronchitis) neboli emfyzematický fenotyp.
Obrázek 4: Rozřazení do španělských fenotypů
12
3 ČIŠTĚNÍ A DEFINICE SOUBORU
3.1 Popis datového souboru
Anonymizovaný datový soubor byl autorkám poskytnut od vedoucího týmového
projektu a to ve formátu .xlsx (Excel) a .sav (SPSS). V tomto souboru bylo 616 pacientů s 66
sloupci, které charakterizovaly danou problematiku. Nacházely se v něm základní údaje,
symptomy, přidružené choroby (dále jako komorbidity), léky, diagnostické testy a informace o
tom, zda pacient zemřel (s dobou úmtrí). U pacientů, co nezemřeli je zapsána doba poslední
kontroly.
Sesbírané údaje pocházejí z registru CHOPN [3], který začal svou činnost v roce 2013.
Po celé České republice je nyní 14 pracovišť, což je možné pozorovat na obrázku 5.
Obrázek 5: Zapojené pracoviště
3.2 Kontrola, čištění a úprav dat
Po prvním náhledu do dat jsme se jednoznačně shodly, že pacienti bez vyplněného data
vstupu do studie nebudou pro náš projekt přínosní. Hlavní podstatou zadaného úkolu bylo
rozřazení pacientů do tzv. španělských fenotypů podle vyplněných informací. Pacienti, kteří
tyto informace uvedené neměli, nemohli být zařazení do fenotypu, proto byli z našich dat
13
odstraněni. Byla kontrolována též data narození a úmrtí, ale žádná chyba nebyla identifikována.
Celkový počet pacientů po smazání dat činil: 59818-616  .
3.3 Popisná statistika
Jak již bylo uvedeno výše, pacienti byli rozděleni do španělských fenotypů podle
obrázku 4. Četnosti čtyř skupin jsou znázorněny v následujícím koláčovém grafu (obrázek 6).
Obrázek 6: Španělské fenotypy
12%
62%
17%
9%
ACOS (N = 70)
NON - Exacerbátor (N = 370)
Exacerbátor s bronchitidou (N = 103)
Exacerbátor bez bronchitidy (N = 55)
14
Jak již bylo uvedeno v teoretické části, CHOPN častěji postihuje muže než ženy.
Potvrzují to i naše data, muži trpí tímto onemocněním téměř třikrát více než ženy.
Obrázek 7: Rozdělení pacientů podle pohlaví
Podle volně dostupných informací nejpočetnější zasaženou věkovou skupinou jsou
pacienti nad šedesátým rokem života. Průměrný věk pacientů při vstupu do registru byl 66,5
let. Nejmladší pacient neměl ani 22 let a nejstarší měl téměř 92 let.
428
170
Muži
Ženy
15
Obrázek 8: Věkové kategorie
Podstatnou součástí zdravotního stavu pacienta je znalost jeho symptomů a
komorbidit. Vzhledem k tomu jsme prozkoumaly naše údaje a dospěly jsme k následujícím
výsledkům. Drtivá většina našich pacientů trpí dušností, vice jako dvě třetiny kašlem a
nadpoloviční většina expektorací, jak lze vyčíst z následujícího obrázku 9.
16
Obrázek 9: Symptomy pacientů
Nejčastější přidruženou chorobou je v našem případě arteriální hypertenze
následovaná ICHS (ischemická choroba srdce) a DM (diabetes mellitus).
Obrázek 10: Komorbidity pacientů
571
425
342
286
37 33
0
100
200
300
400
500
600
Dušnost Kašel Expektorace Únava Hnisavá
expektorace
Vykašlávání
krve
Početpacientů
348
164 147
116 115 114
81 80 77 77 61
36
0
100
200
300
400
500
600
Početpacientů
17
Neodmyslitelnou součástí diagnostiky CHOPN jsou plicní testy. V 2. kapitole byly testy
teoreticky popsány a zde jsou uvedeny výsledky z našeho datového souboru, většina těchto
parametrů se uvádí v % teoretické hodnoty dané plicní funkce, která je kalkulována pomocí
rovnice pro pohlaví, věk a výšku pacienta. Tato standardizace je provedena za účelem lepšího
srovnání plicních funkcí mezi jednotlivými pacienty.
Průměr Medián 5. Percentil 95. Percentil
FEV1 (%) 44,3 46,0 24,6 59,0
FVC (%) 67,9 67,0 39,0 100,0
VCMAX (%) 72,4 71,0 45,0 101,0
FEV1/FVC 0,53 0,53 0,33 0,73
FEV1/VCmax 0,49 0,49 0,30 0,67
RV (%) 185,5 183,9 98,0 293,0
TLC (%) 110,7 110,5 68,0 156,0
RV/TLC 66,1 63,4 44,0 94,0
IC/TLC 41,3 33,0 17,0 79,3
TLCO (%) 52,5 51,0 22,0 96,0
KCO (%) 69,4 68,0 30,0 116,0
FeNO (ppb) 18,0 13,0 3,0 49,0
6MWD (m) 334,2 360,0 120,0 529,0
Tabulka 1: Plicní funkce
18
4 VZTAH PLICNÍCH FUNKCÍ K FENOTYPU
Podle rozdělení pacientů do čtyř skupin podle fenotypů (ACOS, NON – AE, AE CB
a AE NON – CB) bylo zkoumáno, zda se od sebe statisticky liší v hodnotách plicních funkcí.
Byly vybrány testy, které jsou pro diagnostiku plicních funkcí nejpodstatnější: FEV1, FVC,
FEV1/FVC, TLCO a 6MWD, který sice není možné považovat za plicní test, avšak pro diagnózu
CHOPN je nezbytný.
Fenotypy ze statistického hlediska představují nezávislé vzorky, proto bylo nejprve
ověřováno normální rozložení dat plicních funkcí, čímž bylo zaručeno správné použití
statistických testů – při nezamítnutí normálního rozložení dat (H0) parametrické, při zamítnutí
neparametrické. Výsledky testování a následné určení testu jsou uvedeny v tabulce 3. Každá
analýza byla testovaná na hladině významnosti 0,05.
P-hodnota H0 Testy Typ testu
FEV1 < 0,001 Zamítáme Neparametrické Kruskal-Wallis
FVC 0,104 Nezamítáme Parametrické ANOVA
FEV1/FVC 0,001 Zamítáme Neparametrické Kruskal-Wallis
TLCO < 0,001 Zamítáme Neparametrické Kruskal-Wallis
6MWD < 0,001 Zamítáme Neparametrické Kruskal-Wallis
Tabulka 2: Testovaní normality
4.1 FEV1
Při ověření normality dat pro tento test, byla nulová hypotéza zamítnuta, proto byl
aplikován neparametrický Kruskalův-Wallisův test na hladině významnosti 0,05. Nulová
hypotéza pro další testování byla, zda se hodnoty distribuční funkce jednotlivých fenotypů
rovnají, proti H1, která tvrdí přesný opak.
V níže sestavené tabulce je uveden medián doplněn o 5. a 95. percentil fenotypových
rozdělení a indexy. Pomocí indexů jsou demonstrovány fenotypy, které se statisticky liší.
Statisticky významný rozdíl se prokázal u dvojic ACOS s AE CB (indexy A a C) a NON-AE
a AE CB (indexy B a C).
ACOS
(N = 70)
NON – AE
(N = 370)
AE CB
(N = 103)
AE NON – CB
(N = 55)
P-hodnota
Medián
(5. – 95.
percentil)
47,5
(30,0 - 60,0)
C
47,2
(26,0 - 59,0)
C
40,0
(23,0 - 59,0)
A, B
44,0
(19,0 - 61,0) < 0,001
Indexy A B C D
Tabulka 3: FEV1
19
Z tabulky 3 vyplývá, že p-hodnota je řádově menší než hladina významnosti, proto se
zamítá shoda o tvaru distribučních funkcí. Výsledky testu je možné interpretovat pomocí
krabicových grafů.
Obrázek 11: Boxplot FEV1
4.2 FVC
Jenom jedinkrát, kde nebyla zamítnuta nulová hypotéza o normalitě dat, byl plicní test
FVC. Nebyl tedy v tomto případě aplikován Kruskalův-Wallisův test, ale parametrický test
ANOVA s předpokladem stejných rozptylů. Ověřovala se rovnost středních hodnot fenotypů
(H0) nebo jejich nerovnost na hladině významnosti 0,05 (H1). Výsledky jsou opět uvedeny
v tabulce a grafu. P-hodnota je vyšší než hladina významnosti, nezamítá se tedy shoda
o středních hodnotách na α = 0,05 a tím nebyl prokázán rozdíl středních hodnot mezi fenotypy.
ACOS
(N = 70)
NON – AE
(N = 370)
AE CB
(N = 103)
AE NON – CB
(N = 55)
P-hodnota
Průměr
95% IS
68,7
(64,7 - 72,6)
68,5
(66,8 - 70,2)
65,9
(61,9 - 69,9)
66,6
(61,3 - 71,9)
0,539
Indexy A B C D
Tabulka 4: FVC
20
Na obrázku 12 jsou zobrazeny průměry jednotlivých fenotypů s jejími 95% IS.
Obrázek 12: FVC
4.3 FEV1/FVC
Podobně jako u FEV1 i data plicního testu FEV1/FVC se neřídí normálním rozložením,
proto byla testována shoda distribučních funkcí (H0) pomocí Kruskalova-Wallisova testu.
Výsledky jsou zapsány v nadcházející tabulce 5. Díky nízké p-hodnotě se nulová hypotéza
o shodě distribučních funkcí zamítá. Statisticky významné rozdíly lze spatřit mezi skupinami
ACOS s AE CB a NON – AE opět s AE CB.
ACOS
(N = 70)
NON – AE
(N = 370)
AE CB
(N = 103)
AE NON – CB
(N = 55)
P-hodnota
Medián
(5. – 95.
percentil)
0,55
(0,31 - 0,80)
C
0,54
(0,34 - 0,74)
C
0,49
(0,32 - 0,66)
A, B
0,49
(0,33 - 0,73) < 0,001
Indexy A B C D
Tabulka 5: FEV1/FVC
Pro grafické porovnání je zde uveden krabicový graf.
21
Obrázek 13: Boxplot FEV1/FVC
4.4 TLCO
Pro testování byl opět vybrán Kruskalův-Wallisův test na neměnné hladině významnosti
0,05. Zamítáme zde nulovou hypotézu o shodě distribučních funkcí díky p-hodnotě, která je
nižší než stanovená hladina významnosti. Statisticky významný rozdíl vykazují fenotypy
ACOS s AE CB. Pro grafické vyhodnocení je přidán krabicový graf.
ACOS
(N = 70)
NON – AE
(N = 370)
AE CB
(N = 103)
AE NON – CB
(N = 55)
P-hodnota
Medián
(5. – 95.
percentil)
62,0
(26,0 – 100,0)
C
51,0
(24,0 – 93,0)
46,0
(23,0 – 79,0)
A
47,0
(17,0 – 98,0) 0,027
Indexy A B C D
Tabulka 6: TLCO
22
Obrázek 14: Boxplot TLCO
4.5 6MWD
Poslední neparametrické testování bylo provedeno pro 6MWD, kde byl opět použit
Kruskalův-Wallisův test na 0,05 hladině významnosti. Byla zamítnuta shoda distribučních
funkcí fenotypů, statisticky významný rozdíl byl pozorován mezi ACOS a AE CB.
ACOS
(N = 70)
NON – AE
(N = 370)
AE CB
(N = 103)
AE NON – CB
(N = 55)
P-hodnota
Medián
(5. – 95.
percentil)
397,0
(120,0 – 530,0)
C
360,0
(106,0 – 528,0)
320,0
(120,0 – 496,0)
A
370,0
(135,0 – 530,0) 0,027
Indexy A B C D
Tabulka 7: 6MWD
Pro vizualizaci fenotypových rozdílů je přiložen krabicový graf.
23
Obrázek 15: Boxplot 6MWD
4.6 Porovnání
Pro data, která se neřídí normálním rozdělením, byla zamítnuta nulová hypotéza o shodě
tvaru distribučních funkcí podle fenotypů. Z toho plyne, že existuje vztah mezi plicními testy
a fenotypovým rozdělením. U jediného testu (FVC), který byl analyzován parametricky, nebyl
prokázán vztah mezi ním a jednotlivými fenotypy. Z výše uvedeného jasně vyplývá, že pacienti
z fenotypu Exacerbátor s bronchitidou mají nejhorší výsledky plicních testů, tedy jejich
postižení je nejzávažnější.
24
5 KOMORBIDITY
V třetí kapitole byl zkoumán celý datový soubor. V obrázku 5 je možné vyčíst
přidružené choroby pacientů s CHOPN. Pro projekt byly vybrány 3 nejčastější onemocnění
(arteriální hypertenze, ICHS a DM) a podrobně zkoumány, zda se jejich četnosti v rámci
fenotypů statisticky liší. Pro testování vztahu byl aplikován Pearsonův test na hladině
významnosti 0,05. U všech testovaných komorbidit byla stanovena nulová hypotéza (H0), jestli
existuje vztah mezi její četností u jednotlivých fenotypů.
5.1 Arteriální hypertenze
Výsledky byly vepsány do tabulky a zobrazené v koláčových grafech podle
jednotlivých fenotypů. V závorce jsou uvedena celková procentuální zastoupení, aby bylo jasně
demonstrované využití Pearsonova testu.
ACOS NON – AE AE CB AE NON – CB Celkem P-hodnota
Ano
42
(7,0 %)
214
(35,8 %)
56
(9,4 %)
36
(6,0 %)
348
(58,2 %)
0,588Ne
28
(4,7 %)
156
(26,1 %)
47
(7,9 %)
19
(3,2 %)
250
(41,8 %)
Celkem
70
(11,7 %)
370
(61,9 %)
103
(17,2 %)
55
(9,2 %)
598
(100,0 %)
Tabulka 8: Arteriální hypertenze
Díky tomu, že p-hodnota je vyšší než hladina významnosti, nezamítáme nulovou
hypotézu na α = 0,05. Tedy nebyla prokázaná statistická významnost rozdílu výskytu arteriální
hypertenze napříč fenotypy.
60%
40%
ACOS
Ano Ne
59%
41%
NON - AE
Ano Ne
25
Obrázek 16: Koláčové grafy fenotypů pro arteriální hypertenzi
5.2 ICHS
Stejným způsobem byla vyhodnocena i ICHS. Výsledné hodnoty byly zaznamenány
v tabulce a byly sestrojeny koláčové grafy pro lepší pozorování.
ACOS NON – AE AE CB AE NON – CB Celkem P-hodnota
Ano
18
(3,0 %)
111
(18,6 %)
22
(3,7 %)
13
(2,2 %)
164
(27,4 %)
0,304Ne
52
(8,7 %)
259
(43,3 %)
81
(13,5 %)
42
(7,0 %)
434
(72,6 %)
Celkem
70
(11,7 %)
370
(61,9 %)
103
(17,2 %)
55
(9,2 %)
598
(100,0 %)
Tabulka 9: ICHS
Výsledná p-hodnota chí kvadrátu je sice menší než u arteriální hypertenze, ale pořád
větší než hladina významnosti, proto nezamítáme nulovou hypotézu. Procentuálně nejčastěji
trpí pacienti ICHS z fenotypu NON – AE a to 30 %, naopak nejméně trpí pacienti z fenotypu
AE CB s relativní četností 21 %, avšak tento rozdíl není statisticky významný.
54%
46%
AE CB
Ano Ne
65%
35%
AE NON - CB
Ano Ne
26
Obrázek 17: Koláčové grafy fenotypů pro ICHS
5.3 Diabetes mellitus
Podobně proběhlo testování pro komorbiditu DM. Nebyl důvod měnit interpretaci a teda
pro čtenáře byly výsledky opět sepsány do přehledné tabulky a sestrojeny koláčové grafy pro
jednotlivé fenotypy.
ACOS NON – AE AE CB AE NON – CB Celkem P-hodnota
Ano
19
(3,2 %)
89
(14,9 %)
28
(4,7 %)
11
(1,8 %)
147
(24,6 %)
0,729Ne
51
(8,5 %)
281
(47,0 %)
75
(12,5 %)
44
(7,4 %)
451
(75,4 %)
Celkem
70
(11,7 %)
370
(61,9 %)
103
(17,2 %)
55
(9,2 %)
598
(100,0 %)
Tabulka 10: Diabetes mellitus
26%
74%
ACOS
Ano Ne
30%
70%
NON - AE
Ano Ne
21%
79%
AE CB
Ano Ne
23%
77%
AE NON - CB
Ano Ne
27
P-hodnota, která byla v tomto případě nejvyšší (0,729), opět převyšuje hladinu
významnosti 0,05, čímž po třetí nezamítáme nulovou hypotézu o shodě četnosti diabetu mellitu
u jednotlivých fenotypů.
Obrázek 18: Koláčové grafy fenotypů pro Diabetes mellitus
5.4 Porovnání
Při celkovém zhodnocení je možné tvrdit, že výskyt komorbidit u jednotlivých fenotypů
je statisticky nevýznamný, protože p-hodnoty daných testů byly vyšší než daná hladina
významnosti. A tedy nebylo prokázáno, že se výskyt u rozdělených fenotypů liší.
27%
73%
ACOS
Ano Ne
24%
76%
NON - AE
Ano Ne
27%
73%
AE CB
Ano Ne
20%
80%
AE NON - CB
Ano Ne
28
6 ZÁKLADNÍ PARAMETRY
V kapitole Čištění a definice souboru byl datový soubor zkoumaný z hlediska
demografických parametrů (pohlaví a věk) jako celek. Tato kapitola se bude věnovat rozdíly
mezi jednotlivými fenotypy. Byla sledovaná úmrtnost a její vztah mezi rozdělenými fenotypy.
6.1 Vztah fenotypů k demografickým parametrům
Základní parametry byly zapsané do tabulky spolu s procentuálním zastoupením ve
fenotypech a následně zviditelněny ve sloupcovém grafu.
Pohlaví Věk
Ženy Muži
Medián
(5. – 95. percentil)
ACOS
25
(35,7 %)
45
(64,3 %)
66,4
(42,2- 79,34)
NON – AE
98
(26,5 %)
272
(73,5 %)
67,1
(48,4 - 80,9)
AE CB
31
(30,1 %)
72
(69,9 %)
66,4
(56,0 - 81,3)
AE NON – CB
16
(29,1 %)
39
(70,9 %)
68,1
(50,7 - 79,5)
P-hodnota 0,446 0,277
Tabulka 11: Základní parametry fenotypového rozdělení
Pro existenci souvislostí mezi fenotypy a pohlavím, byl použit Pearsonův test. Protože
se věk pacientů u těchto dat neřídí normálním rozložením, byl aplikován Kruskalův-Wallisův
test. V obou případech byla stanovena hladina významnosti 0,05.
P-hodnota Pearsonova testu je vyšší než 0,05 a tím nezamítáme nulovou hypotézu o
nezávislosti pohlaví a rozdělení fenotypů. Taktéž nebyla zamítnuta H0 neparametrickým
Kruskal-Wallisovým testem o nezávislém vztahu mezi fenotypy a věkem pacientů na zvolené
hladině významnosti.
29
Obrázek 19: Fenotypy pohlaví
6.2 Vliv fenotypu na úmrtnost
Pro další charakteristiku španělských fenotypů byl sledován rozdíl úmrtí mezi
španělskými fenotypy. V tabulce 12 je uvedeno procentuální zastoupení mrtvých a přeživších
pacientů. Pro ověření statisticky významného rozdílu byl použit Pearsonův test na hladině
významnosti 0,05. Nulová hypotéza byla stanovena tak, že se předpokládala stejná mortalita
u všech fenotypů. P-hodnota byla nižší než hladina významnosti, proto byla nulová hypotéza
zamítnuta. Tedy existuje vazba mezi fenotypovým rozdělením a úmrtností.
Živí Mrtví RR OR P-hodnota
ACOS
65
(92,9 %)
5
(7,1 %)
Referenční
skupina
Referenční
skupina
0,016
NON – AE
310
(83,8 %)
60
(16,2 %)
2,27 2,52
AE CB
78
(75,7 %)
25
(24,3 %)
3,40 4,17
AE NON – CB
49
(89,1 %)
6
(10,9 %)
1,53 1,59
Tabulka 12: Mortalita dle fenotypů
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ACOS NON - AE AE CB AE NON - CB
Procenta
Fenotypy
Ženy
Muži
30
Protože se úmrtnost mezi fenotypy liší, bylo k dalšímu vyhodnocení použito relativní
riziko (RR) a poměr šancí (OR). Jako referenční skupina byl vybrán fenotyp ACOS, protože
jeho úmrtnost byla nejnižší. Z tabulky 12 například plyne, že riziko úmrtí fenotypu AE CB je
3,4krát vyšší než u ACOS. Pro vizualizaci mortality pacientů uvnitř fenotypů je uveden
sloupcový graf.
Obrázek 20: Fenotypy ve vztahu s úmrtností
6.3 Kaplan–Meierova křivka
Pro sledování mortality byl použit Kaplan-Meierův odhad, který patří mezi
neparametrické odhady křivky přežití. Umožňuje práci s cenzorovanými daty, které obsahují
časové proměnné. Jeho princip spočívá v odhadnutí intervalu mezi dvěma časovými obdobími.
V tomto případě je počáteční událost vstup do registru CHOPN a konečná událost úmrtí
pacienta nebo datum posledního kontaktu pro pacienty, kteří nezemřeli.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ACOS NON - AE AE CB AE NON - CB
Procenta
Fenotypy
Mrtví Živí
31
Obrázek 21: Kaplan-Meierova křivka
Pacienti byli sledováni v průběhu 3 let (36 měsíců) podle rozdělení do fenotypů.
V průběhu této doby zemřelo nejvíce pacientů fenotypu AE CB a nejméně u fenotypu ACOS,
jak je zobrazeno na obrázku 21.
32
ZÁVĚR
Z obdržených dat byli pacienti rozřazeni do 4 fenotypů (ACOS, NON – AE, AE CB
a AE NON – CB). V celé práci byly řešeny a testovány rozdíly těchto skupin.
Ve 4. kapitole byl prokázán vztah mezi diagnostickými testy a fenotypovým rozdělení.
Je tedy možné usoudit, že závažnost onemocnění lze odstupňovat zmiňovaným rozdělením.
Nejzávažnější stav CHOPN mají pacienti ve skupině Exacerbátor s bronchitidou a nejmírnější
stav onemocnění mají pacienti ACOS. Vyplývá to též z testování, kde byl nejčastěji pozorován
statisticky významný rozdíl. Méněkrát byl prokázán tento rozdíl mezi pacienty ve skupině Non
exacerbátor a Exacerbátor s bronchitidou, čímž je pořadí fenotypů dle závažnosti následující:
ACOS, NON – AE, AE NON – CB, AE CB.
Tři nejčetnější vybrané komorbidity nemají s fenotypy žádný prokazatelný vztah,
pacienti ve fenotypech trpí přidruženou chorobou zcela náhodně. Zároveň neexistuje ani
statisticky významný vztah mezi fenotypy a pohlavím či věkem pacientů.
Stupeň onemocnění byl také odvozen z relativního rizika a zkoumán pro mortalitu
pacientů. Riziko úmrtí skupin oproti ACOS bylo 1,5krát vyšší u AE NON – CB, 2,3krát vyšší
u NON – AE a až 3,4krát vyšší ve skupině AE CB. V tomto případě se mění pořadí závažnosti
onemocnění, ale ACOS stále zůstává jako nejmírnější a AE CB jako nejzávažnější. Je možné,
že výsledky jsou zde ovlivněny různým počtem pacientů v daných fenotypech.
Z výše uvedeného tedy plyne, že rozřazení do fenotypů zastává nezanedbatelnou úlohu
při hodnocení míry postižení u pacientů s CHOPN, protože se jednotlivé skupiny od sebe
vzájemně odlišují.
33
OBRÁZKY
Obrázek 1: Porovnaní plic.............................................................................................. 7
Obrázek 2: Chronická bronchitida a emfyzém............................................................... 8
Obrázek 3: Diagnostické testy...................................................................................... 10
Obrázek 4: Rozřazení do španělských fenotypů .......................................................... 11
Obrázek 5: Zapojené pracoviště ................................................................................... 12
Obrázek 6: Španělské fenotypy.................................................................................... 13
Obrázek 7: Rozdělení pacientů podle pohlaví.............................................................. 14
Obrázek 8: Věkové kategorie ....................................................................................... 15
Obrázek 9: Symptomy pacientů ................................................................................... 16
Obrázek 10: Komorbidity pacientů .............................................................................. 16
Obrázek 11: Boxplot FEV1........................................................................................... 19
Obrázek 12: FVC.......................................................................................................... 20
Obrázek 13: Boxplot FEV1/FVC.................................................................................. 21
Obrázek 14: Boxplot TLCO........................................................................................... 22
Obrázek 15: Boxplot 6MWD ....................................................................................... 23
Obrázek 16: Koláčové grafy fenotypů pro arteriální hypertenzi.................................. 25
Obrázek 17: Koláčové grafy fenotypů pro ICHS......................................................... 26
Obrázek 18: Koláčové grafy fenotypů pro Diabetes mellitus ...................................... 27
Obrázek 19: Fenotypy pohlaví ..................................................................................... 29
Obrázek 20: Fenotypy ve vztahu s úmrtností............................................................... 30
Obrázek 21: Kaplan-Meierova křivka.......................................................................... 31
34
TABULKY
Tabulka 1: Plicní funkce............................................................................................... 17
Tabulka 2: Testovaní normality.................................................................................... 18
Tabulka 3: FEV1 ........................................................................................................... 18
Tabulka 4: FVC ............................................................................................................ 19
Tabulka 5: FEV1/FVC .................................................................................................. 20
Tabulka 6: TLCO ........................................................................................................... 21
Tabulka 7: 6MWD........................................................................................................ 22
Tabulka 8: Arteriální hypertenze.................................................................................. 24
Tabulka 9: ICHS........................................................................................................... 25
Tabulka 10: Diabetes mellitus...................................................................................... 26
Tabulka 11: Základní parametry fenotypového rozdělení............................................ 28
Tabulka 12: Mortalita dle fenotypů.............................................................................. 29
35
ZDROJE
[1] http://www.wikiskripta.eu/index.php/CHOPN
Obrázek 1 https://cs.medlicker.com/808-chronicka-obstrukcni-plicni-nemoc-chopn-priciny-
priznaky-diagnostika-lecba-a-prevence
Obrázek 2 http://zaberou.blog.cz/1409/onemocneni-dychaciho-systemu-astma-chopn
[2] https://www.nature.com/articles/pcrj201316
[3] http://chopn.registry.cz/index.php
http://www.remedia.cz/Clanky/Prehledy-nazory-diskuse/Fenotypy-chronicke-obstrukcni-
plicni-nemoci-a-jejich-lecba/6-F-1II.magarticle.aspx
http://slideplayer.cz/slide/3043961/
https://cs.medlicker.com/808-chronicka-obstrukcni-plicni-nemoc-chopn-priciny-priznaky-
diagnostika-lecba-a-prevence
http://www.copn.cz/dokumenty/webmenu2177/Jak_zit_s_chopn_27.pdf
http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/fenotypove-cilena-lecba-chopn-474114
http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/chopn-v-ceske-republice-v-roce-2013-
469569